CHOLIC ACID
Χολικού οξύ
Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Τα χολικά οξέα (ΧΟ) ρυθμίζουν τη σύνθεση και τη μεταφορά ΧΟ μέσω του υποδοχέα φαρνεσοειδούς Χ στο ήπαρ (FXR-SHP) και στο έντερο (FXR-Fgf15). Ωστόσο, η σχετική σημασία των επιμέρους ΧΟ στη ρύθμιση αυτών των διεργασιών δεν είναι γνωστή. Επομένως, ποντίκια τράφηκαν με διάφορες δόσεις πέντε μεμονωμένων ΧΟ, συμπεριλαμβανομένου του χολικού οξέος (CA), του κηνοδεοξυχολικού οξέος (CDCA), του δεοξυχολικού οξέος (DCA), του λιθοχολικού οξέος (LCA) και του ουρσοδεοξυχολικού οξέος (UDCA) στη διατροφή τους σε διάφορες συγκεντρώσεις για μία εβδομάδα, προκειμένου να αυξηθεί η συγκέντρωση ενός ΧΟ στην εντεροηπατική κυκλοφορία. Ποσοτικοποιήθηκε το mRNA γονιδίων σύνθεσης και μεταφοράς ΧΟ στο ήπαρ και τον ειλεό. Στο ήπαρ, το mRNA του SHP, το πρωτοτυπικό γονίδιο-στόχος του FXR, αυξήθηκε σε ποντίκια που τράφηκαν με όλα τα ΧΟ. Στον ειλεό, το mRNA του εντερικού γονιδίου-στόχου του FXR Fgf15 αυξήθηκε σε χαμηλότερες δόσεις και σε μεγαλύτερο βαθμό από το CA και το DCA σε σύγκριση με το CDCA και το LCA. Η κυπ7α1, το ένζυμο περιορισμού της σύνθεσης ΧΟ, μειώθηκε περισσότερο από το CA και το DCA σε σύγκριση με το CDCA και το LCA. Η κυπ8β1, το ένζυμο που 12-υδροξυλιώνει τα ΧΟ και είναι υπεύθυνο για τη σύνθεση του CA, μειώθηκε πολύ περισσότερο από το CA και το DCA σε σύγκριση με το CDCA και το LCA. Παραδόξως, ούτε μείωση στον μεταφορέα πρόσληψης συζευγμένου ΧΟ (Ntcp) ούτε αύξηση στον μεταφορέα εκροής ΧΟ (Bsep) παρατηρήθηκαν με την ενεργοποίηση του FXR, αλλά παρατηρήθηκε αύξηση στον μεταφορέα εκροής χοληστερόλης (Abcg5/Abcg8) με την ενεργοποίηση του FXR. Συμπερασματικά, το CA και το DCA είναι ισχυρότεροι ενεργοποιητές του FXR από το CDCA και το LCA όταν χορηγούνται σε ποντίκια, και επομένως είναι πιο αποτελεσματικά στη μείωση της έκφρασης του γονιδίου περιορισμού της σύνθεσης ΧΟ Cyp7a1 και της 12-υδροξυλίωσης των ΧΟ Cyp8b1, και είναι επίσης πιο αποτελεσματικά στην αύξηση της έκφρασης του Abcg5/Abcg8, το οποίο είναι υπεύθυνο για την έκκριση χοληστερόλης στη χολή. Ωστόσο, η χορήγηση ΧΟ δεν μεταβάλλει τα επίπεδα mRNA ή πρωτεΐνης των Ntcp ή Bsep, υποδηλώνοντας ότι η πρόσληψη ή η εκροή των ΧΟ δεν ρυθμίζεται από το FXR σε φυσιολογικές και φαρμακολογικές συγκεντρώσεις ΧΟ.
Το χολικό οξύ είναι ένα πρωτοπαθές χολικό οξύ που συντίθεται από τη χοληστερόλη στο ήπαρ. Σε διαταραχές σύνθεσης χολικών οξέων λόγω ελλειμμάτων ενός ενζύμου (SEDs) στη βιοσυνθετική οδό, και σε περιξωμικές διαταραχές (PDs) συμπεριλαμβανομένων των διαταραχών του φάσματος Zellweger, η ανεπάρκεια πρωτοπαθών χολικών οξέων οδηγεί σε μη ρυθμιζόμενη συσσώρευση ενδιάμεσων χολικών οξέων και χολόσταση. Τα χολικά οξέα διευκολύνουν την πέψη και απορρόφηση των λιπών σχηματίζοντας μικτά μικκίδια και διευκολύνουν την απορρόφηση λιποδιαλυτών βιταμινών στο έντερο. Τα ενδογενή χολικά οξέα, συμπεριλαμβανομένου του χολικού οξέος, ενισχύουν τη ροή της χολής και παρέχουν την φυσιολογική αναστολή ανάδρασης της σύνθεσης χολικών οξέων. Ο μηχανισμός δράσης του χολικού οξέος δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί· ωστόσο, είναι γνωστό ότι το χολικό οξύ και τα συζυγή του είναι ενδογενείς συνδέτες του πυρηνικού υποδοχέα, του φαρνεσοειδούς Χ υποδοχέα (FXR). Το FXR ρυθμίζει ένζυμα και μεταφορείς που εμπλέκονται στη σύνθεση χολικών οξέων και στην εντεροηπατική κυκλοφορία για τη διατήρηση της ομοιόστασης των χολικών οξέων υπό φυσιολογικές φυσιολογικές συνθήκες.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά την κατάποση, η απορρόφηση του χολικού οξέος γίνεται αρχικά από το λεπτό έντερο και στη συνέχεια μεταφέρεται στο ήπαρ μέσω του αίματος για περαιτέρω επεξεργασία.
Το χολικό οξύ που χορηγείται από του στόματος υπόκειται στην ίδια μεταβολική οδό με το ενδογενές χολικό οξύ. Το χολικό οξύ απορροφάται με παθητική διάχυση κατά μήκος του γαστρεντερικού σωλήνα. Μόλις απορροφηθεί, το χολικό οξύ εισέρχεται στην ενδογενή δεξαμενή χολικών οξέων και υφίσταται εντεροηπατική κυκλοφορία κυρίως σε συζευγμένες μορφές. Στο ήπαρ, το χολικό οξύ συζευγνύεται με γλυκίνη ή ταυρίνη μέσω της χολικής οξέος-CoA συνθετάσης και της χολικής οξέος-CoA: αμινοξέος Ν-ακετυλοτρανσφεράσης. Το συζευγμένο χολικό οξύ εκκρίνεται ενεργά στη χολή κυρίως μέσω της αντλίας εκροής αλάτων χολής (BSEP) και στη συνέχεια απελευθερώνεται στο λεπτό έντερο, μαζί με άλλα συστατικά της χολής. Το συζευγμένο χολικό οξύ επαναπορροφάται κυρίως στον ειλεό μέσω του κωδικοποιημένου από νάτριο-ταυροχολικού συμμεταφορέα και του μεταφορέα οργανικών ανιόντων και εισέρχεται σε έναν νέο κύκλο εντεροηπατικής κυκλοφορίας. Οποιοδήποτε συζευγμένο χολικό οξύ δεν απορροφηθεί στον ειλεό περνά στο παχύ έντερο όπου η αποσύζευξη και η 7-δεϋδροξυλίωση μεσολαβούνται από βακτήρια για να σχηματίσουν χολικό οξύ και δεοξυχολικό οξύ, τα οποία μπορεί να επαναπορροφηθούν στο παχύ έντερο ή να εκκριθούν στα κόπρανα. Η απώλεια χολικού οξέος αντισταθμίζεται από τη σύνθεση de novo χολικών οξέων από τη χοληστερόλη για τη διατήρηση της δεξαμενής χολικών οξέων σε υγιή άτομα.
Μελέτες απέκκρισης σε αρουραίους έδειξαν ότι το χολικό οξύ (CA) εκκρίνεται σχεδόν αποκλειστικά στα κόπρανα με τη μορφή μεταβολίτη. Μόνο μικρές ποσότητες CA βρέθηκαν σε μη συζευγμένη μορφή στα κόπρανα αρουραίων. Η νεφρική απέκκριση χολικών οξέων είναι ελάχιστη και σε ποντίκια που τράφηκαν με δίαιτα 1% CA, η απέκκριση χολικών οξέων ήταν 2000 φορές υψηλότερη στα κόπρανα παρά στα ούρα.
Το χολικό οξύ απορροφήθηκε κυρίως στα περιφερικά (ειλεϊκά) παρά στα εγγύς τμήματα του λεπτού εντέρου στον ινδόχοιρο.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το CHOLIC ACID (9 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του HSDB.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ο μηχανισμός και η σειρά της υδροξυλίωσης της πλευρικής αλυσίδας της χοληστερόλης στη σύνθεση χολικών οξέων μελετήθηκε στο απομονωμένο περφορούμενο ήπαρ κουνελιού. Έγινε σύγκριση της σημασίας της 26- και 25-υδροξυλίωσης στη βιοσύνθεση χολικού οξέος στο κουνέλι. Παρατηρήθηκε ο σχηματισμός [G-(3)H]χολικού οξέος όταν το ήπαρ περφορήθηκε με 5β-[G-(3)H]χολησταν-3α,7α-διόλη, 5β-[G-(3)H]χολησταν-3α,7α,12α-τριόλη, και 5β-[G-(3)H]χολησταν-3α,7α,26-τριόλη. Δεν ανιχνεύθηκε [G-(3)H]κηνοδεοξυχολικό οξύ στη χολή. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι οι πιθανές πρόδρομες ουσίες του κηνοδεοξυχολικού οξέος υδροξυλιώθηκαν στη θέση 12α είτε μετά είτε πριν την υδροξυλίωση της πλευρικής αλυσίδας της χοληστερόλης. Επιπλέον, δεν βρέθηκαν άλλα ενδιάμεσα (τετραϋδροξυ- ή πενταϋδροξυ- χολικές αλκοόλες) στη χολή όταν αυτές οι ενώσεις περφορήθηκαν στο ήπαρ. Ανιχνεύθηκαν πρόδρομες ουσίες χολικών οξέων στη χολή όταν το ήπαρ κουνελιού περφορήθηκε με 5β-[24-(14)C]χολησταν-3α,7α,25-τριόλη. Η 5β-[24-(14)C]χολησταν-3α,7α,25-τριόλη υδροξυλιώθηκε στο ήπαρ στη θέση 12α για να δώσει την αντίστοιχη 5β-χολησταν-3α,7α,12α,25-τετρόλη. Η τετρόλη μεταβολίστηκε περαιτέρω σε μια σειρά πεντολών (5β-χολησταν-3α,7α,12α,22,25-πεντόλη· 5β-χολησταν-3α,7α,12α,23,25-πεντόλη· 5β-χολησταν-3α,7α,12α,24,25-πεντόλη· και 5β-χολησταν-3α,7α,12α,25,26-πεντόλη). Το κύριο χολικό οξύ που λήφθηκε από την περφύζη της 5β-χολησταν-3α,7α,25-τριόλης ήταν το χολικό οξύ. Τα πειράματα έδειξαν ότι στο ήπαρ κουνελιού η 12α-υδροξυλίωση μπορεί να συμβεί μετά την υδροξυλίωση της πλευρικής αλυσίδας της χοληστερόλης είτε στη θέση C-25 (5β-χολησταν-3α,7α,25-τριόλη) είτε στη θέση C-26 (5β-χολησταν-3α,7α,26-τριόλη). Φαίνεται ότι το κουνέλι μπορεί να σχηματίσει χολικό οξύ μέσω της κλασικής οδού 26-υδροξυλίωσης, καθώς και μέσω ενδιάμεσων 25-υδροξυλίωσης.
Στη κλασική βιοσύνθεση χολικού οξέος, μια σειρά τροποποιήσεων του δακτυλίου της χοληστερόλης προηγείται της διάσπασης της πλευρικής αλυσίδας και δίνει 5β-χολησταν-3α,7α,12α-τριόλη. Οι αντιδράσεις της πλευρικής αλυσίδας της τριόλης στη συνέχεια προχωρούν είτε μέσω της οδού 27-υδροξυλίωσης των μιτοχονδρίων είτε μέσω της οδού 25-υδροξυλίωσης των μικροσωμάτων. Έχουμε αναπτύξει ειδικές και ακριβείς μεθόδους ανάλυσης για τη μέτρηση της δραστηριότητας βασικών ενζύμων και στις δύο οδούς, 5β-χολησταν-3α,7α,12α-τριόλη 25- και 27-υδροξυλάσες και 5β-χολησταν-3α,7α,12α,25-τετρόλη 23R-, 24R-, 24S- και 27-υδροξυλάσες. Τα εκχυλίσματα από τα μιτοχονδριακά ή μικροσωμικά μείγματα επώασης καθαρίστηκαν με τη χρήση στήλης χρωματογραφίας με σίλικα μιας χρήσης, παραγωγοποιήθηκαν σε τριμεθυλοσιλυλαιθέρες και ποσοτικοποιήθηκαν με αέρια χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας με παρακολούθηση επιλεγμένων ιόντων σε λειτουργία υψηλής ανάλυσης. Σε σύγκριση με την προσθήκη υποστρωμάτων σε ακετόνη, αυτά σε 2-υδροξυπροπυλ-βήτα-κυκλοδεξτρίνη αύξησαν τη μιτοχονδριακή τριόλη 27-υδροξυλάση κατά 132%, αλλά μείωσαν τις δραστηριότητες των ενζύμων στην οδό 25-υδροξυλίωσης των μικροσωμάτων (τριόλη 25-υδροξυλάση και 5β-χολησταν-3α,7α,12α,25-τετρόλη 23R-, 24R-, 24S- και 27-υδροξυλάσες) κατά 13-60% στο ανθρώπινο ήπαρ. Οι δραστηριότητες των ενζύμων και στις δύο οδούς ήταν γενικά 2- έως 4-φορές υψηλότερες στα ήπατα ποντικών και κουνελιών σε σύγκριση με το ανθρώπινο ήπαρ. Σε όλα τα είδη, οι δραστηριότητες της μικροσωμικής τριόλης 25-υδροξυλάσης ήταν 4- έως 11-φορές μεγαλύτερες από τις δραστηριότητες της μιτοχονδριακής τριόλης 27-υδροξυλάσης, αλλά οι δραστηριότητες της τετρόλης 24S-υδροξυλάσης ήταν παρόμοιες με τις δραστηριότητες της τριόλης 27-υδροξυλάσης υπό τις συνθήκες ανάλυσής μας. Η ρύθμιση και των δύο οδών στο ήπαρ κουνελιού μελετήθηκε μετά την διαταραχή της σύνθεσης χολικών οξέων. Η χορήγηση χοληστερόλης αύξησε την έκφραση των ενζυμικών δραστηριοτήτων που εμπλέκονται τόσο στις οδούς 25- (64-142%) όσο και 27- (77%) υδροξυλίωσης, ενώ η παροχέτευση χολής αύξησε μόνο τα ένζυμα της οδού 25-υδροξυλίωσης (178-371%). Χρησιμοποιώντας αυτές τις νέες αναλύσεις, αποδείξαμε ότι οι οδοί 25- και 27-υδροξυλίωσης για τη βιοσύνθεση χολικού οξέος είναι πιο δραστήριες στα ήπατα ποντικών και κουνελιών παρά στα ανθρώπινα ήπατα και ρυθμίζονται ξεχωριστά στο ήπαρ κουνελιού.
Το δεοξυχολικό οξύ είναι ο κύριος μεταβολίτης του χολικού οξέος. Ασθενείς με ανεπάρκεια 3α-HSD και ανεπάρκεια δέλτα4-3-οξοR και άτομα με φυσιολογικό μεταβολισμό χολικών οξέων έχουν δείξει ότι μετά από θεραπεία με χολικό οξύ, ο ορός και η χολή περιέχουν κυρίως χολικό οξύ και δεοξυχολικό οξύ, ενώ το κηνοδεοξυχολικό οξύ και οι μεταβολίτες του φαίνεται να μειώνονται. Υπό θεραπεία με χολικό οξύ, οι ασθενείς εκτίθενται σε υψηλότερες από τις φυσιολογικές συγκεντρώσεις δεοξυχολικού οξέος, αν και οι ακριβείς ποσοτικοποιήσεις αυτών των συγκεντρώσεων δεν έχουν περιγραφεί. Σε μελέτες μονής και επαναλαμβανόμενης δόσης, το δεοξυχολικό οξύ έδειξε θανατηφόρες επιδράσεις, γαστρεντερικές και ηπατικές τοξικότητες σε περίπου τις μισές δόσεις που απαιτήθηκαν για το χολικό οξύ για να προκαλέσει τις ίδιες επιδράσεις. Θεωρείται επομένως ότι το δεοξυχολικό οξύ είναι πιο τοξικό από το χολικό οξύ και μπορεί στην πραγματικότητα να είναι ο αιτιολογικός παράγοντας ορισμένων από τις τοξικότητες του χολικού οξέος. Τα δεδομένα μεταλλαξιγένεσης από βακτηριακή δοκιμή για το δεοξυχολικό οξύ είναι αμφίβολα, αλλά το δεοξυχολικό οξύ ήταν γονοτοξικό σε μια in vitro δοκιμή μικροπυρήνων. Επιπλέον, /μελετήθηκε/ η γονοτοξική δυνατότητα των ΧΟ (εστιάζοντας στο κηνοδεοξυχολικό οξύ και το δεοξυχολικό οξύ) σε ανθρώπινα κολονίτιδα και καρκινικά κύτταρα παχέος εντέρου HT 29 με δοκιμή comet. Και στους δύο τύπους κυττάρων παρατηρήθηκε σαφής δοσοεξαρτώμενη γονοτοξική επίδραση που προκλήθηκε από τα δύο χολικά οξέα, με το δεοξυχολικό οξύ να είναι πιο γονοτοξικό. Η βιωσιμότητα των κυττάρων φάνηκε να είναι μεγαλύτερη από 75%. Η χρήση μιας τροποποιημένης δοκιμής comet με νουκλεάση ΙΙΙ υποδήλωσε ότι η βλάβη στο DNA μπορεί να μεσολαβείται από την παραγωγή δραστικών μορφών οξυγόνου, αλλά προστατεύτηκε κάπως με την προσθήκη αντιοξειδωτικών. Μελέτες καρκινογένεσης βραχείας διάρκειας υποδηλώνουν ότι το δεοξυχολικό οξύ, όπως και το χολικό οξύ, έχει προωθητικές ιδιότητες καρκινογένεσης. Στο ήπαρ αρουραίων, το δεοξυχολικό οξύ (75-150 mg/kg) επέδειξε προωθητική δραστηριότητα, όπως αποδεικνύεται από σημαντικά αυξημένες τιμές εστίασης ηπατικών εστίασης α-γλουταμυλτρανσπεπτιδάσης (α-GT+) σε σύγκριση με τους αντίστοιχους μάρτυρες που έλαβαν μόνο τον καρκινογόνο παράγοντα, διαιθυλονιτροζαμίνη (DEN). Το δεοξυχολικό οξύ (20 mg/kg) ενίσχυσε την ανάπτυξη και την αύξηση εστίασης aberrant κρυπτών που προκλήθηκαν από αζοξυμεθάνιο (AOM) σε παχέα έντερα αρουραίων. Σε παράλληλη μελέτη, το δεοξυχολικό οξύ απουσία AOM δεν προκάλεσε σημαντικά εστίαση aberrant κρυπτών. Ωστόσο, /μια μελέτη/ κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το δεοξυχολικό οξύ μπορεί να δρα όχι μόνο ως προαγωγός αλλά και ως έναρξη της πολυσταδιακής διαδικασίας καρκινογένεσης.
Το χολικό οξύ έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν το γλυκουρονίδιο του χολικού οξέος.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
G1JO7801AE
ΧΟΛΙΚΟ ΟΞΥ
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Χολικό Οξύ
Χημική Δομή [CS] - Χολικά Οξέα και Άλατα
Το χολικό οξύ είναι ένα χολικό οξύ.
ΧΟΛΙΚΟ ΟΞΥ
Χολικά Οξέα και Άλατα [CS]; Χολικό Οξύ [EPC]