CYTISINICLINE
Διάφορα μοντέλα έχουν χρησιμοποιηθεί για να εξεταστεί η συγγένεια των αγωνιστών nAChR με τον υποτύπο υποδοχέα, βοηθώντας στην αναγνώριση μορίων, ομάδων και στερεοσκοπικής διαμόρφωσης που είναι ζωτικής σημασίας για μεγαλύτερη συγγένεια. Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο μυϊκού υποδοχέα …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Η κυτίνη είναι ένας μερικός αγωνιστής χαμηλής αποτελεσματικότητας των νικοτινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης ⍺4-β2. Αυτοί πιστεύεται ότι είναι κεντρικοί στην επίδραση της νικοτίνης (NIC) στην οδό ανταμοιβής και διευκολύνουν τον εθισμό. Η κυτίνη μειώνει τις επιδράσεις της NIC στην απελευθέρωση ντοπαμίνης στο μεσοκορτικό σύστημα όταν χορηγείται μόνη της, ενώ ταυτόχρονα αμβλύνει τα συμπτώματα στέρησης της NIC που συνοδεύουν τις προσπάθειες διακοπής.
Η κυτίνη είναι ένας αγωνιστής των χολινοϋποδοχέων στα αυτόνομα γάγγλια και ανήκει στην ομάδα των γαγγλιοδιεγερτικών φαρμάκων. Διεγείρει τους νικοτινοευαίσθητους χολινοϋποδοχείς των μετασυναπτικών μεμβρανών στα αυτόνομα γάγγλια, τα χρωμαφινικά κύτταρα στο μυελοειδές τμήμα των επινεφριδίων και τη ζώνη αναφοράς του γαγγλίου του καρωτίδας, γεγονός που οδηγεί σε διέγερση του αναπνευστικού κέντρου, κυρίως μέσω αντανακλαστικών, προσομοίωση απελευθέρωσης αδρεναλίνης από το μυελό των επινεφριδίων και αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Μετά την απορρόφησή της από τον γαστρεντερικό σωλήνα, η κυτίνη παίζει το ρόλο μιας υποκατάστατης ουσίας της νικοτίνης που μειώνει την περίοδο αλληλεπίδρασης μεταξύ νικοτίνης και των αντίστοιχων υποδοχέων. Αυτό με τη σειρά του οδηγεί σε σταδιακή μείωση και διακοπή της ψυχικής και σωματικής εξάρτησης των καπνιστών από τη νικοτίνη.
Αναγνωρίστηκε μια οικογένεια γονιδίων που κωδικοποιεί υπομονάδες των νικοτινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης (nAChRs) και εκφράζεται στο νευρικό σύστημα. Λειτουργικοί νευρωνικοί nAChRs μπορούν να εκφραστούν σε ωάρια Xenopus με έγχυση RNA που κωδικοποιεί 1 από 2 διαφορετικές β-υπομονάδες (β2, β4) σε συνδυασμό με RNA που κωδικοποιεί 1 από 3 διαφορετικές α-υπομονάδες (α2, α3, α4). Εξετάσαμε την ευαισθησία αυτών των 6 διαφορετικών συνδυασμών α-β υπομονάδων στους νικοτινικούς αγωνιστές ACh, νικοτίνη, κυτίνη και 1,1-διμεθυλ-4-φαινυλοπιπεραζίνη (DMPP). Κάθε συνδυασμός υπομονάδας εμφάνισε ένα διακριτό πρότυπο ευαισθησίας σε αυτούς τους 4 αγωνιστές. Ο συνδυασμός α2β2 ήταν 5 φορές πιο ευαίσθητος στη νικοτίνη από ό,τι στην ακετυλοχολίνη, ενώ ο συνδυασμός α3β2 ήταν 17 φορές λιγότερο ευαίσθητος στη νικοτίνη από ό,τι στην ACh, και ο συνδυασμός α3β4 ήταν εξίσου ευαίσθητος τόσο στη νικοτίνη όσο και στην ACh. Οι nAChRs που αποτελούνται από α2, α3, ή α4 σε συνδυασμό με β2 ήταν 14-100 φορές λιγότερο ευαίσθητοι στην κυτίνη από ό,τι στην ACh. Αντίθετα, οι nAChRs που αποτελούνται από α2, α3, ή α4 σε συνδυασμό με β4 ήταν 3-17 φορές πιο ευαίσθητοι στην κυτίνη από ό,τι στην ACh. Οι συνδυασμοί α2β2, α3β2 και α3β4 ήταν εξίσου ευαίσθητοι στο DMPP και την ACh, ενώ οι συνδυασμοί α2β4, α4β2 και α4β4 ήταν 4-24 φορές λιγότερο ευαίσθητοι στο DMPP από ό,τι στην ACh. Επίσης, δείξαμε ότι αυτές οι διαφορές δεν είναι συνέπεια διακύμανσης στις σχετικές ποσότητες RNA που εγχύθηκαν ούτε τεχνούργημα της έκφρασης στα ωάρια. Το σύστημα ωαρίων μπορεί να εκφράσει με ακρίβεια ιοντικά κανάλια που ελέγχονται από υποδοχείς, επειδή οι μυϊκοί nAChRs ποντικών που εκφράζονται στα ωάρια εμφανίζουν φαρμακολογικές ιδιότητες παρόμοιες με αυτές που αναφέρονται για αυτούς τους υποδοχείς που εκφράζονται σε κύτταρα BC3H-1. Συμπεραίνουμε ότι τόσο οι α- όσο και οι β-υπομονάδες συμβάλλουν στα φαρμακολογικά χαρακτηριστικά των νευρωνικών nAChRs.
Οι νευρωνικοί νικοτινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης επιτελούν κατά κύριο λόγο ρυθμιστικούς ρόλους στον εγκέφαλο, καθιστώντας τους ελκυστικούς θεραπευτικούς στόχους. Τα φυσικά προϊόντα παρέχουν βασικές ενδείξεις στην αναζήτηση ενώσεων που είναι εκλεκτικές για τους υποτύπους νικοτινικών υποδοχέων. Η κυτίνη, που βρίσκεται σε Leguminosae spp., συνδέεται με υψηλή συγγένεια με τους νικοτινικούς υποδοχείς alpha4beta2*. Συγκρίναμε την επίδραση της αλογόνωσης C3 και C5 της κυτίνης και της μεθυλοκυτίνης (MCy) στην αλληλεπίδρασή τους με φυσικούς αρουραίους νικοτινικούς υποδοχείς. Η 3-βρωμοκυτίνη (3-BrCy) και η 3-ιωδοκυτίνη (3-ICy) εμφάνισαν αυξημένη συγγένεια σύνδεσης (ειδικά στους νικοτινικούς υποδοχείς alpha7· Ki ≈ 0.1 μM) και λειτουργική ισχύ, ενώ η αλογόνωση C5 ήταν επιζήμια. Η 3-BrCy και η 3-ICy ήταν πιο δραστικές από την κυτίνη στην προώθηση της απελευθέρωσης (3)H ντοπαμίνης από ραβδωτές φέτες (EC50 ≈ 11 nM), της απελευθέρωσης (3)H νοραδρεναλίνης από ιπποκάμπιες φέτες (EC50 ≈ 250 nM), των αυξήσεων ενδοκυτταρικού Ca²+ σε κύτταρα PC12 και των εισερχόμενων ρευμάτων σε ωάρια Xenopus που εκφράζουν τον ανθρώπινο νικοτινικό υποδοχέα α3β4 (EC50 ≈ 2 μM). Αυτές οι ενώσεις ήταν επίσης πιο αποτελεσματικές από την κυτίνη. Προτείνεται ότι η αλογόνωση C3 της κυτίνης σταθεροποιεί την ανοιχτή διαμόρφωση του νικοτινικού υποδοχέα, αλλά δεν ενισχύει την εκλεκτικότητα του υποτύπου.
Η κυτίνη, ένας μερικός αγωνιστής που συνδέεται με υψηλή συγγένεια με τον νικοτινικό υποδοχέα ακετυλοχολίνης alpha4beta2…
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Από του στόματος: 6,2 l/kg (χορηγούμενο από του στόματος, 5 mg/kg· μελετήθηκε σε κουνέλια).
Νεφρική απέκκριση: 43 mL/min.
Η φαρμακοκινητική συμπεριφορά της κυτίνης μελετήθηκε σε ποντίκια με χρήση σημασμένης με τρίτιο κυτίνης μετά από ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση υποθανατηδόσης δόσης 2 mg/kg. Μετά από από του στόματος χορήγηση, το μέγιστο επίπεδο στο αίμα επιτυγχάνεται μετά από 2 ώρες. Ο ρυθμός απορρόφησης είναι περίπου 42%. Από το επίπεδο στο αίμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, υπολογίστηκε χρόνος ημίσειας ζωής 200 λεπτών. Εντός 24 ωρών μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, 32% και μετά από από του στόματος χορήγηση, 18% της χορηγούμενης ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, 3% της δόσης βρέθηκε στα κόπρανα εντός 6 ωρών. Μεταξύ των εξεταζόμενων οργάνων και ιστών, οι υψηλότερες συγκεντρώσεις επιτεύχθηκαν στο ήπαρ, τα επινεφρίδια και τους νεφρούς. Στη χολή, η υψηλότερη συγκέντρωση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 200 φορές μεγαλύτερη από αυτήν στο αίμα.
Πειραματική μελέτη της φαρμακοκινητικής ενός διαδερμικού συστήματος με κυτίνη σε κουνέλια έδειξε τη δυνατότητα ελεγχόμενης πρόσληψης του φαρμάκου κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 4 ημερών. Αποκαλύφθηκαν δύο στάδια επίτευξης σταθερών επιπέδων συγκεντρώσεων κυτίνης. Το πρώτο στάδιο διήρκεσε τις πρώτες 24 ώρες και το δεύτερο στάδιο τις επόμενες 3 ημέρες. Χρησιμοποιώντας δεδομένα από ενδοφλέβια χορήγηση κυτίνης, διαπιστώσαμε ότι οι σταθερές συγκεντρώσεις και ο ρυθμός πρόσληψης κυτίνης στο πρώτο στάδιο είναι διπλάσιος από ό,τι στο δεύτερο στάδιο. Έτσι, η κυτίνη μπορεί να ταξινομηθεί ως βραχύβιο φάρμακο.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
4,8 ώρες.
… Ο ρυθμός απορρόφησης είναι περίπου 42%. Από το επίπεδο στο αίμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, υπολογίστηκε χρόνος ημίσειας ζωής 200 λεπτών.