DISULFIRAM
Δισουλφιράμη
Για τη θεραπεία και διαχείριση του χρόνιου αλκοολισμού.
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
PubChem
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η δισουλφιράμη προκαλεί ευαισθησία στο αλκοόλ, η οποία οδηγεί σε μια εξαιρετικά δυσάρεστη αντίδραση όταν ο ασθενής υπό θεραπεία καταναλώνει ακόμη και μικρές ποσότητες αλκοόλ. Η δισουλφιράμη αναστέλλει την οξείδωση του αλκοόλ στο στάδιο της ακεταλδεΰδης κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού του αλκοόλ. Μετά τη λήψη δισουλφιράμης, η συγκέντρωση της ακεταλδεΰδης στο αίμα μπορεί να είναι 5 έως 10 φορές υψηλότερη από αυτήν που παρατηρείται κατά τον μεταβολισμό της ίδιας ποσότητας αλκοόλ από μόνη της. Η συσσώρευση ακεταλδεΰδης στο αίμα προκαλεί ένα σύμπλεγμα εξαιρετικά δυσάρεστων συμπτωμάτων, που εφεξής αναφέρεται ως η αντίδραση δισουλφιράμης-αλκοόλ. Αυτή η αντίδραση, η οποία είναι ανάλογη της δοσολογίας τόσο της δισουλφιράμης όσο και του αλκοόλ, θα επιμένει όσο διαρκεί ο μεταβολισμός του αλκοόλ. Η δισουλφιράμη δεν φαίνεται να επηρεάζει τον ρυθμό αποβολής του αλκοόλ από τον οργανισμό. Η παρατεταμένη χορήγηση δισουλφιράμης δεν προκαλεί ανοχή· όσο περισσότερο παραμένει ο ασθενής σε θεραπεία, τόσο πιο ευαίσθητος γίνεται στο αλκοόλ.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η δισουλφιράμη αναστέλλει την οξείδωση του αλκοόλ στο στάδιο της ακεταλδεΰδης κατά τον μεταβολισμό του αλκοόλ, μετά τη λήψη δισουλφιράμης, προκαλώντας συσσώρευση ακεταλδεΰδης στο αίμα και εμφάνιση εξαιρετικά δυσάρεστων συμπτωμάτων. Η δισουλφιράμη αναστέλλει την οξείδωση του αλκοόλ μέσω της μη αναστρέψιμης αδρανοποίησης της αλδεΰδης δεϋδρογονάσης, η οποία δρα στο δεύτερο βήμα της αξιοποίησης της αιθανόλης. Επιπλέον, η δισουλφιράμη ανταγωνιστικά συνδέεται και αναστέλλει τον περιφερικό υποδοχέα βενζοδιαζεπινών, κάτι που μπορεί να υποδεικνύει κάποια αξία στη θεραπεία των συμπτωμάτων στέρησης αλκοόλ, αν και αυτή η δράση δεν έχει μελετηθεί εκτενώς.
Η ακεταλδεΰδη, που παράγεται ως αποτέλεσμα της οξείδωσης της αιθανόλης από την αλκοόλ δεϋδρογονάση, κανονικά δεν συσσωρεύεται στον οργανισμό, επειδή οξειδώνεται περαιτέρω σχεδόν αμέσως μόλις σχηματιστεί, κυρίως από την αλδεΰδη δεϋδρογονάση. Μετά τη χορήγηση δισουλφιράμης, τόσο οι κυτταροζωμικές όσο και οι μιτοχονδριακές μορφές αυτού του ενζύμου αδρανοποιούνται μη αναστρέψιμα σε διάφορους βαθμούς, και η συγκέντρωση της ακεταλδεΰδης αυξάνεται. Είναι απίθανο η ίδια η δισουλφιράμη να είναι υπεύθυνη για την αδρανοποίηση του ενζύμου in vivo· πολλοί ενεργοί μεταβολίτες του φαρμάκου, ειδικά η διαιθυλοθειομεθυλκαρβαμιδικό, συμπεριφέρονται ως αναστολείς αυτοκτονίας της αλδεΰδης δεϋδρογονάσης in vitro. Αυτοί οι μεταβολίτες φθάνουν σε σημαντικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά τη χορήγηση δισουλφιράμης.
Η δισουλφιράμη (700 mg/kg, από το στόμα) αυξάνει τα εγκεφαλικά επίπεδα σεροτονίνης (i) και 5-υδροξυϊνδολοξικού οξέος (5-hiaa) σε αρουραίους. Η αιθανόλη (1 g/kg και 2x1.5 g/kg, ip) δεν επηρέασε το επίπεδο σεροτονίνης, αλλά στη μεγαλύτερη δόση αύξησε το επίπεδο 5-hiaa. Όταν η δισουλφιράμη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με αιθανόλη, το εγκεφαλικό επίπεδο σεροτονίνης ήταν υψηλότερο και το επίπεδο 5-hiaa χαμηλότερο, σε σύγκριση με τα αποτελέσματα μόνο με δισουλφιράμη. Έτσι, η βιογενής αλδεΰδη που προέρχεται από τη σεροτονίνη μπορεί να επηρεάσει τον μεταβολισμό της σεροτονίνης και την αποβολή του 5-hiaa από τον εγκέφαλο.
Όταν η δισουλφιράμη χορηγήθηκε από το στόμα σε αρουραίους σε δόσεις 40-400 mg/kg, οι συγκεντρώσεις χοληστερόλης στον ορό και, σε μικρότερο βαθμό, στο ήπαρ αυξήθηκαν και η δραστηριότητα της χοληστερόλης 7α-υδροξυλάσης των ηπατικών μικροσωμάτων μειώθηκε. Η αναστολή της 7α-υδροξυλάσης αναστράφηκε πλήρως από τη διθειοθρεϊτόλη, υποδεικνύοντας ότι η δισουλφιράμη έδρασε μέσω του δισουλφιδίου της στην 7α-υδροξυλάση. Η αυξημένη χοληστερόλη ορού αλκοολικών που υποβάλλονται σε θεραπεία με δισουλφιράμη μπορεί να σχετίζεται με την αναστολή της 7α-υδροξυλάσης.
Η ανθρώπινη αλδεΰδη δεϋδρογονάση αποτελείται από δύο κύριες ισοένζυμες με χαμηλό και υψηλό Km για την ακεταλδεΰδη. Πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με την ανασταλτική δράση της δισουλφιράμης και των μεταβολιτών της. Μεταξύ των μεταβολιτών, η διαιθυλαμίνη ανέστειλε έντονα την ισοένζυμη χαμηλού Km. Τα αγγειοκινητικά συμπτώματα και οι υψηλές συγκεντρώσεις ακεταλδεΰδης στο αίμα μετά τη λήψη αιθανόλης σε ασθενείς που λαμβάνουν δισουλφιράμη μπορεί να οφείλονται κυρίως στη μείωση της δραστηριότητας της ισοένζυμης χαμηλού Km που προκαλείται από τη διαιθυλαμίνη, η οποία παράγεται in vivo ως ένας από τους μεταβολίτες της δισουλφιράμης, παρά από την ανασταλτική δράση μόνο της δισουλφιράμης. Έτσι, η ευαισθησία στο αλκοόλ σε άτομα με σύνδρομο Down και η αντίδραση δισουλφιράμης-αιθανόλης μπορεί να έχουν κοινό μηχανισμό.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η δισουλφιράμη απορροφάται αργά από τον γαστρεντερικό σωλήνα (80% έως 90% της από του στόματος δόσης).
Η απορρόφηση της δισουλφιράμης είναι αργή. Ογδόντα έως ενενήντα τοις εκατό μιας από του στόματος δόσης απορροφάται. Ο βιομετασχηματισμός της είναι κυρίως ηπατικός και μία εφάπαξ δόση θα αρχίσει να επηρεάζει τον μεταβολισμό της αιθανόλης εντός 1 έως 2 ωρών.
Η δισουλφιράμη απορροφάται πλήρως από τον ανθρώπινο ΓΕΣ. Ωστόσο, απαιτείται διάστημα 12 ωρών για την πλήρη δράση της, ίσως επειδή, όντας εξαιρετικά λιπόφιλη, αρχικά εντοπίζεται στο λίπος. Η απέκκριση είναι σχετικά αργή, και περίπου το 1/5 παραμένει ακόμη στον οργανισμό στο τέλος μιας εβδομάδας. Το μεγαλύτερο μέρος του απορροφούμενου φαρμάκου απεκκρίνεται στα ούρα ως θειικό άλας, εν μέρει ελεύθερο και εν μέρει εστεροποιημένο.
Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 50, 100, 200 ή 400 mg/kg, η δισουλφιράμη βρέθηκε σε ποσότητες που εξαρτώνται από τη δόση στο αίμα, ήπαρ, νεφρούς, σπλήνα, εγκέφαλο, μύες και περι-επιδιδυμικό λιπώδη ιστό αρουραίων. Μετά από θεραπεία 2 μηνών, η συσσώρευση δεν εξαρτιόταν από τη δόση, υποδεικνύοντας ένα σημείο κορεσμού για διάφορα όργανα.
Οι ιδιότητες σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος της δισουλφιράμης και του θεραπευτικά ενεργού μεταβολίτη της, του μεθυλικού εστέρα της διαιθυλοθειοκαρβαμιδικού οξέος, διερευνήθηκαν. Και οι δύο ενώσεις συνδέονταν κυρίως με την αλβουμίνη στα εύρη 200-800 και 345-2756 nM, αντίστοιχα. Ο μέσος αριθμός θέσεων σύνδεσης ήταν περίπου ένας και για τις δύο ουσίες, ενώ οι μέσες σταθερές σύνδεσης ήταν 7.1X104 και 6.1X103/M, αντίστοιχα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Οι ιδιότητες σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος της δισουλφιράμης και του θεραπευτικά ενεργού μεταβολίτη της, του μεθυλικού εστέρα της διαιθυλοθειοκαρβαμιδικού οξέος, διερευνήθηκαν. Και οι δύο ενώσεις συνδέονταν κυρίως με την αλβουμίνη στα εύρη 200-800 και 345-2756 nM, αντίστοιχα. Ο μέσος αριθμός θέσεων σύνδεσης ήταν περίπου ένας και για τις δύο ουσίες, ενώ οι μέσες σταθερές σύνδεσης ήταν 7.1X104 και 6.1X103/M, αντίστοιχα.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ηπατικός.
Η δισουλφιράμη μεταβολίζεται αργά στο ήπαρ σε διαιθυλοθειοκαρβαμιδικό, διαιθυλαμίνη και δισουλφίδιο του άνθρακα. Έξι ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου από το στόμα, το ένα τρίτο της δισουλφιράμης στο πλάσμα βρίσκεται υπό μορφή διαιθυλοθειοκαρβαμιδικού.
Σε αρουραίους βρέθηκαν οι ακόλουθοι μεταβολίτες της δισουλφιράμης: διαιθυλοθειοκαρβαμιδικό· διαιθυλοθειοκαρβαμιδικό S-γλυκουρονίδιο· ανόργανο θειικό άλας· διαιθυλαμίνη και δισουλφίδιο του άνθρακα. Μικρή ποσότητα S συνδέθηκε με πρωτεΐνες ως μεικτά δισουλφίδια. … Ο μεταβολισμός της δισουλφιράμης στον άνθρωπο είναι παρόμοιος με αυτόν στα ζώα.
Πρόσφατα, απομονώθηκε ν,ν-διαιθυλοθειοκαρβαμοϋλ-1-θειο-β-γλυκοπυρανοζιδουρονικό οξύ από συνδυασμένα ούρα 4 ανδρών που έλαβαν από του στόματος δόσεις τετρααιθυλοθειοραμιδίου δισουλφιδίου.
Ο μεθυλικός εστέρας του διαιθυλοθειοκαρβαμιδικού οξέος, σε αντίθεση με άλλους μεταβολίτες της δισουλφιράμης, είναι ισχυρός αναστολέας της ηπατικής αλδεΰδης δεϋδρογονάσης in vitro. Όπως και η δισουλφιράμη, ο μεθυλικός εστέρας του διαιθυλοθειοκαρβαμιδικού οξέος είχε έντονη υποθερμική δράση σε αρουραίους. Αυτή η υποθερμική δράση και η αυξημένη αρτηριακή απόκριση στην πρόκληση αιθανόλης σε αρουραίους αναπτύχθηκαν γρήγορα με τον μεθυλικό εστέρα του διαιθυλοθειοκαρβαμιδικού οξέος, αλλά καθυστέρησαν κάπως με τη δισουλφιράμη. Η απόκριση της αρτηριακής πίεσης παρέμεινε μετά την παρουσία του μεθυλικού εστέρα του διαιθυλοθειοκαρβαμιδικού οξέος στο πλάσμα (λιγότερο από 24 ώρες)· βρέθηκε σημαντική επίδραση 48 ώρες μετά την προετοιμασία, αλλά όχι 72 ώρες μετά από μία εφάπαξ δόση. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση όταν η αιθανόλη χορηγήθηκε 15 λεπτά πριν από τον μεθυλικό εστέρα του διαιθυλοθειοκαρβαμιδικού οξέος ή τη δισουλφιράμη. Αυτές οι τελευταίες δύο παρατηρήσεις είναι συμβατές με τη λειτουργία του μεθυλικού εστέρα του διαιθυλοθειοκαρβαμιδικού οξέος ως αναστολέα αυτοκτονίας της αλδεΰδης δεϋδρογονάσης. Δεδομένου ότι έχει αναφερθεί ότι ο μεθυλικός εστέρας του διαιθυλοθειοκαρβαμιδικού οξέος αναστέλλει την αλδεΰδη δεϋδρογονάση in vitro, ακόμη και υπό αναερόβικες συνθήκες, ο μεθυλικός εστέρας του διαιθυλοθειοκαρβαμιδικού οξέος μπορεί να είναι ο ενεργός μεταβολίτης της δισουλφιράμης.
Η δισουλφιράμη απορροφάται πλήρως από τον ανθρώπινο ΓΕΣ. Ωστόσο, απαιτείται διάστημα 12 ωρών για την πλήρη δράση της, ίσως επειδή, όντας εξαιρετικά λιπόφιλη, αρχικά εντοπίζεται στο λίπος. Μεταβολίζεται αργά στο ήπαρ σε διαιθυλοθειοκαρβαμιδικό, διαιθυλαμίνη και δισουλφίδιο του άνθρακα. Έξι ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου από το στόμα, το ένα τρίτο της δισουλφιράμης στο πλάσμα βρίσκεται υπό μορφή διαιθυλοθειοκαρβαμιδικού. Η απέκκριση είναι σχετικά αργή, και περίπου το 1/5 παραμένει ακόμη στον οργανισμό στο τέλος μιας εβδομάδας. Το μεγαλύτερο μέρος του απορροφούμενου φαρμάκου απεκκρίνεται στα ούρα ως θειικό άλας, εν μέρει ελεύθερο και εν μέρει εστεροποιημένο (A620, A622).
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της δισουλφιράμης στο πλάσμα είναι 7.3 ώρες.
Μετά από δόση 250 mg, οι χρόνοι ημίσειας ζωής της δισουλφιράμης, της διαιθυλοθειοκαρβαμιδικού και του δισουλφιδίου του άνθρακα είναι 7.3 ± 1.5 ώρες, 15.5 ± 4.5 ώρες και 8.9 ± 1.4 ώρες, αντίστοιχα.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατάταξη Φαρμακολογικής Ταξινόμησης MeSH
Ουσίες που παρεμβαίνουν στον μεταβολισμό της αιθυλικής αλκοόλης, προκαλώντας δυσάρεστες παρενέργειες που θεωρείται ότι αποθαρρύνουν την κατανάλωση αλκοολούχων ποτών. Οι αποτρεπτικοί παράγοντες του αλκοόλ χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του αλκοολισμού.
Ενώσεις που συνδέονται και αναστέλλουν την ενζυμική δραστηριότητα των ακεταλδεΰδη δεϋδρογονασών.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Κατάταξη FDA
TR3MLJ1UAI
DISULFIRAM
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Ακετυλικής Αλδεΰδης Δεϋδρογονάσης
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Αλδεΰδης Δεϋδρογονάσης
Η δισουλφιράμη είναι Αναστολέας Αλδεΰδης Δεϋδρογονάσης. Ο μηχανισμός δράσης της δισουλφιράμης είναι ως Αναστολέας Ακετυλικής Αλδεΰδης Δεϋδρογονάσης.
DISULFIRAM
Αναστολείς Ακετυλικής Αλδεΰδης Δεϋδρογονάσης [MoA]; Αναστολέας Αλδεΰδης Δεϋδρογονάσης [EPC]
Ημίσεια ζωή
Βιοδιαθεσιμότητα
Απέκκριση
Scientific Profile
Κατάταξη Φαρμακολογικής Ταξινόμησης MeSH
Ουσίες που παρεμβαίνουν στον μεταβολισμό της αιθυλικής αλκοόλης, προκαλώντας δυσάρεστες παρενέργειες που θεωρείται ότι αποθαρρύνουν την κατανάλωση αλκοολούχων ποτών. Οι αποτρεπτικοί παράγοντες του αλκοόλ χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του αλκοολισμού.
Ενώσεις που συνδέονται και αναστέλλουν την ενζυμική δραστηριότητα των ακεταλδεΰδη δεϋδρογονασών.