CHLORAMBUCIL
Χλωραμβουκίλη
Για τη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας, του νεφρωτικού συνδρόμου παιδικής ηλικίας ελάχιστης νόσου, και των κακοήθων λεμφωμάτων, συμπεριλαμβανομένων του λεμφοσαρκώματος, του γιγαντοθυλακιώδους λεμφώματος, της νόσου Hodgkin, των μη Hodgkin λεμφωμάτων και της …
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η χλωραμβουκίλη είναι ένας αντικαρκινικός παράγοντας της κατηγορίας των αλκυλιούντων παραγόντων που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία διαφόρων μορφών καρκίνου. Οι αλκυλιούντες παράγοντες ονομάζονται έτσι λόγω της ικανότητάς τους να προσθέτουν αλκυλομάδες σε πολλές ηλεκτραρνητικές ομάδες υπό τις συνθήκες που επικρατούν στα κύτταρα. Σταματούν την ανάπτυξη του όγκου διασυνδέοντας τις βάσεις γουανίνης στις αλυσίδες διπλής έλικας του DNA – επιτιθέμενοι απευθείας στο DNA. Αυτό καθιστά τις αλυσίδες ανίκανες να ξετυλιχθούν και να διαχωριστούν. Καθώς αυτό είναι απαραίτητο στην αντιγραφή του DNA, τα κύτταρα δεν μπορούν πλέον να διαιρεθούν. Επιπλέον, αυτά τα φάρμακα προσθέτουν μεθυλο- ή άλλες αλκυλομάδες σε μόρια όπου δεν ανήκουν, γεγονός που με τη σειρά του αναστέλλει τη σωστή χρήση τους μέσω της συμπληρωματικής βάσης και προκαλεί λανθασμένη κωδικοποίηση του DNA. Οι αλκυλιούντες παράγοντες είναι μη ειδικοί για τον κυτταρικό κύκλο. Οι αλκυλιούντες παράγοντες δρουν μέσω τριών διαφορετικών μηχανισμών, όλοι οι οποίοι επιτυγχάνουν το ίδιο τελικό αποτέλεσμα – διαταραχή της λειτουργίας του DNA και κυτταρικός θάνατος.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Οι αλκυλιούντες παράγοντες δρουν μέσω τριών διαφορετικών μηχανισμών: 1) προσκόλληση αλκυλομάδων στις βάσεις του DNA, με αποτέλεσμα την κατακερματισμό του DNA από ένζυμα επιδιόρθωσης στην προσπάθειά τους να αντικαταστήσουν τις αλκυλιωμένες βάσεις, εμποδίζοντας τη σύνθεση DNA και τη μεταγραφή RNA από το προσβεβλημένο DNA, 2) βλάβη του DNA μέσω του σχηματισμού διασυνδέσεων (δεσμοί μεταξύ ατόμων στο DNA) που εμποδίζουν τον διαχωρισμό του DNA για σύνθεση ή μεταγραφή, και 3) η πρόκληση λανθασμένης σύζευξης των νουκλεοτιδίων που οδηγεί σε μεταλλάξεις.
Ως αλκυλιούντας παράγοντας, η χλωραμβουκίλη παρεμβαίνει στην αντιγραφή του DNA και στη μεταγραφή του RNA, και τελικά οδηγεί στη διαταραχή της λειτουργίας των νουκλεϊκών οξέων. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι ο κύριος μεταβολίτης της χλωραμβουκίλης (φαινυλοξικός εστέρας) έχει αντικαρκινική δράση έναντι ορισμένων νεοπλασματικών ανθρώπινων κυτταρικών σειρών που είναι περίπου ίση με αυτήν της χλωραμβουκίλης. Επομένως, ο κύριος μεταβολίτης της χλωραμβουκίλης μπορεί να συμβάλλει στην in vivo αντικαρκινική δράση του φαρμάκου. Η χλωραμβουκίλη διαθέτει επίσης κάποια ανοσοκατασταλτική δράση, κυρίως λόγω της καταστολής των λεμφοκυττάρων. Το φάρμακο είναι ο πιο αργά δρών και γενικά ο λιγότερο τοξικός από τους διαθέσιμους σήμερα παράγωγα αζώτου μυστάκεως.
Παρατηρήθηκε σημαντική παροδική αύξηση της δραστηριότητας της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης εντός 2 ωρών από την έκθεση κυττάρων ποντικού BALB/c 3T3 σε συγκεντρώσεις χλωραμβουκίλης που προκαλούν βλάβη στο DNA. Οι αυξήσεις στη δραστηριότητα συνοδεύονταν από παροδικές αυξήσεις στα επίπεδα mRNA και των δύο γονιδίων (R1 και R2) που κωδικοποιούν τη ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση. Μόνο η πρωτεΐνη για το περιοριστικό συστατικό της ενζυμικής δραστηριότητας R2 αυξήθηκε σημαντικά σε καλλιέργειες που έλαβαν χλωραμβουκίλη. Τα αποτελέσματα της χλωραμβουκίλης στην δραστηριότητα και τη ρύθμιση της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης συνέβησαν χωρίς καμία ανιχνεύσιμη αλλαγή στον ρυθμό σύνθεσης DNA, όπως θα αναμενόταν εάν η αύξηση της ενζυμικής δραστηριότητας απαιτείται για την επιδιόρθωση του DNA. Οι προκληθείσες από χλωραμβουκίλη αυξήσεις στα επίπεδα μηνυμάτων R1 και R2 εμποδίστηκαν από την επεξεργασία κυττάρων με ακτινομυκίνη D ή τον προαγωγό όγκων 12-O-τετραδεκανοϋλοφορβόλη-13-ακετατικό, υποδεικνύοντας τη σημασία της μεταγραφικής διαδικασίας της αναγωγάσης στην απόκριση στη δράση της χλωραμβουκίλης και παρέχοντας αποδείξεις για τη συμμετοχή μιας οδού πρωτεϊνικής κινάσης C στη ρύθμιση της θηλαστικής ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης. Εκτός από τις προκληθείσες από χλωραμβουκίλη αυξήσεις στην ενζυμική δραστηριότητα, το μήνυμα και τα επίπεδα πρωτεϊνών, το φάρμακο αποδείχθηκε επίσης ότι αναστέλλει τη δραστηριότητα της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης σε παρασκευάσματα χωρίς κύτταρα. Τόσο οι πρωτεΐνες R1 όσο και R2 στόχευσαν τη χλωραμβουκίλη, σύμφωνα με τις γνωστές αλκυλιωτικές ικανότητες του φαρμάκου.
/ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΔΟΚΙΜΕΣ IN VITRO/
Η αντίδραση μιας από τις δύο χλωροαιθυλομάδες της χλωραμβουκίλης με τη θέση N7 της γουανίνης ή της αδενίνης του δίκλωνου DNA οδηγεί στο σχηματισμό μονο-προσθετικών προϊόντων. Αυτά επιδιορθώνονται ταχέως με τρόπο χωρίς σφάλματα από τη μεθυλγουανίνη μεθυλοτρανσφεράση (μερικές φορές ονομάζεται αλκυλογουανίνη αλκυλοτρανσφεράση). Ωστόσο, ορισμένα κύτταρα στερούνται αυτής της δραστηριότητας επιδιόρθωσης, συνήθως λόγω σίγασης του αντίστοιχου γονιδίου, και το μη επιδιορθωμένο μονο-προσθετικό προϊόν DNA στη συνέχεια σχηματίζει σύμπλοκο με ένζυμα διόρθωσης αναντιστοιχίας. Η επακόλουθη αναστολή της αντιγραφής του DNA μπορεί τελικά να προκαλέσει θραύση του DNA. Η δεύτερη χλωροαιθυλομάδα του μονο-προσθετικού προϊόντος DNA με χλωραμβουκίλη μπορεί να αλληλεπιδράσει με πρωτεΐνες, αλλά το πιο σημαντικό, λόγω της γειτνίασής της με άλλες βάσεις στην κύρια αυλάκωση του DNA, μπορεί να αντιδράσει με μια βάση DNA για να σχηματίσει μια δια-αλυδική διασύνδεση DNA. Αυτό το σύμπλοκο διασύνδεσης DNA είναι αρκετά σταθερό, και η επιδιόρθωσή του απαιτεί παράγοντες επιδιόρθωσης εκτομής νουκλεοτιδίων (όπως το ξέρο δερματικό χρωμόσωμα ομάδα F-ανασυνδυασμός επιδιόρθωσης ξηροδερμίας ποντικών, ομάδα συμπληρωματικότητας, 1-XPF-ERCC1) που δρουν αργά μέσω ομολογικού ανασυνδυασμού. Η διασύνδεση DNA προσελκύει διάφορες πρωτεΐνες πρόσδεσης, πιθανώς τις πρωτεΐνες BRCA1 και BRCA2, το γονιδιακό προϊόν της αναιμίας Fanconi και το γονιδιακό προϊόν του συνδρόμου vέmjmijm, για να σχηματίσουν ένα σύμπλοκο. Όπως φαίνεται σε καλλιεργημένα κύτταρα HeLa, η προσθήκη χλωραμβουκίλης παρατείνει τη φάση S και προκαλεί αντίστοιχη καθυστέρηση στη μίτωση. Το μέγεθος αυτών των επιδράσεων συσχετίζεται με το επίπεδο των διασυνδέσεων DNA. Η επεξεργασία κυττάρων στη φάση G2 του κυτταρικού κύκλου δεν προκαλεί καθυστέρηση στη μίτωση, αλλά αναστέλλει τη σύνθεση DNA στον επόμενο κυτταρικό κύκλο και προκαλεί καθυστέρηση στην επόμενη μίτωση, υποδηλώνοντας ότι τουλάχιστον ορισμένες βλάβες που προκαλούνται από χλωραμβουκίλη είναι μακροχρόνιες.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η χλωραμβουκίλη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ κυρίως σε φαινυλοξικό οξύ εστέρα. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η από του στόματος χλωραμβουκίλη υφίσταται ταχεία γαστρεντερική απορρόφηση και κάθαρση πλάσματος και ότι μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως, με εξαιρετικά χαμηλή νεφρική απέκκριση.
Η χλωραμβουκίλη απορροφάται ταχέως και πλήρως από τον ΓΕΣ. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 0,6-1,2 mg/kg, οι μέγιστες συγκεντρώσεις χλωραμβουκίλης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 1 ώρας.
Σε περιορισμένο αριθμό ασθενών που έλαβαν εφάπαξ από του στόματος δόση χλωραμβουκίλης 0,2 mg/kg, μέγιστη συγκέντρωση χλωραμβουκίλης στο πλάσμα 492 ng/mL (προσαρμοσμένη σε δόση 12 mg) επιτεύχθηκε σε περίπου 0,83 ώρες, και μια μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα του φαινυλοξικού οξέος εστέρα (του κύριου μεταβολίτη της χλωραμβουκίλης) 306 ng/mL (προσαρμοσμένη σε δόση χλωραμβουκίλης 12 mg) παρατηρήθηκε περίπου στις 1,9 ώρες. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα (AUC) του φαινυλοξικού οξέος εστέρα ήταν περίπου 1,36 φορές μεγαλύτερη από την AUC της χλωραμβουκίλης.
Σε μια μελέτη 12 ασθενών που έλαβαν εφάπαξ από του στόματος δόσεις 0,2 mg/kg χλωραμβουκίλης, η μέση δόση (12 mg) προσαρμοσμένη (+/- SD) Cmax χλωραμβουκίλης στο πλάσμα ήταν 492 +/- 160 ng/mL, η AUC ήταν 883 +/- 329 ng.hr/mL, ο t1/2 ήταν 1,3 +/- 0,5 ώρες, και ο tmax ήταν 0,83 +/- 0,53 ώρες. Για τον κύριο μεταβολίτη, φαινυλοξικό οξύ εστέρα, η μέση δόση (12 mg) προσαρμοσμένη (+/- SD) Cmax στο πλάσμα ήταν 306 +/- 73 ng/mL, η AUC ήταν 1204 +/- 285 ng.h/mL, ο t1/2 ήταν 1,8 +/- 0,4 ώρες, και ο tmax ήταν 1,9 +/- 0,7 ώρες.
Η χλωραμβουκίλη και οι μεταβολίτες της δεσμεύονται εκτενώς σε πρωτεΐνες πλάσματος και ιστών. In vitro, η χλωραμβουκίλη δεσμεύεται κατά 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, ειδικά αλβουμίνη.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη ΧΛΩΡΑΜΒΟΥΚΙΛΗ (12 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Πρωτεϊνική Δέσμευση
99%
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η χλωραμβουκίλη υφίσταται ταχεία μεταβολισμό σε φαινυλοξικό οξύ εστέρα, τον κύριο μεταβολίτη, και η συνδυασμένη απέκκριση χλωραμβουκίλης και φαινυλοξικού οξέος εστέρα στα ούρα είναι εξαιρετικά χαμηλή - λιγότερο από 1% σε 24 ώρες.
Η χλωραμβουκίλη και ο κύριος μεταβολίτης της υδρολύονται αυθόρμητα in vivo σχηματίζοντας μονοϋδροξυ και διυδροξυ παράγωγα.
Η χλωραμβουκίλη μεταβολίζεται εκτενώς σε τρωκτικά μέσω μονοχλωροαιθυλίωσης και β-οξείδωσης, σχηματίζοντας το φαινυλοξικό παράγωγο, το οποίο έχει επίσης αντικαρκινική δράση.
Απομονώθηκαν δέκα μεταβολίτες της χλωραμβουκίλης, οι περισσότεροι από τους οποίους ήταν παράγωγα φαινυλοξικού οξέος και βενζοϊκού οξέος.
Οδός Απέκκρισης: Η χλωραμβουκίλη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ κυρίως σε φαινυλοξικό οξύ εστέρα. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η από του στόματος χλωραμβουκίλη υφίσταται ταχεία γαστρεντερική απορρόφηση και κάθαρση πλάσματος και ότι μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως, με εξαιρετικά χαμηλή νεφρική απέκκριση.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
1,5 ώρες
Σε μια μελέτη 12 ασθενών που έλαβαν εφάπαξ από του στόματος δόσεις 0,2 mg/kg χλωραμβουκίλης, … t1/2 ήταν 1,3 +/- 0,5 ώρες, και ο tmax ήταν 0,83 +/- 0,53 ώρες. Για τον κύριο μεταβολίτη, φαινυλοξικό οξύ εστέρα, … ο t1/2 ήταν 1,8 +/- 0,4 ώρες, και ο tmax ήταν 1,9 +/- 0,7 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH
Μια κατηγορία φαρμάκων που διαφέρει από άλλους κλινικά χρησιμοποιούμενους αλκυλιούντες παράγοντες στο ότι είναι μονολειτουργικά και επομένως ανίκανα να διασυνδέσουν κυτταρικές μακρομοριακές δομές. Μεταξύ των κοινών τους ιδιοτήτων είναι η ανάγκη για μεταβολική ενεργοποίηση σε ενδιάμεσα με αντικαρκινική αποτελεσματικότητα και η παρουσία σε χημικές δομές τους N-μεθυλομάδων, που μετά το μεταβολισμό, μπορούν να τροποποιήσουν ομοιοπολικά το κυτταρικό DNA. Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους κάθε ένα από αυτά τα φάρμακα σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα δεν έχουν πλήρως κατανοηθεί. (Από AMA, Drug Evaluations Annual, 1994, σελ. 2026)
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA
18D0SL7309
ΧΛΩΡΑΜΒΟΥΚΙΛΗ
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αλκυλιωτική Δράση
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αλκυλιωτικό Φάρμακο
Η χλωραμβουκίλη είναι ένα Αλκυλιωτικό Φάρμακο. Ο μηχανισμός δράσης της χλωραμβουκίλης είναι ως Αλκυλιωτική Δράση.
ΧΛΩΡΑΜΒΟΥΚΙΛΗ
Αλκυλιωτική Δράση [MoA]; Αλκυλιωτικό Φάρμακο [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH
Μια κατηγορία φαρμάκων που διαφέρει από άλλους κλινικά χρησιμοποιούμενους αλκυλιούντες παράγοντες στο ότι είναι μονολειτουργικά και επομένως ανίκανα να διασυνδέσουν κυτταρικές μακρομοριακές δομές. Μεταξύ των κοινών τους ιδιοτήτων είναι η ανάγκη για μεταβολική ενεργοποίηση σε ενδιάμεσα με αντικαρκινική αποτελεσματικότητα και η παρουσία σε χημικές δομές τους N-μεθυλομάδων, που μετά το μεταβολισμό, μπορούν να τροποποιήσουν ομοιοπολικά το κυτταρικό DNA. Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους κάθε ένα από αυτά τα φάρμακα σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα δεν έχουν πλήρως κατανοηθεί. (Από AMA, Drug Evaluations Annual, 1994, σελ. 2026)