CHLORMETHINE
Χλωρομεθίνη
**Φαρμακοδυναμική** Η μεχλωραμίνη, γνωστή επίσης ως μουστίνη, αζωτούχος μουστάρδα και HN2, είναι το πρωτότυπο αντικαρκινικό χημειοθεραπευτικό φάρμακο. Η επιτυχής κλινική χρήση της μεχλωραμίνης γέννησε τον τομέα της αντικαρκινικής χημειοθεραπείας. Το φάρμακο είναι ανάλογο του …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η μεχλωραμίνη, γνωστή επίσης ως μουστίνη, αζωτούχος μουστάρδα και HN2, είναι το πρωτότυπο αντικαρκινικό χημειοθεραπευτικό φάρμακο. Η επιτυχής κλινική χρήση της μεχλωραμίνης γέννησε τον τομέα της αντικαρκινικής χημειοθεραπείας. Το φάρμακο είναι ανάλογο του αερίου μουστάρδας και προήλθε από έρευνες χημικών πολέμου. Η μεχλωραμίνη είναι ένας αλκυλιωτικός παράγοντας αζωτούχου μουστάρδας. Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες δρουν μέσω τριών διαφορετικών μηχανισμών, οι οποίοι επιτυγχάνουν το ίδιο τελικό αποτέλεσμα - διαταραχή της λειτουργίας του DNA και κυτταρικός θάνατος.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες δρουν μέσω τριών διαφορετικών μηχανισμών:
- Προσάρτηση αλκυλομάδων σε βάσεις του DNA, με αποτέλεσμα την αποσύνθεση του DNA από ένζυμα επιδιόρθωσης στην προσπάθειά τους να αντικαταστήσουν τις αλκυλιωμένες βάσεις, εμποδίζοντας τη σύνθεση DNA και τη μεταγραφή RNA από το επηρεασμένο DNA.
- Βλάβη στο DNA μέσω σχηματισμού διασυνδέσεων (δεσμών μεταξύ ατόμων στο DNA) που εμποδίζουν τον διαχωρισμό του DNA για σύνθεση ή μεταγραφή.
- Επαγωγή αναντιστοίχισης νουκλεοτιδίων που οδηγεί σε μεταλλάξεις.
Η μεχλωραμίνη είναι μη ειδική ως προς τη φάση του κυτταρικού κύκλου.
Η μεχλωραμίνη, ως αλκυλιωτικός παράγοντας, παρεμβαίνει στην αντιγραφή του DNA και τη μεταγραφή του RNA, και τελικά οδηγεί στη διαταραχή της λειτουργίας των νουκλεϊκών οξέων.
Ο αλκυλιωτικός παράγοντας, αζωτούχος μουστάρδα (HN2), πιστεύεται ότι προκαλεί απόπτωση μέσω παραγωγής ελεύθερων ριζών οξυγόνου. Για να διερευνηθεί ο μηχανισμός της απόπτωσης που προκαλείται από το HN2, χρησιμοποιήσαμε την εβεσελενη, μια σελενοοργανική ένωση με ισχυρή αντιοξειδωτική δράση. Εξετάσαμε αν η εβεσελενη θα ανέστειλε την απόπτωση σε σπληνικούς λεμφοκύτταρα ποντικών BALB/c και σε ανθρώπινα λευχαιμικά κύτταρα MOLT-4 που επεξεργάστηκαν με HN2 (2,5 μg/mL) in vitro. Μη τοξικές συγκεντρώσεις (<50 μg/mL) εβεσελενης ανέστειλαν την απόπτωση που προκαλείται από το HN2 στα μυϊκά λεμφοκύτταρα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, όπως μετρήθηκε με τη βιωσιμότητα των κυττάρων, τον σχηματισμό υποδιπλοειδούς DNA και την εξωτερικοποίηση φωσφατιδυλοσερίνης. Ωστόσο, η εβεσελενη ήταν αναποτελεσματική στην πρόληψη της αυτόματης απόπτωσης σε αυτά τα κύτταρα, υποδεικνύοντας την εκλεκτικότητα της δράσης της. Επιπλέον, η προεπεξεργασία με εβεσελενη σε 1-10 μg/mL για 72 ώρες προστάτευσε τα κύτταρα MOLT-4 από την απόπτωση που προκαλείται από το HN2 και διατήρησε τη βιωσιμότητα και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων όπως παρακολουθήθηκε από τις προαναφερθείσες παραμέτρους. Αυτό συνοδεύτηκε από τη διατήρηση του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης και αυξημένα επίπεδα γλουταθειόνης και από μπλοκάρισμα της ενεργοποίησης της κασπάσης-3 και -9. In vivo, η εβεσελενη είχε επίσης μια σημαντική προστατευτική επίδραση έναντι της απώλειας βάρους του σπλήνα που σχετίζεται με την απόπτωση των λεμφοκυττάρων σε ποντικούς που υποβλήθηκαν σε αγωγή με HN2. Επομένως, η εβεσελενη παρέχει αποτελεσματική προστασία έναντι της κυτταρικής θνησιμότητας που προκαλείται από το HN2 σε φυσιολογικά και όγκο-προερχόμενα λεμφοκύτταρα και μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη ως αντίδοτο κατά των αλκυλιωτικών παραγόντων.
Η αζωτούχος μουστάρδα (δις(2-χλωροαιθυλ) μεθυλαμίνη, HN2) ανέστειλε τη δέσμευση παραγόντων ανάντη Sp1 και AP2 στις αλληλουχίες συναίνεσής τους. Σε συγκεντρώσεις όπου το 50% της αλληλουχίας DNA συναίνεσης περιείχε τουλάχιστον μία βλάβη, το HN2 ανέστειλε τον σχηματισμό του συμπλέγματος Sp1 κατά 37% (40 μg/mL HN2) και του συμπλέγματος AP2 κατά 40% (50 μg/mL HN2). Η δέσμευση της πρωτεΐνης TATA (TBP) στο στοιχείο TATA επίσης αναστελλόταν από το HN2, ενώ η θειούχος μουστάρδα και η μονολειτουργική θειούχος μουστάρδα 2-χλωροαιθυλ αιθυλ σουλφίδιο (CEES) είχαν δυσανάλογο βαθμό αναστολής σε σχέση με το επίπεδο αλκυλίωσης. Το επίπεδο αλκυλίωσης του ολιγονουκλεοτιδίου TBP διέφερε σημαντικά στα 100 μg/mL φαρμάκου, με 80%, 42% και 15% για HN2, θειούχο μουστάρδα και CEES, αντίστοιχα. Ωστόσο, αυτό το επίπεδο αλκυλίωσης ανέστειλε τον σχηματισμό του συμπλέγματος TBP-DNA κατά 70%, 70% και 45%, αντίστοιχα. Αυτή η διαφορική ευαισθησία των παραγόντων μεταγραφής στη βλάβη DNA που προκαλείται από μουστάρδα φαίνεται επομένως να οφείλεται κυρίως στις στερεοχημικές διαφορές μεταξύ των συγκεκριμένων βλαβών μουστάρδας.
Η ικανότητα του αντιοξειδωτικού N-ακετυλοκυστεΐνης να προλαμβάνει την απόπτωση που προκαλείται σε λεμφοκύτταρα από αζωτούχο μουστάρδα (HN2) διερευνήθηκε. Το HN2 προκάλεσε δοσοεξαρτώμενη επαγωγή απόπτωσης σε κύτταρα σπλήνα C3H ποντικών, όπως αναγνωρίστηκε από δύο κριτήρια: μορφολογικά χαρακτηριστικά που αποκαλύφθηκαν από μικροσκοπικές παρατηρήσεις και κατακερματισμό DNA που οπτικοποιήθηκε από το χαρακτηριστικό μοτίβο «σκάλας» που παρατηρήθηκε κατά την ηλεκτροφόρηση σε γέλη αγαρόζης, καθώς και από κύτταρα με υποδιπλοειδικό DNA που αποκαλύφθηκαν από κυτταρομετρία ροής αντικειμένων με προπίδιο ιωδιούχου. Η αντιοξειδωτική N-ακετυλοκυστεΐνη (NAC) μείωσε σημαντικά την εμφάνιση της απόπτωσης που προκαλείται από το HN2 σε αυτά τα κύτταρα. Αυτή η προστατευτική επίδραση παρατηρήθηκε ακόμη και όταν η NAC προστέθηκε 30 λεπτά μετά το HN2. Αντίθετα, η προεπεξεργασία των κυττάρων του σπλήνα με αυτό το αντιοξειδωτικό δεν παρείχε σημαντική προστασία. Δείξαμε επίσης ότι τα λεμφοκύτταρα που προστατεύονταν από την NAC εξακολουθούν να μπορούν να ανταποκριθούν σε μιτογόνο ερέθισμα. Για να αποκτηθεί κάποια κατανόηση των μηχανισμών που υποκρύπτουν την κυτταροπροστατευτική δράση της NAC έναντι του HN2, ελέγξαμε αν η πολυ(ADP-ριβόζης) πολυμεράση (PARP, EC 2.4.2.30), ένα πυρηνικό ένζυμο που συμμετέχει στην ενεργοποίηση της απόπτωσης που προκαλείται από αλκυλιωτικούς παράγοντες, εμπλέκεται. Αναφέρουμε ότι η 6(5H)-φαινανθριδινόνη, ένας ισχυρός αναστολέας της PARP, δεν επηρέασε την ικανότητα της NAC να προλαμβάνει την απόπτωση που προκαλείται από το HN2 υπό τις πειραματικές μας συνθήκες. Έτσι, ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η NAC προστατεύει τα λεμφοκύτταρα από την κυτταροτοξικότητα του HN2 δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
- Μερικώς απορροφάται μετά από ενδοκοιλοτική χορήγηση, πιθανότατα λόγω ταχείας απενεργοποίησης από σωματικά υγρά.
- Όταν χορηγείται τοπικά, η συστηματική έκθεση ήταν μη ανιχνεύσιμη.
- Ενδοφλέβια δόση 3 mg/kg σωματικού βάρους /μεχλωραμίνη/ που χορηγήθηκε σε σκύλους εξαφανίστηκε ταχέως από το αίμα: 0,01% βρέθηκε στα ούρα και χαμηλά επίπεδα βρέθηκαν σε ιστούς, με υψηλότερη συγκέντρωση στο μυελό των οστών. Το 90% της διάσπασης … συνέβη εντός 4 λεπτών επώασης με ολικό αίμα.
- … Άμεση εξαφάνιση (14)CH3-σημειωμένης μεχλωραμίνης από το αίμα σκύλων που έλαβαν 0,5 mg/kg IV για 5 δευτ. ή 60 λεπτά, και χαμηλή νεφρική απέκκριση HN2.
- … Σε αρουραίους, το 16% της ενέσιμης δόσης μεχλωραμίνης βρέθηκε στον σπλήνα, πνεύμονα, νεφρούς, ήπαρ και αίμα, και το 17% απεκκρίθηκε στα ούρα.
- Μπορεί να συμβεί απορρόφηση μετά από έκθεση του δέρματος ή των ματιών σε υγρή ή ατμώδη αζωτούχο μουστάρδα και μπορεί να προκαλέσει συστηματική τοξικότητα.
- …/Αζωτούχες μουστάρδες/ …είναι εξαιρετικά δραστικές και συνδυάζονται ταχέως με πρωτεΐνες, DNA ή άλλα μόρια. Επομένως, μέσα σε λίγα λεπτά μετά την έκθεση, άθικτη μουστάρδα ή τα δραστικά μεταβολίτες της δεν βρίσκονται σε ιστούς ή βιολογικά υγρά. /Αζωτούχες μουστάρδες/
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
- Υφίσταται ταχεία χημική μεταμόρφωση και συνδυάζεται με νερό ή δραστικές ενώσεις των κυττάρων, έτσι ώστε το φάρμακο να μην υπάρχει πλέον σε ενεργή μορφή λίγα λεπτά μετά τη χορήγηση.
- Μετά την in vivo χορήγησή του, η μεχλωραμίνη ή το υδροχλωρικό της άλας πιθανώς μετατρέπεται σε ιον 1-αιθυλενοϊμίνιο το οποίο αντιδρά με υπολείμματα γουανίνης είτε στα ίδια είτε σε γειτονικά σκέλη του DNA, καθώς και με ομάδες SH.
- Η in vivo υδρολυτική διάσπαση της ένωσης τεταρτοταγούς αζωτούχου μουστάρδας οδηγεί στη δημιουργία n-μεθυλομουστάρδας, ενός ισχυρού προκαλεστή ανωμαλιών χρωματίδων σε μεριστώματα ριζών Vicia faba και ασκιτικών όγκων ποντικών. Στη Vicia faba, η νιτρομίνη ήταν πολύ λιγότερο αποτελεσματική επαγωγέας από την αζωτούχο μουστάρδα.
- Υφίσταται ταχεία χημική μεταμόρφωση και συνδυάζεται με νερό ή δραστικές ενώσεις των κυττάρων, έτσι ώστε το φάρμακο να μην υπάρχει πλέον σε ενεργή μορφή λίγα λεπτά μετά τη χορήγηση.
- Χρόνος ημιζωής: 15 λεπτά
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
15 λεπτά
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
MeSH Φαρμακολογική Κατάταξη
- Χημικές Ουσίες Υψηλής Δραστικότητας: Εισάγουν αλκυλο-ριζικά μόρια σε βιολογικά ενεργά μόρια και έτσι εμποδίζουν την ορθή λειτουργία τους. Πολλές χρησιμοποιούνται ως αντικαρκινικοί παράγοντες, αλλά οι περισσότερες είναι πολύ τοξικές, με καρκινογόνες, μεταλλαξιγόνες, τερατογόνες και ανοσοκατασταλτικές δράσεις. Έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί ως συστατικά αερίων δηλητηρίων.
- Χημικές Ουσίες: Χρησιμοποιούνται για να προκαλέσουν διαταραχή, ασθένεια ή θάνατο ανθρώπων κατά τη διάρκεια ΠΟΛΕΜΙΚΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΩΝ.
- Φάρμακα: Δρουν τοπικά στις δερματικές ή βλεννογόνες επιφάνειες για να προκαλέσουν φλεγμονή· αυτά που προκαλούν ερυθρότητα λόγω υπεραιμίας είναι ερεθιστικά (rubefacients)· αυτά που προκαλούν φλύκταινες είναι κυστογόνα (vesicants) και αυτά που διεισδύουν στους σμηγώδεις αδένες και προκαλούν αποστήματα είναι πυογόνα (pustulants)· τα δακρυϊκά αέρια και τα αέρια μουστάρδας είναι επίσης ερεθιστικά.
- Αλκυλιωτικοί Παράγοντες: Μια κατηγορία φαρμάκων που διαφέρει από άλλους κλινικά χρησιμοποιούμενους αλκυλιωτικούς παράγοντες στο ότι είναι μονολειτουργικοί και έτσι ανίκανοι να σχηματίσουν διασυνδέσεις σε κυτταρικά μακρομόρια. Μεταξύ των κοινών τους ιδιοτήτων περιλαμβάνεται η ανάγκη για μεταβολική ενεργοποίηση σε ενδιάμεσα με αντικαρκινική αποτελεσματικότητα και η παρουσία ομάδων N-μεθυλίου στη χημική τους δομή, οι οποίες μετά τον μεταβολισμό μπορούν να τροποποιήσουν ομοιοπολικά το κυτταρικό DNA. Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους κάθε ένα από αυτά τα φάρμακα σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα δεν έχουν κατανοηθεί πλήρως. (Από AMA, Drug Evaluations Annual, 1994, σ.2026)
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Κατάταξη
- 50D9XSG0VR
- MECHLORETHAMINE
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αλκυλιωτική Δράση
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αλκυλιωτικό Φάρμακο
- Η μεχλωραμίνη είναι ένα Αλκυλιωτικό Φάρμακο. Ο μηχανισμός δράσης της μεχλωραμίνης είναι ως Αλκυλιωτική Δράση.
Ημίσεια ζωή
Απέκκριση
Scientific Profile
MeSH Φαρμακολογική Κατάταξη
- Χημικές Ουσίες Υψηλής Δραστικότητας: Εισάγουν αλκυλο-ριζικά μόρια σε βιολογικά ενεργά μόρια και έτσι εμποδίζουν την ορθή λειτουργία τους. Πολλές χρησιμοποιούνται ως αντικαρκινικοί παράγοντες, αλλά οι περισσότερες είναι πολύ τοξικές, με καρκινογόνες, μεταλλαξιγόνες, τερατογόνες και ανοσοκατασταλτικές δράσεις. Έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί ως συστατικά αερίων δηλητηρίων.
- Χημικές Ουσίες: Χρησιμοποιούνται για να προκαλέσουν διαταραχή, ασθένεια ή θάνατο ανθρώπων κατά τη διάρκεια ΠΟΛΕΜΙΚΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΩΝ.
- Φάρμακα: Δρουν τοπικά στις δερματικές ή βλεννογόνες επιφάνειες για να προκαλέσουν φλεγμονή· αυτά που προκαλούν ερυθρότητα λόγω υπεραιμίας είναι ερεθιστικά (rubefacients)· αυτά που προκαλούν φλύκταινες είναι κυστογόνα (vesicants) και αυτά που διεισδύουν στους σμηγώδεις αδένες και προκαλούν αποστήματα είναι πυογόνα (pustulants)· τα δακρυϊκά αέρια και τα αέρια μουστάρδας είναι επίσης ερεθιστικά.
- Αλκυλιωτικοί Παράγοντες: Μια κατηγορία φαρμάκων που διαφέρει από άλλους κλινικά χρησιμοποιούμενους αλκυλιωτικούς παράγοντες στο ότι είναι μονολειτουργικοί και έτσι ανίκανοι να σχηματίσουν διασυνδέσεις σε κυτταρικά μακρομόρια. Μεταξύ των κοινών τους ιδιοτήτων περιλαμβάνεται η ανάγκη για μεταβολική ενεργοποίηση σε ενδιάμεσα με αντικαρκινική αποτελεσματικότητα και η παρουσία ομάδων N-μεθυλίου στη χημική τους δομή, οι οποίες μετά τον μεταβολισμό μπορούν να τροποποιήσουν ομοιοπολικά το κυτταρικό DNA. Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους κάθε ένα από αυτά τα φάρμακα σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα δεν έχουν κατανοηθεί πλήρως. (Από AMA, Drug Evaluations Annual, 1994, σ.2026)