MELATONIN
Μελατονίνη
Χορηγείται από του στόματος για jet lag, αϋπνία, διαταραχές εργασίας σε βάρδιες, διαταραχές **κιρκαδιακού ρυθμού** σε τυφλούς (επί του παρόντος υπάρχουν ενδείξεις αποτελεσματικότητας) και απόσυρση από βενζοδιαζεπίνες και νικοτίνη. Δεδομένα υποδεικνύουν ότι η μελατονίνη είναι …
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
PubChem
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η μελατονίνη είναι μια ορμόνη που παράγεται φυσιολογικά στην επίφυση και απελευθερώνεται στην κυκλοφορία του αίματος. Ο απαραίτητος αμινοξύς L-τρυπτοφάνη είναι πρόδρομος στη σύνθεση της μελατονίνης. Βοηθά στη ρύθμιση των κύκλων ύπνου-εγρήγορσης ή του κιρκάδιου ρυθμού. Η παραγωγή μελατονίνης διεγείρεται από το σκοτάδι και αναστέλλεται από το φως. Υψηλά επίπεδα μελατονίνης προκαλούν υπνηλία και επομένως η λήψη του φαρμάκου μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση της αϋπνίας και του jet lag. Οι υποδοχείς MT1 και MT2 ενδέχεται να αποτελούν στόχο για τη θεραπεία διαταραχών ύπνου, κιρκάδιων και μη, λόγω των διαφορών τους στη φαρμακολογία και τη λειτουργία εντός του SCN. Το SCN είναι υπεύθυνο για τη διατήρηση του 24ωρου κύκλου που ρυθμίζει πολλές διαφορετικές σωματικές λειτουργίες, από τον ύπνο έως τις ανοσολογικές λειτουργίες.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η μελατονίνη είναι παράγωγο της τρυπτοφάνης. Συνδέεται με τον υποδοχέα μελατονίνης τύπου 1A, ο οποίος δρα στην αδενυλική κυκλάση και στην αναστολή μιας οδού σηματοδότησης cAMP. Η μελατονίνη όχι μόνο αναστέλλει την αδενυλική κυκλάση, αλλά ενεργοποιεί επίσης τη φωσφολιπάση C (PLC). Αυτό ενισχύει την απελευθέρωση αραχιδονικού. Συνδέοντας με τους υποδοχείς μελατονίνης 1 και 2, οι κατάντη οδοί σηματοδότησης έχουν διάφορες επιδράσεις στον οργανισμό. Οι υποδοχείς μελατονίνης είναι υποδοχείς που συνδεδεμένοι με G-πρωτεΐνες (GPCRs) και εκφράζονται σε διάφορους ιστούς του σώματος. Υπάρχουν δύο υποτύποι του υποδοχέα στους ανθρώπους, ο υποδοχέας μελατονίνης 1 (MT1) και ο υποδοχέας μελατονίνης 2 (MT2). Η μελατονίνη και οι αγωνιστές των υποδοχέων μελατονίνης, στην αγορά ή σε κλινικές δοκιμές, συνδέονται και ενεργοποιούν και τους δύο τύπους υποδοχέων. Η σύνδεση των αγωνιστών με τους υποδοχείς έχει διερευνηθεί για πάνω από δύο δεκαετίες ή από το 1986. Είναι κάπως γνωστή, αλλά ακόμα όχι πλήρως κατανοητή. Όταν οι αγωνιστές των υποδοχέων μελατονίνης συνδέονται και ενεργοποιούν τους υποδοχείς τους, προκαλούν πολλαπλές φυσιολογικές διεργασίες. Οι υποδοχείς MT1 εκφράζονται σε πολλές περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ): ο υπερχιασματικό ν nucleus (SCN) του υποθαλάμου, ο ιππόκαμπος, η ουσία μαύρη, ο παρεγκεφαλίδα, οι κεντρικές ντοπαμινεργικές οδοί, η κοιλιακή χώρα της μέσης και ο πυρήνας accumbens. Το MT1 εκφράζεται επίσης στον αμφιβληστροειδή, τις ωοθήκες, τους όρχεις, τον μαστικό αδένα, την στεφανιαία κυκλοφορία και την αορτή, τη χοληδόχο κύστη, το ήπαρ, τους νεφρούς, το δέρμα και το ανοσοποιητικό σύστημα. Οι υποδοχείς MT2 εκφράζονται κυρίως στο ΚΝΣ, επίσης στον πνεύμονα, τον καρδιακό, στεφανιαίο και αορτικό ιστό, το μυομήτριο και τα κοκκιώδη κύτταρα, τα ανοσοποιητικά κύτταρα, το δωδεκαδάκτυλο και τα λιποκύτταρα. Η σύνδεση της μελατονίνης με τους υποδοχείς μελατονίνης ενεργοποιεί μερικές οδούς σηματοδότησης. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα MT1 αναστέλλει την αδενυλική κυκλάση και η αναστολή της προκαλεί ένα κυματοειδές αποτέλεσμα μη ενεργοποίησης. ξεκινώντας με τη μείωση του σχηματισμού κυκλικής αδενοσίνης μονοφωσφορικής (cAMP) και στη συνέχεια προχωρώντας σε λιγότερη δραστηριότητα πρωτεϊνικής κινάσης Α (PKA), η οποία με τη σειρά της εμποδίζει τη φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης που αποκρίνεται στο cAMP (CREB) σε P-CREB. Οι υποδοχείς MT1 ενεργοποιούν επίσης τη φωσφολιπάση C (PLC), επηρεάζουν τα ιόντα κανάλια και ρυθμίζουν τη ροή ιόντων εντός του κυττάρου. Η σύνδεση της μελατονίνης με τους υποδοχείς MT2 αναστέλλει την αδενυλική κυκλάση, μειώνοντας το σχηματισμό cAMP. Επίσης, εμποδίζει την γουανυλική κυκλάση και επομένως το σχηματισμό κυκλικής γουανίνης μονοφωσφορικής (cGMP). Η σύνδεση με τους υποδοχείς MT2 πιθανώς επηρεάζει την PLC, αυξάνοντας την δραστηριότητα της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC). Η ενεργοποίηση του υποδοχέα μπορεί να οδηγήσει σε ροή ιόντων εντός του κυττάρου.
Η μελατονίνη εμπλέκεται σε πολλαπλές φυσιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένων των κιρκάδιων ρυθμών, του στρες και της αναπαραγωγής, πολλές από τις οποίες ρυθμίζονται από τον υποθάλαμο και την υπόφυση. Οι φυσιολογικές δράσεις της μελατονίνης ρυθμίζονται κυρίως από τους υποδοχείς μελατονίνης. Οι συγγραφείς περιγράφουν την κατανομή του υποδοχέα μελατονίνης MT1 στον ανθρώπινο υποθάλαμο και την υπόφυση με ανοσοκυτταροχημεία. Η MT1 ανοσοαντιδραστικότητα έδειξε ένα ευρύ μοτίβο στον υποθάλαμο. Εκτός από την περιοχή του υπερχιασματικού πυρήνα (SCN), παρατηρήθηκε έκφραση νευρωνικών υποδοχέων MT1 σε ορισμένες νέες θέσεις, συμπεριλαμβανομένου του παρακοιλιακού πυρήνα (PVN), του περικοιλιακού πυρήνα, του υπεροπτικού πυρήνα (SON), του φυλο-διμορφικού πυρήνα, της διαγώνιας λωρίδας του Broca, του βασικού πυρήνα του Meynert, του ενδοκοιλιακού πυρήνα, του κοιλιακο-μέσου και ραχιαίου-μέσου πυρήνα, του σωματο-θηλαμοειδούς πυρήνα και του παρακοιλιακού θάλαμου. Δεν παρατηρήθηκε χρώση στον πλάγιο θηλαμικό πυρήνα και τον πυρήνα της εγκάρσιας λωρίδας του τελικού. Ο υποδοχέας MT1 συν-εντοπίστηκε με ορισμένους νευρώνες βασοπρεσσίνης (AVP) στο SCN, συν-εντοπίστηκε με ορισμένους παρακυτταρικούς και μαγνοκυτταρικούς νευρώνες AVP και ωκυτοκίνης (OXT) στους PVN και SON, και συν-εντοπίστηκε με ορισμένους παρακυτταρικούς νευρώνες κορτικοτροπίνης (CRH) στον PVN. Στην υπόφυση, παρατηρήθηκε ισχυρή έκφραση MT1 στην pars tuberalis, ενώ παρατηρήθηκε ασθενής χρώση στην οπίσθια και πρόσθια υπόφυση. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν μια νευροβιολογική βάση για τη συμμετοχή της μελατονίνης στη ρύθμιση διαφόρων υποθαλαμικών και υπόφυσης λειτουργιών. Η συν-εντόπιση του MT1 και του CRH υποδηλώνει ότι η μελατονίνη μπορεί να ρυθμίζει άμεσα τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων στον PVN, κάτι που μπορεί να έχει επιπτώσεις σε καταστάσεις στρες όπως η κατάθλιψη.
Ένας κύριος μηχανισμός μέσω του οποίου η μελατονίνη μειώνει την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού βασίζεται στις αντι-οιστρογονικές της δράσεις, παρεμβαίνοντας σε διαφορετικά επίπεδα στις οδοούς σηματοδότησης των οιστρογόνων. Η μελατονίνη αναστέλλει τόσο τη δραστηριότητα όσο και την έκφραση της αρωματάσης in vitro (κύτταρα MCF-7) όσο και in vivo, συμπεριφερόμενη έτσι ως εκλεκτικός ρυθμιστής του ενζύμου οιστρογόνων. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η επίδραση της υπερέκφρασης του υποδοχέα μελατονίνης MT1 στα καρκινικά κύτταρα μαστού MCF-7 στις αρωματάσης-κατασταλτικές επιδράσεις της μελατονίνης. Η μεταμόσχευση του υποδοχέα μελατονίνης MT1 σε κύτταρα MCF-7 μείωσε σημαντικά τη δραστηριότητα της αρωματάσης των κυττάρων και τα κύτταρα που υπερεκφράζουν MT1 έδειξαν επίπεδο δραστηριότητας αρωματάσης που ήταν 50% των κυττάρων MCF-7 που μεταμοσχεύτηκαν με φορέα. Ο πολλαπλασιασμός των ευαίσθητων στα οιστρογόνα κυττάρων MCF-7 σε μέσο χωρίς οιστραδιόλη αλλά με παρουσία τεστοστερόνης (έμμεση μέτρηση της δραστηριότητας της αρωματάσης) αναστέλλεται έντονα από τη μελατονίνη σε αυτά τα κύτταρα που υπερεκφράζουν τον υποδοχέα MT1. Αυτή η ανασταλτική επίδραση της μελατονίνης στην κυτταρική ανάπτυξη ήταν μεγαλύτερη στα κύτταρα που υπερεκφράζουν MT1 σε σύγκριση με τα κύτταρα που μεταμοσχεύτηκαν με φορέα. Σε κύτταρα που υπερεκφράζουν MT1, η δραστηριότητα της αρωματάσης (μετρημένη με τη δοκιμασία απελευθέρωσης τριτιωμένου ύδατος) αναστέλλετο από τη μελατονίνη (20% σε 1 nM· 40% σε συγκεντρώσεις 10 μM). Οι ίδιες συγκεντρώσεις μελατονίνης δεν επηρέασαν σημαντικά τη δραστηριότητα της αρωματάσης των κυττάρων που μεταμοσχεύτηκαν με φορέα. Η μεταμόσχευση του υποδοχέα μελατονίνης MT1 προκάλεσε επίσης σημαντική αναστολή 55% της έκφρασης mRNA αρωματάσης σε σύγκριση με τα κύτταρα MCF-7 που μεταμοσχεύτηκαν με φορέα (p<0,001). Επιπλέον, σε κύτταρα που υπερεκφράζουν MT1, η θεραπεία με μελατονίνη ανέστειλε την έκφραση mRNA αρωματάσης και 1 nM μελατονίνης προκάλεσε μεγαλύτερη και σημαντική μείωση της έκφρασης mRNA αρωματάσης (p<0,05) σε σύγκριση με κύτταρα που μεταμοσχεύτηκαν με φορέα. Τα ευρήματα που παρουσιάζονται εδώ υποδεικνύουν τη σημασία του υποδοχέα μελατονίνης MT1 στη διαμεσολάβηση της ογκοστατικής δράσης της μελατονίνης σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα μαστού MCF-7 και επιβεβαιώνουν τον υποδοχέα μελατονίνης MT1 ως κύριο διαμεσολαβητή στην οδό σηματοδότησης της μελατονίνης στον καρκίνο του μαστού.
Σχεδόν όλη η μελατονίνη που σχηματίζεται σε θηλαστικά συντίθεται εντός της επίφυσης… Η τρυπτοφάνη πρώτα υδροξυλιώνεται (από το ένζυμο τρυπτοφάνη υδροξυλάση) και στη συνέχεια αποκαρβοξυλιώνεται (από το ένζυμο αρωματική L-αμινο οξύ αποκαρβοξυλάση) για να σχηματίσει 5-υδροξυτρυπταμίνη ή σεροτονίνη. Κατά τις ώρες της ημέρας, η σεροτονίνη στις επίφυσης κύτταρα τείνει να αποθηκεύεται και δεν είναι διαθέσιμη σε ένζυμα (μονοαμίνη οξειδάση και τα ένζυμα σχηματισμού μελατονίνης) που αλλιώς θα δρούσαν πάνω της. Με την έναρξη του σκότους, η μεταγαγγλιακή συμπαθητική εκροή προς την επίφυση αυξάνεται, και η επακόλουθη απελευθέρωση νορεπινεφρίνης στα επίφυσης κύτταρα προκαλεί την προσβασιμότητα της αποθηκευμένης σεροτονίνης για ενδοκυτταρικό μεταβολισμό. Την ίδια στιγμή, η νορεπινεφρίνη ενεργοποιεί τα ένζυμα (ιδιαίτερα τη σεροτονίνη-Ν-ακετυλοτρανσφεράση (SNAT), αλλά και την υδροξυϊνδολο-Ο-μεθυλοτρανσφεράση (HIOMT)) που μετατρέπουν τη σεροτονίνη σε μελατονίνη. Κατά συνέπεια, τα επίπεδα μελατονίνης της επίφυσης αυξάνονται πολλαπλάσια. … Η μελατονίνη στη συνέχεια διάγεται έξω από την επίφυση στην κυκλοφορία του αίματος και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, αυξάνοντας γρήγορα τα ανθρώπινα επίπεδα μελατονίνης πλάσματος από περίπου 2-10 σε 100-200 pg/mL.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η απορρόφηση και η βιοδιαθεσιμότητα της μελατονίνης ποικίλλουν σημαντικά.
Για να προσδιοριστεί εάν η φαρμακοκινητική της μελατονίνης αλλάζει κατά τη διάρκεια της εφηβείας, … εγχύθηκε μελατονίνη ενδοφλεβίως σε 9 προεφηβικά, 8 εφηβικά και 16 ενήλικα άτομα και μετρήθηκαν μελατονίνη στον ορό και στο σάλιο και 6-υδροξυμελατονίνη θειική στα ούρα. Μια πιλοτική μελέτη 3 ενήλικων ανδρών έδειξε γραμμικότητα δόσης, απουσία κινητικής κορεσμού και αμετάβλητο μεταβολισμό και νεφρική απέκκριση για δόσεις 0,1, 0,5 και 5,0 μg/kg. Όλα τα άλλα άτομα έλαβαν 0,5 μg/kg μελατονίνης. Τα αποτελέσματα των φαρμακοκινητικών παραμέτρων που υπολογίστηκαν από τη μελατονίνη ορού δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές φύλου σε ενήλικες. Ωστόσο, οι διαφορές στην ανάπτυξη ήταν σημαντικές μεταξύ προεφηβικών παιδιών και ενηλίκων για τη σταθερά ταχείας αποβολής (1,08 +/- 0,25 έναντι 0,89 +/- 0,11 ανά ώρα), τον χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής (0,67 +/- 0,12 έναντι 0,79 +/- 0,10 ώρες) και την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (250,9 +/- 91,8 έναντι 376,9 +/- 154,3 (pg/mL)ώρες, αντίστοιχα). Σε όλα τα χρονικά σημεία, τα επίπεδα μελατονίνης ήταν υψηλότερα στον ορό παρά στο σάλιο, και η αναλογία μεταξύ μελατονίνης ορού και σάλιου κυμαινόταν έως και 55 φορές εντός και μεταξύ των ατόμων. Τα αποτελέσματα που βασίζονται στη μελατονίνη του σάλιου έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ προεφηβικών παιδιών και ενηλίκων για τη σταθερά ταχείας αποβολής (1,90 +/- 0,95 έναντι 1,06 +/- 0,28 ανά ώρα). Οι περιγραφόμενες ομαδικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους υποδηλώνουν ότι τα προεφηβικά παιδιά μεταβολίζουν τη μελατονίνη ταχύτερα από τους ενήλικες. Η ασυνεπής αναλογία μεταξύ μελατονίνης ορού και σάλιου απαιτεί προσοχή στη χρήση σιελικής μελατονίνης για φαρμακοκινητικές μελέτες ή για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με τη λειτουργία της επίφυσης. Τα παρόντα ευρήματα, που υποδηλώνουν ταχύτερο μεταβολισμό της μελατονίνης σε προεφηβικά παιδιά, σε συνδυασμό με τη γνωστή μείωση της μελατονίνης ορού με την ηλικία και τον υψηλότερο ρυθμό απέκκρισης του μεταβολίτη σε προεφηβικά παιδιά, μας οδηγούν στο συμπέρασμα ότι ο προεφηβικός αδένας επίφυσης έχει υψηλότερο ρυθμό έκκρισης μελατονίνης από τον ενήλικο αδένα.
Η φαρμακοκινητική της μελατονίνης κατά τη διάρκεια της ημέρας μελετήθηκε σε 4 υγιή άτομα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση bolus 5 ή 10 μg/άτομο και μετά από έγχυση 5 ωρών 20 μg ανά άτομο σε 6 υγιή άτομα. Επιπλέον, ένας ασθενής με πεσιλομεκτομή, του οποίου η νυχτερινή μελατονίνη πλάσματος είχε εξαλειφθεί, διερευνήθηκε μετά από ενδοφλέβια έγχυση - μία φορά κατά τη διάρκεια της νύχτας και μία φορά κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η κάθαρση της μελατονίνης από το αίμα έδειξε διεκθετική φθίνουσα πορεία. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι στις δύο μελέτες ήταν παρόμοιες, εκτός από τη σταθερά ταχείας αποβολής beta και τον φαινομενικό όγκο κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας (Vss). Συμπληρωματικές κορυφές ή κοιλάδες επιβάλλονταν στην πλατό και το φθίνον τμήμα του προφίλ. Δεν οφείλονταν σε διέγερση ενδογενούς έκκρισης, επειδή παρατηρήθηκαν και στον ασθενή με πεσιλομεκτομή. Κατά τη διάρκεια της έγχυσης μελατονίνης, το επίπεδο μελατονίνης στο πλάσμα έφτασε σε κατάσταση ισορροπίας μετά από 60 και 120 λεπτά, και όταν ήταν ίσο με το νυχτερινό επίπεδο.
… Σε μια τυχαιοποιημένη και διπλά-τυφλή ελεγχόμενη μελέτη, 10 υγιή άρρενα άτομα υποβλήθηκαν σε 80λεπτη εντατική υπερτροφική άσκηση βαρέως τύπου (RES) για τους κύριους μύες των κάτω και άνω άκρων. Τα άτομα μελετήθηκαν σε δύο περιπτώσεις λαμβάνοντας είτε μελατονίνη (6 mg) είτε εικονικό φάρμακο (6 mg) σε τυχαία σειρά 60 λεπτά πριν από κάθε RES. Δείγματα αίματος λαμβάνονταν από μια βραχιόνια φλέβα τόσο σε κατάσταση νηστείας το πρωί όσο και πριν από το RES (πριν από 60 λεπτά, πριν από 0 λεπτά), κατά τη διάρκεια του RES (μέση) και μετά το RES (μετά από 0 λεπτά, μετά από 15 λεπτά, μετά από 30 λεπτά, μετά από 60 λεπτά). … Η συγκέντρωση μελατονίνης ορού αυξήθηκε σημαντικά (P<0,05-0,001) στην ομάδα μελατονίνης μετά τη χορήγηση μελατονίνης από το στόμα και ήταν αυξημένη σε κάθε χρονικό σημείο μετά από αυτό. Η συγκέντρωση έφτασε σε μέγιστη τιμή 1171,3+/-235,2 pg/mL σε 60 λεπτά πριν από 0. Η μελατονίνη ορού αυξήθηκε ελαφρώς αλλά σημαντικά (P<0,05) και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ακριβώς πριν το RES, στη μέση του RES και μετά το RES (μετά από 0, μετά από 15). Υπήρχαν μεγάλες διαφορές (P<0,01-0,001) στη συγκέντρωση μελατονίνης ορού μεταξύ των ομάδων σε όλα τα χρονικά σημεία. …
…Φαρμακοκινητική της μελατονίνης μελετήθηκε σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους μετά από ενδοφλέβια και από το στόμα χορήγηση, και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα της μελατονίνης υπολογίστηκε από την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα. Ο φαινομενικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της μελατονίνης μετά από ενδοφλέβια δόση 3 mg/kg (5 mg/kg σε αρουραίους) ήταν 19,8, 18,6 και 34,2 λεπτά, αντίστοιχα, σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Η βιοδιαθεσιμότητα ανά δόση από το στόμα της μελατονίνης μετά από από το στόμα δόση 10 mg/kg ήταν 53,5% σε αρουραίους, ενώ ήταν πάνω από 100% σε σκύλους και πιθήκους. Επιπλέον, η βιοδιαθεσιμότητα της μελατονίνης μετά από ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση 10 mg/kg σε αρουραίους ήταν 74,0%, υποδηλώνοντας την απουσία σημαντικής ηπατικής κάθαρσης πρώτης διόδου της μελατονίνης σε αρουραίους. Ωστόσο, η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα της μελατονίνης σε σκύλους μειώθηκε στο 16,9% μετά από από το στόμα δόση 1 mg/kg, υποδεικνύοντας δόση-εξαρτώμενη βιοδιαθεσιμότητα σε σκύλους.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ (11 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση Πρωτεϊνών
Μ/Δ
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Μεταβολίζεται ηπατικά σε τουλάχιστον 14 αναγνωρισμένους μεταβολίτες (αναγνωρισμένοι σε ούρα ποντικών): 6-υδροξυμελατονίνη γλυκουρονίδιο, 6-υδροξυμελατονίνη θειικό, Ν-ακετυλοσεροτονίνη γλυκουρονίδιο, Ν-ακετυλοσεροτονίνη θειικό, 6-υδροξυμελατονίνη, 2-οξομελατονίνη, 3-υδροξυμελατονίνη, μελατονίνη γλυκουρονίδιο, κυκλική μελατονίνη, κυκλική Ν-ακετυλοσεροτονίνη γλυκουρονίδιο, κυκλική 6-υδροξυμελατονίνη, 5-υδροξυϊνδόλη-3-ακεταλδεΰδη, δι-υδροξυμελατονίνη και το γλυκουρονικό της σύζευγμα. Το 6-υδροξυμελατονίνη γλυκουρονίδιο είναι ο κύριος μεταβολίτης που ανευρίσκεται στα ούρα ποντικών (65-88% του συνόλου των μεταβολιτών μελατονίνης στα ούρα).
Το μεγαλύτερο μέρος της μελατονίνης στην κυκλοφορία αδρανοποιείται στο ήπαρ όπου πρώτα οξειδώνεται σε 6-υδροξυμελατονίνη από μια μικροσωμική οξειδάση που εξαρτάται από P450 και στη συνέχεια κατά το μεγαλύτερο μέρος συζεύγνυται με θειικό άλας ή γλυκουρονίδιο πριν από την απέκκριση στα ούρα ή στα κόπρανα.
Στους ανθρώπους, η επίφυση ορμόνη μελατονίνη (MEL) μεταβολίζεται κυρίως σε 6-υδροξυμελατονίνη (6-HMEL), η οποία περαιτέρω συζεύγνυται με θειικό άλας και απεκκρίνεται στα ούρα. Η Ο-απομεθυλίωση της MEL αποτελεί μια δευτερεύουσα αντίδραση. Ο ακριβής ρόλος των μεμονωμένων ανθρώπινων ισοενζύμων κυτοχρώματος P450 (P450s) σε αυτές τις οδούς δεν έχει καθοριστεί. Οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν ένα πάνελ 11 ανασυνδυασμένων ανθρώπινων ισοενζύμων P450 για να διερευνήσουν για πρώτη φορά την 6-υδροξυλίωση και την Ο-απομεθυλίωση της MEL. Τα CYP1A1, CYP1A2 και CYP1B1 6-υδροξυλίωσαν τη MEL, με το CYP2C19 να παίζει δευτερεύοντα ρόλο. Αυτές οι αντιδράσεις ήταν NADPH-εξαρτώμενες. Τα CYP2C19 και, σε κάποιο βαθμό, το CYP1A2, Ο-απομεθύλιωσαν τη MEL. Οι K(m) (μM) και V(max) (k(cat), pmol/min/pmol P450) για την 6-υδροξυλίωση εκτιμήθηκαν ως 19,2 +/- 2,01 και 6,46 +/- 0,22 (CYP1A1), 25,9 +/- 2,47 και 10,6 +/- 0,32 (CYP1A2), και 30,9 +/- 3,76 και 5,31 +/- 0,21 (CYP1B1). Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώνουν την πρόταση άλλων ότι το CYP1A2 είναι πιθανώς το κυριότερο ηπατικό P450 στην 6-υδροξυλίωση της MEL και μια μεμονωμένη αναφορά ότι το CYP1A1 είναι επίσης ικανό να διαμεσολαβεί αυτή την αντίδραση. Ωστόσο, αυτή είναι η πρώτη φορά που το CYP1B1 έχει αποδειχθεί ότι 6-υδροξυλιώνει τη MEL. Η IC50 για τον εκλεκτικό αναστολέα CYP1B1 (E)-2,4,3’,5’-τετραμεθοξυστiλβένιο εκτιμήθηκε σε 30 nM για την 6-υδροξυλίωση MEL από ανασυνδυασμένο ανθρώπινο CYP1B1. Η σύγκριση ομογενατών εγκεφάλου από άγριου τύπου και cyp1b1-null ποντικούς αποκάλυψε ότι η 6-υδροξυλίωση MEL διαμεσολαβείτο σε σημαντικό βαθμό από το CYP1B1. Το CYP1B1 δεν εκφράζεται στο ήπαρ, αλλά έχει ευρέως εξωηπατική κατανομή και βρίσκεται σε υψηλά επίπεδα σε ιστούς που συσσωρεύουν είτε MEL είτε 6-HMEL, όπως το έντερο και ο εγκεφαλικός φλοιός, όπου μπορεί να συμβάλλει στη ρύθμιση των επιπέδων MEL και 6-HMEL.
Η μελατονίνη συντίθεται τη νύχτα στην ανθρώπινη επίφυση και απελευθερώνεται στο αίμα και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Δρα στον εγκέφαλο των ανθρώπων για να προάγει τον ύπνο, και επίσης επηρεάζει τη χρονική ρύθμιση του ύπνου και διάφορους άλλους κιρκάδιους ρυθμούς. Κατά τη διάρκεια της ημέρας, τα επίπεδα μελατονίνης στο πλάσμα είναι χαμηλά· τη νύχτα, αυξάνονται 10 έως 100 φορές ή περισσότερο σε νεαρούς ενήλικες, αλλά κατά πολύ λιγότερο σε μεγαλύτερους ανθρώπους - οι οποίοι συχνά μπορεί να έχουν συχνές νυχτερινές αφυπνίσεις ως συνέπεια. Πολύ μικρές από το στόμα δόσεις μελατονίνης αυξάνουν τα ημερήσια επίπεδα μελατονίνης στο πλάσμα στα νυχτερινά επίπεδα, καθιστώντας έτσι ευκολότερο για τους ανθρώπους να αποκοιμηθούν το απόγευμα ή το βράδυ. Τέτοιες δόσεις μπορούν επίσης να βοηθήσουν τους μεγαλύτερους ανθρώπους να παραμείνουν κοιμισμένοι κατά τη διάρκεια της νύχτας. Η μελατονίνη έχει επίσης περιστασιακά ισχυριστεί ότι προσφέρει άλλα ιατρικά οφέλη, π.χ. πρόληψη ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία όπως η αθηροσκλήρωση, ο καρκίνος και η νόσος του Alzheimer. Τα στοιχεία για τέτοιους ισχυρισμούς είναι ακαθόριστα.
Η μελατονίνη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν N-Ακετυλο-5-υδροξυτρυπταμίνη, 6-[3-(2-Ακεταμιδοαιθυλο)-5-μεθοξυϊνδολο-1-υλο]-3,4,5-τριυδροξυοξάνη-2-καρβοξυλικό οξύ, και 6-Υδροξυμελατονίνη.
Μεταβολίζεται ηπατικά σε τουλάχιστον 14 αναγνωρισμένους μεταβολίτες (αναγνωρισμένοι σε ούρα ποντικών): 6-υδροξυμελατονίνη γλυκουρονίδιο, 6-υδροξυμελατονίνη θειικό, Ν-ακετυλοσεροτονίνη γλυκουρονίδιο, Ν-ακετυλοσεροτονίνη θειικό, 6-υδροξυμελατονίνη, 2-οξομελατονίνη, 3-υδροξυμελατονίνη, μελατονίνη γλυκουρονίδιο, κυκλική μελατονίνη, κυκλική Ν-ακετυλοσεροτονίνη γλυκουρονίδιο, κυκλική 6-υδροξυμελατονίνη, 5-υδροξυϊνδόλη-3-ακεταλδεΰδη, δι-υδροξυμελατονίνη και το γλυκουρονικό της σύζευγμα. Το 6-υδροξυμελατονίνη γλυκουρονίδιο είναι ο κύριος μεταβολίτης που ανευρίσκεται στα ούρα ποντικών (65-88% του συνόλου των μεταβολιτών μελατονίνης στα ούρα).
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
35 έως 50 λεπτά
…Η σταθερά ταχείας αποβολής (1,90 +/- 0,95 έναντι 1,06 +/- 0,28 ώρες⁻¹). …
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Φυσικά ή συνθετικά υποστρώματα που αναστέλλουν ή καθυστερούν τις αντιδράσεις οξείδωσης. Αντισταθμίζουν τις βλαπτικές επιδράσεις της οξείδωσης στους ιστούς των ζώων.
Μια πολύ χαλαρά ορισμένη ομάδα φαρμάκων που τείνουν να μειώνουν τη δραστηριότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι κύριες ομάδες που περιλαμβάνονται εδώ είναι η αιθυλική αλκοόλη, τα αναισθητικά, οι υπνωτικοί και τα ηρεμιστικά, τα ναρκωτικά και οι αγχολυτικοί παράγοντες (αντιψυχωσικά και αγχολυτικοί παράγοντες).
Ημίσεια ζωή
Scientific Profile
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Φυσικά ή συνθετικά υποστρώματα που αναστέλλουν ή καθυστερούν τις αντιδράσεις οξείδωσης. Αντισταθμίζουν τις βλαπτικές επιδράσεις της οξείδωσης στους ιστούς των ζώων.
Μια πολύ χαλαρά ορισμένη ομάδα φαρμάκων που τείνουν να μειώνουν τη δραστηριότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι κύριες ομάδες που περιλαμβάνονται εδώ είναι η αιθυλική αλκοόλη, τα αναισθητικά, οι υπνωτικοί και τα ηρεμιστικά, τα ναρκωτικά και οι αγχολυτικοί παράγοντες (αντιψυχωσικά και αγχολυτικοί παράγοντες).