DIAMORPHINE
Διαμορφίνη
**Φαρμακοδυναμική** Η έναρξη των επιδράσεων της ηρωίνης εξαρτάται από τη μέθοδο χορήγησης. * **Χορήγηση από το στόμα:** Η ηρωίνη μεταβολίζεται πλήρως in vivo μέσω εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου σε μορφίνη πριν διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Επομένως, οι …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η έναρξη των επιδράσεων της ηρωίνης εξαρτάται από τη μέθοδο χορήγησης.
- Χορήγηση από το στόμα: Η ηρωίνη μεταβολίζεται πλήρως in vivo μέσω εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου σε μορφίνη πριν διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Επομένως, οι επιδράσεις είναι ίδιες με αυτές της μορφίνης που χορηγείται από το στόμα.
- Χορήγηση με ένεση: Οι ακετυλομάδες της διαμορφίνης διευκολύνουν τη γρήγορη διέλευση στον εγκέφαλο. Μόλις βρεθεί στον εγκέφαλο, η ηρωίνη μεταβολίζεται γρήγορα σε μορφίνη με την αφαίρεση των ακετυλομάδων, καθιστώντας την έτσι προφάρμακο για την απελευθέρωση μορφίνης.
Στη συνέχεια, είτε προκαλώντας δράσεις περιφερικά (π.χ. σε ιστούς λείων μυών, σκελετικών μυών, νεφρών, πνευμόνων, ήπατος ή σπλήνας) είτε στο κεντρικό νευρικό σύστημα, τελικά ο μεταβολίτης μορφίνης της ηρωίνης είναι αυτός που δεσμεύεται στους οπιοειδείς υποδοχείς και παράγει τις ναρκωτικές οπιοειδείς επιδράσεις που συνδέονται συνήθως με την ουσία.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
- Χορήγηση από το στόμα: Η διαμορφίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου μέσω αποακετυλίωσης για την παραγωγή των ενεργών μεταβολιτών 6-μονοακετυλομορφίνης (6-MAM) και μορφίνης.
- Χορήγηση με ένεση: Οι ακετυλομάδες που υπάρχουν στο σύμπλοκο διαμορφίνης/διακετυλομορφίνης προσδίδουν στη ουσίας λιποφιλία που διευκολύνει την ταχεία διέλευση της διαμορφίνης από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Μόλις στον εγκέφαλο, η διαμορφίνη μεταβολίζεται μέσω αποακετυλίωσης στους ενεργούς μεταβολίτες 6-MAM και μορφίνη.
Παρόλο που η διαμορφίνη έχει ελάχιστη έως μηδενική δραστηριότητα ως οπιοειδής αγωνιστής από μόνη της, η ταχεία διέλευσή της από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό προκαλεί πολύ ταχύτερη έναρξη δράσης σε σύγκριση με τον εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου της από το στόμα χορήγησης.
Ανεξάρτητα, ο μεταβολισμός της διαμορφίνης σε μορφίνη καθιστά την ηρωίνη προφάρμακο για την απελευθέρωση μορφίνης.
Η μορφίνη είναι στη συνέχεια ένας αγωνιστής των μ-οπιοειδών υποδοχέων. Δρα σε ενδογενείς μ-οπιοειδείς υποδοχείς που είναι κατανεμημένοι σε διακριτά πακέτα στον εγκέφαλο, τον νωτιαίο μυελό και το έντερο σχεδόν σε όλα τα θηλαστικά.
Η μορφίνη, μαζί με άλλα οπιοειδή, είναι αγωνιστές τεσσάρων ενδογενών νευροδιαβιβαστών: β-ενδορφίνη, δυναρφίνη, λευ-εγκεφαλίνη και μετ-εγκεφαλίνη.
Ο οργανισμός αποκρίνεται στη μορφίνη στον εγκέφαλο μειώνοντας (και μερικές φορές διακόπτοντας) την παραγωγή των ενδογενών οπιοειδών όταν η μορφίνη είναι παρούσα.
Οι ενδορφίνες απελευθερώνονται τακτικά στον εγκέφαλο και τα νεύρα, αμβλύνοντας τον πόνο. Οι άλλες λειτουργίες τους είναι ακόμα ασαφείς, αλλά πιθανότατα σχετίζονται με τις επιδράσεις που παράγονται από τη μορφίνη πέραν της αναλγησίας (αντιβηχικό, αντιδιαρροϊκό).
Ωστόσο, η μορφίνη τελικά προκαλεί την πλειονότητα της αναλγητικής της δράσης δεσμευόμενη στους μ-οπιοειδείς υποδοχείς τόσο στο κεντρικό όσο και στο περιφερικό νευρικό σύστημα.
Η συνολική επίδραση της μορφίνης είναι η ενεργοποίηση των καθοδικών ανασταλτικών οδών του κεντρικού νευρικού συστήματος, καθώς και η αναστολή των αιφνίδιων προσαγωγών νευρώνων του περιφερικού νευρικού συστήματος, η οποία οδηγεί σε συνολική μείωση της μετάδοσης του πόνου.
Οι φαρμακολογικές δράσεις της μορφίνης και των φαρμάκων που μοιάζουν με τη μορφίνη, όπως η ηρωίνη, μεσολαβούνται κυρίως μέσω του μ-οπιοειδούς υποδοχέα (MOR). Αποτελεί τον στόχο του πιο πολύτιμου παυσίπονου στη σύγχρονη ιατρική.
Ερευνητές αναφέρουν ότι η πολυ(ADP-ριβοζ) πολυμεράση 1 (PARP-1) δεσμεύεται στο αμφίδισμο πολυ(C) στοιχείο που είναι απαραίτητο για τον προαγωγέα του MOR και καταστέλλει τη δραστηριότητα του προαγωγέα σε μεταγραφικό επίπεδο.
Σε μελέτες συν-μεταμόρφωσης, η PARP-1 κατέστειλε τον προαγωγέα του MOR μόνο όταν η αλληλουχία πολυ(C) ήταν άθικτη. Όταν η PARP-1 διαταράχθηκε σε κύτταρα NS20Y χρησιμοποιώντας siRNA, η μεταγραφή του ενδογενούς γονιδίου-στόχου MOR αυξήθηκε σημαντικά.
Δοκιμές ανοσοκαταβύθισης χρωματίνης έδειξαν ειδική δέσμευση της PARP-1 στο αμφίδισμο πολυ(C) στοιχείο που είναι απαραίτητο για τον προαγωγέα του MOR.
Η αναστολή του καταλυτικού πεδίου της PARP-1 με 3-αμινοβενζαμίδη αύξησε τα επίπεδα του ενδογενούς mRNA του MOR σε καλλιεργούμενα κύτταρα NS20Y, υποδηλώνοντας ότι ο αυτομεταβολισμός της PARP-1 ρυθμίζει τη μεταγραφή του MOR.
Τα δεδομένα μας υποδηλώνουν ότι η PARP-1 μπορεί να λειτουργήσει ως κατασταλτής της μεταγραφής του MOR ανάλογα με την αλληλουχία πολυ(C) του MOR.
Διακρίσεις & Ντοπαμίνη
- Τα ζώα εκπαιδεύτηκαν να διακρίνουν την ηρωίνη από το φυσιολογικό ορόιο σε ένα μοντέλο τροφής με δύο μοχλούς.
- Οι δοκιμές με τους μεταβολίτες της ηρωίνης O6-μονοακετυλομορφίνη και μορφίνη υποδηλώνουν ότι το διακριτικό ερέθισμα της ηρωίνης μεσολαβούνταν από τη μονοακετυλομορφίνη.
- Το διακριτικό ερέθισμα της ηρωίνης δεν αναστελλόταν από προεπεξεργασία με χαμηλές δόσεις του ανταγωνιστή ντοπαμίνης D1 SCH23390 ή του ανταγωνιστή D2 σπιπερόνη· υψηλότερες δόσεις των ανταγωνιστών παρήγαγαν μειώσεις τόσο στην επιλογή του μοχλού που αντιστοιχεί στο φάρμακο μετά από ηρωίνη, όσο και στην ανταπόκριση που διατηρείται από την τροφή.
- Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ντοπαμίνη μπορεί να μεσολαβεί στο διακριτικό ερέθισμα της ηρωίνης.
Όταν χορηγήθηκε απουσία οπιοειδών, ο ανταγωνιστής D2 σπιπερόνη δεν είχε επιδράσεις μείωσης του ρυθμού, ενώ το SCH23390 το έκανε.
Η ηρωίνη ανέστρεψε μερικώς τις επιδράσεις μείωσης του ρυθμού του SCH23390, πιθανώς ως αποτέλεσμα της ικανότητας των οπιοειδών να απελευθερώνουν ντοπαμίνη.
Ρύθμιση Οπιοειδών Υποδοχέων & Εθισμός
- Η ομόλογη ρύθμιση των οπιοειδών υποδοχέων, μέσω των κινασών G πρωτεΐνης-συζευγμένων υποδοχέων (GRKs) και β-αρρεστινών, είναι ένα αρχικό βήμα στους πολύπλοκους μοριακούς μηχανισμούς που οδηγούν στην ανοχή στα οπιοειδή και την εξάρτηση.
- Αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει παράλληλα τα περιεχόμενα των ανοσο-σημειωμένων μικρο-οπιοειδών υποδοχέων (γλυκοζυλιωμένες πρωτεΐνες), δύο αντιπροσωπευτικών GRKs (GRK 2 και GRK 6) και β-αρρεστίνης-2 σε εγκεφάλους εθισμένων σε οπιοειδή που πέθαναν από υπερβολική δόση οπιοειδούς (ηρωίνη ή μεθαδόνη).
Οι ανοσο-πυκνότητες των μικρο-οπιοειδών υποδοχέων μειώθηκαν (πρωτεΐνη 66 kDa: 24%, n=24, P<0.0001· πρωτεΐνη 85 kDa: 16%, n=24, P<0.05) στον προμετωπιαίο φλοιό των εθισμένων σε οπιοειδή σε σύγκριση με μάρτυρες παρόμοιου φύλου, ηλικίας και χρόνου μετά θάνατον (PMD).
Αυτή η μείωση των εγκεφαλικών μικρο-οπιοειδών υποδοχέων ήταν πιο έντονη σε εθισμένους σε οπιοειδή που πέθαναν από υπερβολική δόση ηρωίνης (27-30%, n=13) από ό,τι σε αυτούς που πέθαναν από υπερβολική δόση μεθαδόνης (5-16%, n=11).
Στους ίδιους εγκεφάλους, ποσοτικοποιήθηκαν επίσης σημαντικές μειώσεις στις ανοσο-πυκνότητες των GRK 2 (19%, n=24, P<0.05), GRK 6 (25%, n=24, P<0.002) και β-αρρεστίνης-2 (22%, n=24, P<0.0005).
Αντίθετα, το περιεχόμενο της α-ιντερνεξίνης (ένας νευρωνικός δείκτης που χρησιμοποιήθηκε ως αρνητικός μάρτυρας) δεν άλλαξε στους εγκεφάλους των εθισμένων σε οπιοειδή.
Σε αυτούς τους υποκείμενους, υπήρξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των πυκνοτήτων των GRK 6 και β-αρρεστίνης-2 (r=0.63, n=24, P=0.001), υποδηλώνοντας ότι και οι δύο πρωτεΐνες ρυθμίζονται με συντονισμένο τρόπο από τα οπιοειδή φάρμακα στον εγκέφαλο.
Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο εθισμός στα οπιοειδή στον άνθρωπο (κατάσταση ανοχής) σχετίζεται με μείωση των εγκεφαλικών μικρο-οπιοειδών υποδοχέων και των ρυθμιστικών πρωτεϊνών GRK 2/6 και β-αρρεστίνης-2.
Αυτές οι μοριακές προσαρμογές μπορεί να είναι σχετικοί μηχανισμοί για την πρόκληση ανοχής στα οπιοειδή στους εγκεφάλους των εθισμένων σε οπιοειδή.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Βιοδιαθεσιμότητα
- Η βιοδιαθεσιμότητα είναι λιγότερο από 35% όταν χορηγείται από το στόμα.
- Συγκεκριμένα, ορισμένες μελέτες έχουν προσδιορίσει ότι η βιοδιαθεσιμότητα της από το στόμα χορηγούμενης διαμορφίνης μπορεί να είναι τόσο χαμηλή όσο 22,9% (16,4-29,4%) κατά μέσο όρο σε άτομα χωρίς προηγούμενη χρήση οπιοειδών.
Απορρόφηση
- Ανεξάρτητα από την ιατρικά ενδεδειγμένη οδό χορήγησης, η διαμορφίνη οδηγεί σε ταχεία απορρόφηση.
- Μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται:
- Υποδόρια: 5-10 λεπτά
- Ενδορρινικά και Ενδομυϊκά: 3-5 λεπτά
- Ενδοφλεβίως: Λιγότερο από 1 λεπτό
Κατανομή
- Δεδομένα σχετικά με τον όγκο κατανομής ειδικά για τη διαμορφίνη δεν είναι άμεσα προσβάσιμα ή διαθέσιμα.
- Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη ότι η διαμορφίνη θεωρείται προφάρμακο της μορφίνης, ο όγκος κατανομής της μορφίνης έχει προσδιοριστεί περίπου σε 1 έως 6 L/kg.
Κάθαρση (Clearance)
- Ορισμένες μελέτες έχουν προσδιορίσει σχετικά υψηλή συστηματική κάθαρση διακετυλομορφίνης περίπου 8,7 ± 2,6 L/min, υποδηλώνοντας ότι το έντερο, το ήπαρ και το αίμα ενδέχεται συλλογικά να συμμετέχουν στον μεταβολισμό πρώτης διόδου της διακετυλομορφίνης σε μορφίνη, αν και τέτοιες παρατηρήσεις κάθαρσης έγιναν μόνο σε άτομα εθισμένα σε οπιοειδή.
- Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη ότι η διαμορφίνη θεωρείται προφάρμακο της μορφίνης, η μέση κάθαρση πλάσματος μορφίνης σε ενήλικες είναι περίπου 20 έως 30 mL/min/kg.
Απέκκριση
- Η πλειονότητα του φαρμάκου απεκκρίνεται μέσω των νεφρών ως γλυκουρονίδια και σε πολύ μικρότερο βαθμό ως μορφίνη.
- Περίπου 7-10% αποβάλλεται μέσω του χολικού συστήματος στα κόπρανα.
Ανάλυση Ουσιών (Υπερβολική Δόση)
- Περιγράφεται μια περίπτωση θανατηφόρου υπερβολικής δόσης από κατάποση ηρωίνης.
- Οι συγκεντρώσεις των φαρμάκων μετρήθηκαν ώρες μετά το θάνατο.
- Ηρωίνη, 6-μονοακετυλομορφίνη και μορφίνη αναγνωρίστηκαν και ποσοτικοποιήθηκαν στο αίμα, τα ούρα και το περιεχόμενο του γαστρεντερικού σωλήνα.
- Αίμα: Ηρωίνη: 109 ng/mL, 6-MAM: 168 ng/mL, Μορφίνη: 1140 ng/mL
- Γαστρεντερικό περιεχόμενο: Ηρωίνη: 17 ng/g, 6-MAM: 12 ng/g, Μορφίνη: 425 ng/g
- Ούρα: Μόνο μορφίνη ανιχνεύθηκε (3650 ng/mL).
Έκκριση στο Μητρικό Γάλα
- Η διαμορφίνη ανιχνεύεται στο μητρικό γάλα.
Διέλευση Πλακούντα
- Η ηρωίνη διασχίζει γρήγορα τον πλακούντα, εισερχόμενη σε εμβρυϊκούς ιστούς εντός 1 ώρας από τη χορήγηση.
Λιποδιαλυτότητα & Διείσδυση στον Εγκέφαλο
- Η ηρωίνη και η 6-ακετυλομορφίνη είναι λιποδιαλυτές και διεισδύουν εύκολα στον εγκέφαλο.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση σε Πρωτεΐνες
- Η διαμορφίνη δεν δεσμεύεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος.
- Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη ότι η διαμορφίνη θεωρείται προφάρμακο της μορφίνης, η ίδια η μορφίνη δεσμεύεται περίπου 20% έως 35% αναστρέψιμα σε ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
- Μετά τη χορήγηση στον οργανισμό, η διαμορφίνη υφίσταται αποακετυλίωση μέσω διαφόρων ενζύμων εστεράσης για να παραγάγει ενεργούς μεταβολίτες όπως η 6-μονοακετυλομορφίνη και η μορφίνη.
- Συγκεκριμένα, όταν χορηγείται από το στόμα, η διαμορφίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου.
Μεταβολισμός & Εμβρυϊκή Έκθεση
- Αναφέρεται μια περίπτωση θανάτου μιας 17χρονης εγκύου μετά από χρήση ηρωίνης.
- Ανάλυση δειγμάτων του εμβρύου (αίμα, αμνιακό υγρό, εγκέφαλος, πνεύμονες, ήπαρ, νεφροί) έδειξε ανίχνευση:
- 6-μονοακετυλομορφίνης (6-MAM)
- Μορφίνης
- Κωδεΐνης
- Μορφίνης-3-γλυκουρονιδίου
- Η μορφίνη-6-γλυκουρονίδιο ανιχνεύθηκε στη μητρική κυκλοφορία, αλλά όχι στην εμβρυϊκή.
Μεταβολισμός & Οδός Χορήγησης
- Η ηρωίνη είναι προφάρμακο.
- Μετά από IV χορήγηση: Μετατρέπεται γρήγορα σε 6-ακετυλομορφίνη και στη συνέχεια πιο αργά σε μορφίνη.
- Με από το στόμα χορήγηση: Ο μεταβολισμός πρώτης διόδου έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή μόνο μορφίνης.
Υδρόλυση & Βιολογική Δράση
- Η ηρωίνη (διακετυλομορφίνη) υδρολύεται γρήγορα σε 6-μονοακετυλομορφίνη, η οποία με τη σειρά της υδρολύεται σε μορφίνη.
- Η ηρωίνη και η 6-μονοακετυλομορφίνη είναι πιο λιποδιαλυτές από τη μορφίνη και εισέρχονται στον εγκέφαλο ευκολότερα.
- Τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η μορφίνη και η 6-μονοακετυλομορφίνη είναι υπεύθυνες για τις φαρμακολογικές δράσεις της ηρωίνης.
Απέκκριση Μεταβολιτών
- Η ηρωίνη απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα, σε μεγάλο βαθμό ως ελεύθερη και συζευγμένη μορφίνη.
Μεταβολισμός στο Ήπαρ & Κάθαρση
- Η ηρωίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και άλλους ιστούς και καθαρίζεται ταχύτερα από τη μορφίνη.
- Η αποακετυλίωση παράγει 6-ο-ακετυλομορφίνη και μορφίνη, οι οποίες εμφανίζονται στο πλάσμα των σκύλων εντός λεπτών.
Ηπατικός Μεταβολισμός
- Ηπατικός.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
-
Στους ανθρώπους, η χορηγούμενη διαμορφίνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου δύο έως τρία λεπτά.
-
Ο αρχικός χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα της ηρωίνης σε σκύλους είναι 8 λεπτά, αλλά ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 80 λεπτά λόγω επανακατανομής από τους ιστούς.
-
Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι 3 λεπτά για την ηρωίνη και 0,6 ώρες για την 6-ακετυλομορφίνη.
-
Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ελεύθερης μορφίνης είναι 3,6 ώρες και της συνολικής μορφίνης 7,9 ώρες.
-
Στον άνθρωπο, η διαμορφίνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής δύο έως τριών λεπτών.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατάταξη MeSH (Φαρμακολογική)
-
ΟΠΙΟΕΙΔΗ ΑΛΚΑΛΟΕΙΔΗ / δράση
- Ουσίες με δράση παρόμοια με τα ΟΠΙΟΕΙΔΗ ΑΛΚΑΛΟΕΙΔΗ, που δρουν σε ΟΠΙΟΕΙΔΕΙΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ.
- Οι ιδιότητες περιλαμβάνουν την πρόκληση ΑΝΑΛΓΗΣΙΑΣ ή ΝΑΡΚΩΣΗΣ.
-
ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ
- Ουσίες που προκαλούν ΝΑΡΚΩΣΗ.
- Τα ναρκωτικά περιλαμβάνουν ουσίες που προκαλούν υπνηλία ή επάγουν τον ύπνο (ΛΗΘΑΡΓΟ)· φυσικά ή συνθετικά παράγωγα του ΟΠΙΟΥ ή της ΜΟΡΦΙΝΗΣ ή οποιαδήποτε ουσία που έχει τέτοιες επιδράσεις.
- Είναι ισχυροί επαγωγείς ΑΝΑΛΓΗΣΙΑΣ και σχετιζόμενων με οπιοειδή ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Κατάταξη MeSH (Φαρμακολογική)
-
ΟΠΙΟΕΙΔΗ ΑΛΚΑΛΟΕΙΔΗ / δράση
- Ουσίες με δράση παρόμοια με τα ΟΠΙΟΕΙΔΗ ΑΛΚΑΛΟΕΙΔΗ, που δρουν σε ΟΠΙΟΕΙΔΕΙΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ.
- Οι ιδιότητες περιλαμβάνουν την πρόκληση ΑΝΑΛΓΗΣΙΑΣ ή ΝΑΡΚΩΣΗΣ.
-
ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ
- Ουσίες που προκαλούν ΝΑΡΚΩΣΗ.
- Τα ναρκωτικά περιλαμβάνουν ουσίες που προκαλούν υπνηλία ή επάγουν τον ύπνο (ΛΗΘΑΡΓΟ)· φυσικά ή συνθετικά παράγωγα του ΟΠΙΟΥ ή της ΜΟΡΦΙΝΗΣ ή οποιαδήποτε ουσία που έχει τέτοιες επιδράσεις.
- Είναι ισχυροί επαγωγείς ΑΝΑΛΓΗΣΙΑΣ και σχετιζόμενων με οπιοειδή ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ.