DOLASETRON
Ντολασετρόνη
**Ενδείξεις:** Για την πρόληψη ναυτίας και εμέτου που συνοδεύουν την εμετογόνο χημειοθεραπεία κατά του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων αρχικών και επαναλαμβανόμενων κύκλων χημειοθεραπείας. Επιπλέον χρησιμοποιείται για την πρόληψη ναυτίας και εμέτου μετά από χειρουργική επέμβαση. …
Εμπορικά Ονόματα
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
Περιγραφή:
Η δολασετρόνη είναι αντιεμετικό και αντιναυσιακό φάρμακο που ενδείκνυται για την πρόληψη ναυτίας και εμέτου που συνδέονται με μετρίως εμετογόνο χημειοθεραπεία κατά του καρκίνου, καθώς και για την πρόληψη ναυτίας και εμέτου μετά από χειρουργική επέμβαση. Η δολασετρόνη αποτελεί εξαιρετικά ειδικό και επιλεκτικό ανταγωνιστή του υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT3. Το φάρμακο αυτό δεν έχει αποδειχθεί ότι δρα σε άλλους γνωστούς υποδοχείς σεροτονίνης και έχει χαμηλή συγγένεια προς τους υποδοχείς ντοπαμίνης.
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Ενδείξεις:
Για την πρόληψη ναυτίας και εμέτου που συνοδεύουν την εμετογόνο χημειοθεραπεία κατά του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων αρχικών και επαναλαμβανόμενων κύκλων χημειοθεραπείας. Επιπλέον χρησιμοποιείται για την πρόληψη ναυτίας και εμέτου μετά από χειρουργική επέμβαση. Το φάρμακο μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλέβια για τη θεραπεία της ναυτίας και εμέτου μετά την επέμβαση.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Φαρμακολογία:
Η δολασετρόνη είναι ένας εξαιρετικά ειδικός και επιλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων σεροτονίνης 5-HT3. Δεν έχει αποδειχθεί ότι δρα σε άλλους γνωστούς υποδοχείς σεροτονίνης και έχει χαμηλή συγγένεια προς τους υποδοχείς ντοπαμίνης. Είναι δομικά και φαρμακολογικά συναφής με άλλους αγωνιστές του υποδοχέα 5-HT3. Οι υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT3 βρίσκονται στα νευρικά τελικά του περιφερικού συστήματος (περιλαμβανομένων των απολήξεων του παραπληστικού νεύρου) και κεντρικά στη ζώνη χημοϋποδοχέα της περιοχής postrema. Υποστηρίζεται ότι οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες απελευθερώνουν σεροτονίνη από τα εντεροχρωμαφικά κύτταρα του λεπτού εντέρου προκαλώντας εκφυλιστικές αλλαγές στον γαστρεντερικό σωλήνα. Η σεροτονίνη στη συνέχεια διεγείρει τα περιφερικά και κεντρικά συστήματα που προβάλλονται στο κέντρο εμέτου, καθώς και τους υποδοχείς 5-HT3 στην περιοχή postrema, ξεκινώντας έτσι το αντανακλαστικό του εμέτου.
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
Μηχανισμός δράσης:
Η δολασετρόνη είναι επιλεκτικός ανταγωνιστής υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT3. Σε in vivo συνθήκες, το φάρμακο μετατρέπεται γρήγορα στο κύριο ενεργό μεταβολίτη του, το υδροδολασετρόνη, ο οποίος φαίνεται να ευθύνεται σε μεγάλο βαθμό για τη φαρμακολογική δραστηριότητα του φαρμάκου. Η αντιεμετική δράση επιτυγχάνεται μέσω της αναστολής των υποδοχέων 5-HT3 που απαντώνται κεντρικά (ζώνη χημειοϋποδοχέα μυελού) και περιφερικά (γαστρεντερικός σωλήνας). Αυτή η αναστολή των υποδοχέων 5-HT3 με τη σειρά της εμποδίζει τη σπλαχνική διέγερση προς το κέντρο εμέτου, πιθανώς έμμεσα σε επίπεδο της περιοχής postrema, καθώς και μέσω άμεσης αναστολής της δραστηριότητας σεροτονίνης στην περιοχή postrema και στη ζώνη ενεργοποίησης χημειοϋποδοχέα.
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
Απορρόφηση:
Η δολασετρόνη χορηγούμενη από το στόμα απορροφάται καλά.
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η δολασεντρόνη είναι ένας υψηλώς ειδικός και εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων σεροτονίνης 5-HT3, χωρίς να έχει δράση σε άλλους γνωστούς υποδοχείς σεροτονίνης και με χαμηλή συγγένεια για τους υποδοχείς ντοπαμίνης. Είναι δομικά και φαρμακολογικά συγγενής με άλλους αγωνιστές των υποδοχέων 5-HT3.
Οι υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT3 εντοπίζονται στα νευρικά άκρα του πνευμονογαστρικού νεύρου στην περιφέρεια, και κεντρικά στην ζώνη ενεργοποίησης των χημειοϋποδοχέων της περιοχής postrema. Υποστηρίζεται ότι οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες απελευθερώνουν σεροτονίνη από τα εντεροχρωμαφινικά κύτταρα του λεπτού εντέρου, προκαλώντας εκφυλιστικές αλλοιώσεις στο γαστρεντερικό σύστημα. Η σεροτονίνη στη συνέχεια διεγείρει τους υποδοχείς του πνευμονογαστρικού και σπλαχνικού νεύρου που προβάλλουν στο κέντρο εμέτου του προμήκους μυελού, καθώς και τους υποδοχείς 5-HT3 στην περιοχή postrema, προκαλώντας έτσι το αντανακλαστικό του εμέτου, οδηγώντας σε ναυτία και έμετο.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η δολασεντρόνη είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων σεροτονίνης 5-HT3. In vivo, το φάρμακο μετατρέπεται ταχέως στον κύριο ενεργό μεταβολίτη του, την υδροδολασεντρόνη, η οποία φαίνεται να ευθύνεται σε μεγάλο βαθμό για τη φαρμακολογική δράση του φαρμάκου. Η αντιεμετική δράση του φαρμάκου επιτυγχάνεται μέσω της αναστολής των υποδοχέων 5-HT3 που υπάρχουν τόσο κεντρικά (προμήκης ζώνη χημειοϋποδοχέων) όσο και περιφερικά (γαστρεντερικό σύστημα). Αυτή η αναστολή των υποδοχέων 5-HT3 με τη σειρά της αναστέλλει την σπλαχνική προσαγωγική διέγερση του κέντρου εμέτου, πιθανώς έμμεσα στο επίπεδο της περιοχής postrema, καθώς και μέσω άμεσης αναστολής της δραστηριότητας της σεροτονίνης εντός της περιοχής postrema και της ζώνης ενεργοποίησης των χημειοϋποδοχέων.
Η δολασεντρόνη και ο ενεργός μεταβολίτης της, η υδροδολασεντρόνη, είναι υψηλώς ειδικοί και εκλεκτικοί ανταγωνιστές των υποδοχέων σεροτονίνης υποτύπου 3 (5-HT3). Οι υποδοχείς 5-HT3 υπάρχουν περιφερικά στα πνευμονογαστρικά νευρικά άκρα και κεντρικά στην περιοχή postrema του εγκεφάλου. Τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα φαίνεται να προκαλούν την απελευθέρωση σεροτονίνης από τα εντεροχρωμαφινικά κύτταρα του λεπτού εντέρου, η οποία ενεργοποιεί τους υποδοχείς 5-HT3 στα πνευμονογαστρικά νεύρα για να ξεκινήσει το αντανακλαστικό του εμέτου.
Η δολασεντρόνη έχει αποδειχθεί ότι δεν έχει δράση σε άλλους γνωστούς υποδοχείς σεροτονίνης και έχει χαμηλή συγγένεια για τους υποδοχείς ντοπαμίνης.
Η δολασεντρόνη προκαλεί δόση-εξαρτώμενες οξείες, και συνήθως αναστρέψιμες, μεταβολές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) που περιλαμβάνουν διεύρυνση QRS και παράταση PR, QTc, και JT. Η παράταση QTc προκαλείται κυρίως από τη διεύρυνση QRS. Η δολασεντρόνη φαίνεται να παρατείνει τόσο την εκπόλωση όσο και, σε μικρότερο βαθμό, τον χρόνο επανεκπόλωσης, και οι ενεργοί μεταβολίτες της μπορεί να αναστείλουν διαύλους νατρίου.
Ο ενεργός μεταβολίτης της δολασεντρόνης (δηλ., υδροδολασεντρόνη) μπορεί να αναστείλει διαύλους νατρίου και να παρατείνει την καρδιακή εκπόλωση και, σε μικρότερο βαθμό, τον χρόνο επανεκπόλωσης.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η από του στόματος χορηγούμενη δολασεντρόνη απορροφάται καλά.
Η υδροδολασεντρόνη απεκκρίνεται μέσω πολλαπλών οδών, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής απέκκρισης και, μετά από μεταβολισμό, κυρίως γλυκουρονιδίωσης και υδροξυλίωσης.
- Όγκος Κατανομής: 5.8 L/kg [ενήλικες]
- Φαινόμενος Κάθαρση: 9.4 mL/min/kg [Υγιείς εθελοντές με ενδοφλέβια δόση έως 5 mg/kg]
Η από του στόματος χορηγούμενη δολασεντρόνη απορροφάται καλά, αλλά η μητρική ουσία σπάνια ανιχνεύεται στο πλάσμα λόγω ταχείας και πλήρους μεταβολής σε υδροδολασεντρόνη.
Το ενδοφλέβιο διάλυμα και τα δισκία δολασεντρόνης από του στόματος είναι βιοϊσοδύναμα.
Η φαινόμενη απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της δολασεντρόνης από του στόματος είναι περίπου 75%. Η τροφή δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της δολασεντρόνης που λαμβάνεται από το στόμα.
Ο χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα /για την υδροδολασεντρόνη/ μετά από από του στόματος χορήγηση /ήταν/ περίπου 1 ώρα και μετά από ενδοφλέβια έγχυση /ήταν/ 0.6 ώρες.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη DOLASETRON (15 συνολικά), επισκεφθείτε τη σελίδα του HSDB record.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Συγγένεια με Πρωτεΐνες Πλάσματος
69-77%
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ήπαρ
Ο βιομετασχηματισμός /είναι/ ηπατικός και πλήρης, κυρίως στον ενεργό μεταβολίτη υδροδολασεντρόνη (μέσω του παγκόσμιου ενζύμου, καρβονυλικής αναγωγάσης). Περαιτέρω υδροξυλίωση καταλύεται από την κυτοχρωμική P450 CYP2D6 και περαιτέρω Ν-οξείδωση τόσο από την CYP3A όσο και από τη φλαβίνη μονοοξυγενάση.
Ο μεταβολισμός της μεσιλικής δολασεντρόνης μελετήθηκε σε έξι υγιείς άνδρες εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 300 mg από του στόματος [14C]μεσιλικής δολασεντρόνης. Κατά μέσο όρο, το 59% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 25% στα κόπρανα. Οι μεταβολίτες ποσοτικοποιήθηκαν σε δείγματα ούρων που λήφθηκαν έως 36 ώρες μετά τη δόση. Η αναγόμενη δολασεντρόνη (RD) αντιστοιχούσε στο 17-54% της δόσης στα ούρα. Οι υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες της RD δεν υπερέβαιναν το 9% της δόσης στα ούρα. Το μεγαλύτερο μέρος της υπολειπόμενης ραδιενέργειας στα ούρα αποτελούνταν από συζευγμένους μεταβολίτες της RD και της υδροξυ-RD. Η υδρόλυση επιλεγμένων δειγμάτων ούρων έδειξε ότι η γλυκουρονιδική μορφή της RD ήταν ο πιο άφθονος συζυγής μεταβολίτης στα ούρα. Ένα μικρό ποσοστό της δόσης (< 1%) στα ούρα ταυτοποιήθηκε ως η Ν-οξείδη της RD. Η ανάλυση δειγμάτων ούρων με χιρική HPLC έδειξε ότι η αναλογία R(+):S(-) της RD ήταν περίπου 9:1.
Το αρχικό βήμα στο μεταβολισμό της δολασεντρόνης ή της MDL 73,147EF [(2 α,6α,8α,9αβ)-οκταϋδρο-3-οξο-2,6-μεθανο-2H-κινoλιζιν-8-υλ 1H-ινδολ-3-καρβοξυλικό, μονομεθενοσουλφονικό άλας] είναι η αναγωγή της προχιρικής καρβονυλικής ομάδας για να δοθεί ένα χιρικό δευτεροταγές αλκοόλικο αναγόμενο δολασεντρόνη. Μια μέθοδος HPLC, χρησιμοποιώντας χιρική στήλη για τον διαχωρισμό των ενantiομερών της αναγόμενης δολασεντρόνης, έχει αναπτυχθεί και χρησιμοποιηθεί για τη μέτρηση των ενantiομερών στα ούρα αρουραίων, σκύλων και ανθρώπων μετά τη χορήγηση δολασεντρόνης. Σε όλες τις περιπτώσεις, η αναγωγή ήταν ενantiοεκλεκτική για το (+)-(R)-ενantiόμερο, αν και ο σκύλος έδειξε χαμηλότερη στερεοεκλεκτικότητα, ειδικά μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Μια κατά προσέγγιση ενantiομερική αναλογία (+/-) 90:10 βρέθηκε στα ούρα αρουραίων και ανθρώπων. Η συμβολή του περαιτέρω μεταβολισμού σε αυτή την ενantiομερική αναλογία θεωρήθηκε μικρή, καθώς προκαταρκτικές μελέτες έδειξαν ότι η οξείδωση των ενantiομερικών αλκοολών από ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια επέδειξε μόνο μικρή στερεοεκλεκτικότητα. Περαιτέρω απόδειξη του ρόλου της στερεοεκλεκτικής αναγωγής στον άνθρωπο λήφθηκε από in vitro μελέτες, όπου η δολασεντρόνη επωάστηκε με ανθρώπινο ολόκληρο αίμα. Η ενantiομερική σύνθεση της αναγόμενης δολασεντρόνης που σχηματίστηκε στο ανθρώπινο ολόκληρο αίμα ήταν ίδια με αυτή που βρέθηκε στα ανθρώπινα ούρα μετά τη χορήγηση δολασεντρόνης. Η ενantiοεκλεκτικότητα δεν οφειλόταν σε διαφορές στην απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμό ή απέκκριση των ενantiομερών, καθώς η ενδοφλέβια ή από του στόματος χορήγηση ρακεμικής-αναγόμενης δολασεντρόνης σε αρουραίους και σκύλους οδήγησε στην ανάκτηση, στα ούρα, ουσιαστικά της ίδιας ενantiομερικής σύνθεσης με τη χορηγούμενη δόση. Είναι τυχαίο ότι το (+)-(R)-ενantiόμερο σχηματίζεται κατά κύριο λόγο από την καρβονυλική αναγωγάση, καθώς είναι η πιο δραστική ένωση.
Η δολασεντρόνη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν την αναγόμενη δολασεντρόνη.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
8.1 ώρες
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η υδροδολασεντρόνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 8.1 ώρες (μέσος όρος). Μετά από ενδοφλέβια έγχυση, η δολασεντρόνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής μικρότερο από 10 λεπτά. Η υδροδολασεντρόνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 7.3 ώρες μετά από ενδοφλέβια έγχυση δολασεντρόνης.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς άνδρες λήπτες δόσεων που κυμαίνονταν από 0.6 έως 5 mg/kg, η δολασεντρόνη εξαφανιζόταν εξαιρετικά γρήγορα από το πλάσμα· οι συγκεντρώσεις ήταν γενικά μετρήσιμες μόνο για 2-4 ώρες. Λιγότερο από 1% της δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα. Ένας κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα, η αναγόμενη δολασεντρόνη, έφθασε σε μέγιστες συγκεντρώσεις γρήγορα στα 0.625 ώρες (διάμεσος). Ο διάμεσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν 7.56 ώρες…
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
82WI2L7Q6E
DOLASETRON
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Υποδοχέων Σεροτονίνης 3
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ανταγωνιστής Υποδοχέων Σεροτονίνης-3
Η δολασεντρόνη είναι Ανταγωνιστής Υποδοχέων Σεροτονίνης-3. Ο μηχανισμός δράσης της δολασεντρόνης είναι ως Ανταγωνιστής Υποδοχέων Σεροτονίνης-3.