AMSACRINE(Αμσακρίνη)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Δέσμευση πρωτεϊνών
Το ποσοστό του φαρμάκου που κυκλοφορεί δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Δρα μόνο το ελεύθερο κλάσμα, γι' αυτό η υψηλή δέσμευση αυξάνει τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων εκτόπισης.
Απέκκριση
Η κύρια οδός αποβολής του φαρμάκου. Δείχνει πού χρειάζεται προσαρμογή δόσης — σε νεφρική ή σε ηπατική ανεπάρκεια.
Σκευάσματα και τιμές
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
- Ο Amsacrine συνδέεται με το DNA μέσω εντακτοποίησης και εξωτερικής δέσμευσης. - Έχει βάση ειδικότητας για τα ζεύγη A-T. - **Τα κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα είναι δύο έως τέσσερις φορές πιο ευαίσθητα στο Amsacrine από ό,τι τα κύτταρα σε φάση…
- Amsacrine είναι ένα παράγωγο της αμινοκριδίνης που αποτελεί ισχυρό εντακτικός αντινεοπλασματικός παράγοντας. - Αποτελεσματικό στη θεραπεία οξείας λευχαιμίας και κακοηθών λεμφωμάτων, αλλά περιορισμένη δραστικότητα σε στερεούς όγκους. - Συχνά…
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
- Παράγωγο της αμινοκριδίνης που αποτελεί ισχυρό εντακτικός αντινεοπλασματικός παράγοντας.
- Αποτελεσματικότητα στη θεραπεία οξείας λευχαιμίας και κακοηθών λεμφωμάτων, αλλά περιορισμένη δραστικότητα σε στερεούς όγκους.
- Συνδυαστική χρήση με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες σε πρωτόκολλα χημειοθεραπείας.
- Μυελοκαταστολή σταθερή αλλά αποδεκτή και καρδιοτοξικότητα.
- Πηγή: PubChem
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
- Για τη θεραπεία της οξείας μυελογενής λευχαιμίας.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
- Amsacrine είναι ένα παράγωγο της αμινοκριδίνης που αποτελεί ισχυρό εντακτικός αντινεοπλασματικός παράγοντας.
- Αποτελεσματικό στη θεραπεία οξείας λευχαιμίας και κακοηθών λεμφωμάτων, αλλά περιορισμένη δραστικότητα σε στερεούς όγκους.
- Συχνά χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες σε πρωτόκολλα χημειοθεραπείας.
- Παράγει σταθερή αλλά αποδεκτή μυελοκαταστολή και καρδιοτοξικότητα.
- Πηγή: PubChem
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
- Ο Amsacrine συνδέεται με το DNA μέσω εντακτοποίησης και εξωτερικής δέσμευσης.
- Έχει βάση ειδικότητας για τα ζεύγη A-T.
- Τα κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα είναι δύο έως τέσσερις φορές πιο ευαίσθητα στο Amsacrine από ό,τι τα κύτταρα σε φάση ανάπαυσης.
- Φαίνεται ότι προκαλεί κόψη του DNA προκαλώντας διπλά θραύσματα.
- Επιπλέον στοχεύει και αναστέλλει την topoisomerase II.
- Η κυτταροτοξικότητα είναι μεγαλύτερη κατά τη φάση S του βιολογικού κύκλου όταν τα επίπεδα της topoisomerase είναι στο μέγιστο.
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
- Απορρόφηση: Απορροφάται ελάχιστα.
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
- Ημιζωή: 8-9 ώρες
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
- Δέσμευση πρωτεϊνών: 96-98%
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
- Τοξικότητα: Τα συμπτώματα υπερβολικής δόσης περιλαμβάνουν ναυτία και έμετο, διάρροια, ορισμένες καρδιοτοξικές επιδράσεις (σπάνια).
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η αμσακρίνη είναι ένα παράγωγο αμινοακριδίνης που αποτελεί έναν ισχυρό παρεμβαλλόμενο (intercalating) αντινεοπλασματικό παράγοντα. Είναι αποτελεσματική στη θεραπεία οξέων λευχαιμιών και κακοήθων λεμφωμάτων, αλλά έχει χαμηλή δραστηριότητα στη θεραπεία συμπαγών όγκων. Συχνά χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες σε πρωτόκολλα χημειοθεραπείας. Προκαλεί σταθερή αλλά αποδεκτή μυελοκαταστολή και καρδιοτοξικές επιδράσεις.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η αμσακρίνη συνδέεται με το DNA μέσω παρεμβολής (intercalation) και εξωτερικής σύνδεσης. Έχει ειδικότητα για ζεύγη βάσεων Α-Τ. Τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα είναι δύο έως τέσσερις φορές πιο ευαίσθητα στην αμσακρίνη από τα κύτταρα σε ηρεμία. Η αμσακρίνη φαίνεται να διασπά το DNA προκαλώντας θραύσεις διπλής έλικας. Η αμσακρίνη στοχεύει και αναστέλλει επίσης την τοποϊσομεράση II. Η κυτταροτοξικότητα είναι μεγαλύτερη κατά τη φάση S του κυτταρικού κύκλου, όταν τα επίπεδα της τοποϊσομεράσης είναι στο μέγιστο.
Η αμσακρίνη συνδέεται με το DNA μέσω παρεμβολής και εξωτερικής σύνδεσης και παρουσιάζει ειδικότητα βάσης για ζεύγη Α-Τ. Τα κύτταρα που βρίσκονται σε κυτταρική διαίρεση είναι δύο έως τέσσερις φορές πιο ευαίσθητα στην αμσακρίνη από τα κύτταρα σε ηρεμία. Τα κύτταρα που αρχικά βρίσκονται στις φάσεις S και G2 καθυστερούν σημαντικά στην ικανότητά τους για φυσιολογική πρόοδο, οδηγώντας σε συσσώρευση κυττάρων στη φάση S, ακολουθούμενη αργότερα από διακοπή στη φάση G2.
Η κυτταροτοξικότητα διαφόρων κατηγοριών αντικαρκινικών παραγόντων που παρεμβάλλονται στο DNA πιστεύεται ότι προκύπτει από διαταραχή του μεταβολισμού του DNA μετά την παγίδευση του πυρηνικού ενζύμου DNA τοποϊσομεράσης II ως συμπλόκου με ομοιοπολικό δεσμό στο DNA. Εδώ, οι μοριακές αλληλεπιδράσεις του ισχυρού αντικαρκινικού φαρμάκου αμσακρίνη (m-AMSA), ενός αναστολέα της τοποϊσομεράσης II, εντός ζώντων καρκινικών κυττάρων K562 μελετήθηκαν χρησιμοποιώντας φασματοσκοπία Raman ενισχυμένης επιφάνειας (SER). Η εργασία βασίζεται σε δεδομένα προηγούμενων πειραμάτων μοντέλων SER που αφορούν συμπλέγματα αμσακρίνης/DNA, φαρμάκου/τοποϊσομεράσης II και φαρμάκου/DNA/τοποϊσομεράσης II σε υδατικά διαλύματα ρυθμιστικού διαλύματος. Τα δεδομένα SER έδειξαν δύο είδη αλληλεπιδράσεων αμσακρίνης στα συμπλέγματα μοντέλου με την τοποϊσομεράση II μόνο ή εντός του τριμερούς συμπλόκου: μη ειδική (μέσω της ακριδινικής ομάδας) και ειδική για τη διαμόρφωση του ενζύμου (μέσω της πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου). Αυτοί οι δύο τύποι αλληλεπιδράσεων αποκαλύφθηκαν και από τα φάσματα micro-SER της αμσακρίνης εντός ζώντων καρκινικών κυττάρων K562. Τα δεδομένα μας υποδηλώνουν ότι οι ειδικές αλληλεπιδράσεις της αμσακρίνης με την τοποϊσομεράση II μέσω της πλευρικής αλυσίδας του φαρμάκου (ιδιαίτερο χαρακτηριστικό των συμπλόκων φαρμάκου/τοποϊσομεράσης II και τριμερών συμπλόκων) είναι κρίσιμες για την ανασταλτική της δράση.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Χαμηλή απορρόφηση.
Όγκος κατανομής (VolD) – 1.67 L/kg. Η αμσακρίνη δεν διεισδύει σημαντικά στο ΚΝΣ.
Απέκκριση: Νεφρική: 35% της δόσης απεκκρίνεται από τους νεφρούς εντός 72 ωρών μετά τη χορήγηση (20% ως ανέπαφο φάρμακο). Χολική: Η αμσακρίνη απεκκρίνεται επίσης μέσω της χολικής έκκρισης.
Σε ασθενείς με καρκίνο, η αμσακρίνη υφίσταται διφασική απέκκριση, με χρόνο ημιζωής κατανομής 0.25-1.6 ώρες και χρόνο ημιζωής απέκκρισης 4.7-9 ώρες. Ο ρυθμός συνολικής κάθαρσης πλάσματος είναι 200-300 ml/min ανά τ.μ. επιφάνειας σώματος, και ο φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 70-110 L/τ.μ. επιφάνειας σώματος, υποδηλώνοντας συγκέντρωση στους ιστούς. Κατά τη διάρκεια μιας έγχυσης 1 ώρας αμσακρίνης σε δόση 90-200 mg/τ.μ. επιφάνειας σώματος, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 10-15 umol/L.
Αν και δεν αναφέρθηκαν πλήρως, πρώιμες μελέτες στις οποίες χορηγήθηκε αμσακρίνη από το στόμα απέτυχαν να φτάσουν τη μέγιστη ανεκτή δόση, όπως αποδείχθηκε από την έλλειψη τοξικότητας ακόμη και σε δόσεις έως 500 mg/τ.μ. επιφάνειας σώματος ανά ημέρα, υποδηλώνοντας ατελή ή ακανόνιστη απορρόφηση. Σε μεταγενέστερες μελέτες, χρησιμοποιήθηκε η ενδοφλέβια οδός, με την οποία η μέγιστη ανεκτή δόση σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους είναι 100-150 mg/τ.μ. επιφάνειας σώματος όταν χορηγείται σε διάστημα 1-3 ωρών.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (14C) αμσακρίνης σε ποντίκια και αρουραίους, > 50% της ραδιοσημάνσεως απεκκρίθηκε στη χολή εντός των πρώτων 2 ωρών, και ο λόγος χολής:πλάσματος ήταν > 400:1· 74% μιας ενδοφλέβιας δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα ποντικών εντός 72 ωρών. Αυτές οι μελέτες καταδεικνύουν τη σημασία του ήπατος στην κάθαρση της αμσακρίνης.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
96-98%
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Εκτεταμένος, κυρίως ηπατικός, μετατρέπεται σε συζυγές γλουταθειόνης.
Ο οξειδωτικός μεταβολισμός του αντικαρκινικού φαρμάκου αμσακρίνη 4’-(9-ακριδινυλαμινο) μεθάν-σουλφον-μ-ανισιδίδη έχει προταθεί ότι ευθύνεται για την κυτταροτοξικότητά του. Ωστόσο, ένζυμα ικανά να το οξειδώσουν σε μη ηπατικό ιστό δεν έχουν ακόμη ταυτοποιηθεί. Ένας πιθανός υποψήφιος, που μπορεί να σχετίζεται με το μεταβολισμό της αμσακρίνης στο αίμα και τη δράση της σε μυελοειδείς λευχαιμίες και μυελοκαταστολή, είναι η ημική ένζυμη μυελοπεροξειδάση. Βρήκαμε ότι το καθαρό ανθρώπινο ένζυμο οξειδώνει την αμσακρίνη στην κινόνη διιμίνη της, είτε άμεσα είτε μέσω της παραγωγής υποχλωριώδους οξέος. Σε σύγκριση, το παράγωγο 4-μεθυλο-5-μεθυλοκαρβοξαμίδης της αμσακρίνης, CI-921 9-[[2-μεθοξυ-4-[(μεθυλοσουλφονυλ)αμινο]φαινυλ]αμινο)-N, 5-διμεθυλο-4-ακριδινοκαρβοξαμίδιο, αντέδρασε ελάχιστα με τη μυελοπεροξειδάση, αν και οξειδώθηκε από υποχλωριώδες οξύ. Λεπτομερείς μελέτες του μηχανισμού με τον οποίο η μυελοπεροξειδάση οξειδώνει την αμσακρίνη αποκάλυψαν ότι το ημικινονικό ιμινικό ελεύθερο ριζικό είναι ένα πιθανό ενδιάμεσο σε αυτή την αντίδραση. Η οξείδωση αναλόγων της αμσακρίνης έδειξε ότι παράγοντες πέραν του δυναμικού μείωσης-οξείδωσης καθορίζουν πόσο εύκολα μεταβολίζονται από τη μυελοπεροξειδάση. Τόσο η αμσακρίνη όσο και η CI-921 ανέστειλαν την παραγωγή υποχλωριώδους οξέος από τη μυελοπεροξειδάση. Η CI-921 λειτούργησε παγιδεύοντας το ένζυμο ως το αδρανές ενδιάμεσο οξειδοαναγωγής σύνθεσης II. Η αμσακρίνη αναστάλθηκε με διαφορετικό μηχανισμό που μπορεί να περιλαμβάνει τη μετατροπή της μυελοπεροξειδάσης σε σύνθεση III, η οποία επίσης δεν μπορεί να οξειδώσει το Cl-. Η ευαισθησία της αμσακρίνης στην οξείδωση από τη μυελοπεροξειδάση υποδηλώνει ότι αυτή η αντίδραση μπορεί να συμβάλλει στην κυτταροτοξικότητα της αμσακρίνης προς τα ουδετερόφιλα, τα μονοκύτταρα και τους προδρόμους τους.
Στη χολή ποντικών, οι συζυγείς γλουταθειόνης 5’- και 6’- βρέθηκαν σε περίπου ίσες ποσότητες και αντιστοιχούσαν στο 70% της απεκκρυνόμενης ραδιοσημάνσεως της χολής μετά τη χορήγηση ραδιοσημασμένης αμσακρίνης. Στους αρουραίους, το κύριο μεταβολικό προϊόν της χολής ήταν ο 5’-συζυγής γλουταθειόνης, ο οποίος αντιστοιχούσε στο 80% της απεκκρυνόμενης ραδιοσημάνσεως εντός των πρώτων 90 λεπτών και > 50% της χορηγηθείσας δόσης σε διάστημα 3 ωρών. Ο 6’-συζυγής αναγνωρίστηκε επίσης στη συνέχεια στη χολή αρουραίων. Στα μικροσωμάτια ήπατος αρουραίων και στα ανθρώπινα ουδετερόφιλα, τα ενδιάμεσα προϊόντα οξείδωσης αναγνωρίστηκαν ως N1’-μεθυλοσουλφονυλ-N4’-(9-ακριδινυλ)-3’-μεθοξυ-2’,5’-κυκλοεξαδιέν-1’,4’-διιμίνη και 3’-μεθοξυ-4’-(9-ακριδινυλαμινο-2’,5’-κυκλοεξαδιέν-1’-όνη.
Εκτεταμένος, κυρίως ηπατικός, μετατρέπεται σε συζυγές γλουταθειόνης.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Χρόνος Ημιζωής
8-9 ώρες
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες ικανοί να εισχωρήσουν μεταξύ των διαδοχικών βάσεων στο DNA, προκαλώντας λύγισμα, ξετύλιγμα ή άλλες παραμορφώσεις του και, ως εκ τούτου, εμποδίζοντας τη σωστή λειτουργία του. Χρησιμοποιούνται στη μελέτη του DNA.
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Παράγοντες ικανοί να εισχωρήσουν μεταξύ των διαδοχικών βάσεων στο DNA, προκαλώντας λύγισμα, ξετύλιγμα ή άλλες παραμορφώσεις του και, ως εκ τούτου, εμποδίζοντας τη σωστή λειτουργία του. Χρησιμοποιούνται στη μελέτη του DNA.