METHYSERGIDE(μετχυσεργιδε)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Δέσμευση πρωτεϊνών
Το ποσοστό του φαρμάκου που κυκλοφορεί δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Δρα μόνο το ελεύθερο κλάσμα, γι' αυτό η υψηλή δέσμευση αυξάνει τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων εκτόπισης.
Απέκκριση
Η κύρια οδός αποβολής του φαρμάκου. Δείχνει πού χρειάζεται προσαρμογή δόσης — σε νεφρική ή σε ηπατική ανεπάρκεια.
Σκευάσματα και τιμές
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η μεθυσεργίδη έχει αποδειχθεί, in vitro και in vivo, ότι αναστέλλει ή μπλοκάρει τις επιδράσεις της σεροτονίνης, μιας ουσίας που μπορεί να εμπλέκεται στον μηχανισμό των αγγειακών κεφαλαλγιών. Η σεροτονίνη έχει περιγραφεί ποικιλοτρόπως ως κεντρικός νευροχημικός παράγοντας ή χημικό μεσολαβητής, ως “ουσία κεφαλαλγίας” που δρα άμεσα ή έμμεσα για να μειώσει το κατώφλι του πόνου, ως ενδογενής “ορμόνη κίνησης” του γαστρεντερικού σωλήνα και ως “ορμόνη” που εμπλέκεται σε διαδικασίες επιδιόρθωσης του συνδετικού ιστού.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η μεθυσεργίδη είναι ανταγωνιστής της σεροτονίνης που δρα στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), το οποίο διεγείρει άμεσα τον λείο μυ, οδηγώντας σε αγγειοσυστολή. Έχει αναφερθεί κάποια α-αδρενεργική αποκλειστική δράση. Έχουν προταθεί από ερευνητές μηχανισμοί με τους οποίους η μεθυσεργίδη παράγει τα κλινικά της αποτελέσματα, αλλά αυτό δεν έχει οριστικά καθοριστεί, αν και μπορεί να σχετίζεται με την αντι-σεροτονινική δράση.
Η μεθυσεργίδη έχει αποδειχθεί, in vitro και in vivo, ότι αναστέλλει ή μπλοκάρει τις επιδράσεις της σεροτονίνης, μιας ουσίας που μπορεί να εμπλέκεται στον μηχανισμό των αγγειακών κεφαλαλγιών. Η σεροτονίνη έχει περιγραφεί ποικιλοτρόπως ως κεντρικός νευροχημικός παράγοντας ή χημικό μεσολαβητής, ως “ουσία κεφαλαλγίας” που δρα άμεσα ή έμμεσα για να μειώσει το κατώφλι του πόνου (άλλα σε αυτή την κατηγορία περιλαμβάνουν την τυραμίνη· πεπτίδια, όπως η βραδυκινίνη· ισταμίνη· και ακετυλοχολίνη), ως ενδογενής “ορμόνη κίνησης” του γαστρεντερικού σωλήνα και ως “ορμόνη” που εμπλέκεται σε διαδικασίες επιδιόρθωσης του συνδετικού ιστού. Έχουν προταθεί από ερευνητές μηχανισμοί με τους οποίους η μεθυσεργίδη παράγει τα κλινικά της αποτελέσματα, αλλά αυτό δεν έχει οριστικά καθοριστεί.
Λαμβάνοντας υπόψη τις σχέσεις δομής/δράσης, έχει αποδειχθεί ότι η μεθυλίωση του αζώτου της ινδόλης στον δακτύλιο της λυσεργικής αμύλης των αλκανολαμιδών μεταβάλλει θεμελιωδώς τη φαρμακολογική τους συμπεριφορά και συνδέεται με την αναστολή ή τον αποκλεισμό μιας μεγάλης ποικιλίας σεροτονινο-προκαλούμενων επιδράσεων…
…Εδώ οι ερευνητές διερεύνησαν εάν η συστηματική (i.p.) και η νωτιαία (i.t.) χορήγηση ενός μη εκλεκτικού σεροτονινεργικού ανταγωνιστή, της μεθυσεργίδης, θα μπορούσε να προκαλέσει παράδοξη αντι-υπεραλγησία παρόμοια με τη ναλοξόνη στο τεστ φορμαλίνης σε ποντίκια. Μια αραιωμένη διάλυμα φορμαλίνης εγχύθηκε στην πελματιαία περιοχή της πίσω πατούσας του ποντικού και η διάρκεια των αποκρίσεων γλείψιμου μετρήθηκε σε περιόδους 0-5 λεπτών (1η φάση) και 20-40 λεπτών (2η φάση) μετά την ένεση φορμαλίνης. Η μεθυσεργίδη που χορηγήθηκε i.p. και i.t. έδειξε μειωμένη διάρκεια γλείψιμου μόνο στη 2η φάση. Το αποτέλεσμα που παρατηρήθηκε στη 2η φάση αντιστράφηκε στην ομάδα ποντικών που έλαβαν προ-θεραπεία με 5,7-διυδροξυτρυπταμίνη, αλλά όχι με N-(2-χλωροαιθυλ)-N-αιθυλ-2-βρωμοβενζοαμίνη, υποδηλώνοντας ότι οι φθίνουσες σεροτονινεργικές, αλλά όχι οι νοραδρενεργικές, συστημικές εμπλέκονται στην αντι-υπεραλγησία της μεθυσεργίδης. Για να διερευνηθεί περαιτέρω ο μηχανισμός με τον οποίο η μεθυσεργίδη ανέστειλε τις νοσιογόνες συμπεριφορές που προκλήθηκαν από τη φορμαλίνη, η αντι-υπεραλγητική δράση της μεθυσεργίδης δοκιμάστηκε επίσης με ουσία P (i.t.) και διεγερτικά αμινοξέα (i.t.), όπως γλουταμινικό, N-μεθυλ-D-ασπαρτικό οξύ, α-αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλ-ισοξαζόλιο-4-προπιονικό οξύ και καϊνικό οξύ, τα οποία είναι κύρια συστατικά στη μετάδοση του νοσιογόνου πόνου που προκαλείται από τη φορμαλίνη στα μοντέλα πόνου του νωτιαίου μυελού. Η διάρκεια των νοσιογόνων συμπεριφορών σε αυτά τα μοντέλα μειώθηκε σημαντικά με τη χορήγηση i.p. και i.t. μεθυσεργίδης. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η μεθυσεργίδη προκαλεί επίσης παράδοξη αντι-υπεραλγησία σε διάφορα μοντέλα πόνου, συμπεριλαμβανομένου του τεστ φορμαλίνης, παρόμοια με τα αποτελέσματα της ναλοξόνης.
Η καλσιτονινο-σχετιζόμενη πεπτιδική (CGRP) εμπλέκεται στην οφθαλμική νευρογενή φλεγμονή στο κουνέλι, προκαλώντας αγγειοδιαστολή στην πρόσθια ουραία, διάσπαση του αιματο-υδατοειδούς φραγμού, αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης (IOP) και αύξηση της περιεκτικότητας σε αδενοσίνη 3’:5’-κυκλική μονοφωσφορική (κυκλική AMP) στο υδατοειδές υγρό. Μέχρι στιγμής δεν υπάρχει τρόπος πρόληψης αυτών των CGRP-προκαλούμενων οφθαλμικών επιδράσεων. Στην παρούσα μελέτη, διερευνήθηκε η επίδραση της ενδοφλέβιας μεθυσεργίδης (1-10 mg kg-1, b.w.) στις CGRP-προκαλούμενες αλλαγές στην IOP, τον αιματο-υδατοειδή φραγμό και την περιεκτικότητα σε κυκλικό AMP στο υδατοειδές υγρό in vivo. Επίσης, διερευνήθηκε η επίδραση της μεθυσεργίδης στην CGRP-προκαλούμενη αγγειοδιαστολή in vivo και in vitro.
Η μεθυσεργίδη μείωσε την ενδοφθάλμια πίεση, αλλά είχε μόνο παροδική επίδραση στην αρτηριακή πίεση. Η μεθυσεργίδη μείωσε την περιφερική αιματική ροή στους οφθαλμικούς ιστούς κατά 53-65%, αλλά δεν είχε τέτοια αγγειοσυσταλτική δράση στους περισσότερους εξω-οφθαλμικούς ιστούς που μελετήθηκαν. Η μεθυσεργίδη ανέστειλε την CGRP-προκαλούμενη αγγειοδιαστολή, την αύξηση της IOP, τη διάσπαση του αιματο-υδατοειδούς φραγμού και την αύξηση της περιεκτικότητας σε κυκλικό AMP στο υδατοειδές υγρό in vivo. In vitro, η μεθυσεργίδη από μόνη της δεν είχε επιδράσεις στον αγγειακό τόνο σε απομονωμένη οφθαλμική αρτηρία κουνελιού. Ωστόσο, ενίσχυσε τη σύσπαση που προκαλείται από τη νοραδρεναλίνη (NA). Δεν υπήρχαν διαφορές στις τιμές IC50 για την CGRP στη σύσπαση που προκαλείται από NA παρουσία και απουσία μεθυσεργίδης, υποδεικνύοντας ότι η μεθυσεργίδη δεν έχει άμεση επίδραση στη αγγειοχαλαρωτική δράση της CGRP in vitro. Η παρούσα μελέτη αποδεικνύει ότι στο μάτι του κουνελιού η μεθυσεργίδη αναστέλλει τις CGRP-προκαλούμενες αλλαγές. Ένας ανασταλτικός μηχανισμός της μεθυσεργίδης μπορεί να είναι η ενίσχυση της δράσης ενός αγγειοσυσπαστικού (NA) για να αντιταχθεί στην αγγειοδιασταλτική δράση της CGRP. Τα παρόντα ευρήματα υποδηλώνουν ότι ένας ευαίσθητος στη μεθυσεργίδη μηχανισμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον περιορισμό ορισμένων παθοφυσιολογικών καταστάσεων στο μάτι που περιλαμβάνουν νευρογενή φλεγμονή και την απελευθέρωση CGRP.
Η ενδοφλέβια χορήγηση L-5-υδροξυτρυπτοφάνης (5-HTP), 5-μεθοξυ-N,N-διμεθυλτρυπταμίνης (5-MeODMT), p-χλωροαμφεταμίνης (PCA), LSD και μεθυσεργίδης σε οξεία σπονδυλωτά αρουραία, τα οποία διεντμήθηκαν στο C1, διέγειρε τις καμπτικές αντανακλαστικές κινήσεις που προκλήθηκαν από ηλεκτρική διέγερση που εφαρμόστηκε στο δέρμα του δακτύλου. Η ενίσχυση που προέκυψε από 5-HTP, 5-MeODMT και PCA, δεν αντιμετωπίστηκε με την προηγούμενη χορήγηση μιας δόσης LSD ή μεθυσεργίδης, αν και η ενίσχυση που προέκυψε από 5-MeODMT, LSD και μεθυσεργίδη, αλλά όχι αυτή που προέκυψε από 5-HTP και PCA, αντιμετωπίστηκε με κυπρoheptadine. Σε αρουραίους που έλαβαν θεραπεία με 5,6-διυδροξυτρυπταμίνη (ενδοραχιαία χορήγηση, 2 εβδομάδες νωρίτερα) παρατηρήθηκε υπερευαισθησία στις επιδράσεις της 5-HTP, ενός προδρόμου της 5-HT, ενώ παρατηρήθηκε υποευαισθησία για τις επιδράσεις της PCA, ενός απελευθερωτή της 5-HT. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε υπερευαισθησία για τις επιδράσεις της 5-MeODMT, LSD και μεθυσεργίδης. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η μεθυσεργίδη μπορεί να έχει αγωνιστική δράση στους υποδοχείς 5-HT στο σπονδυλικό μυελό και ότι η υπερευαισθησία στην 5-HTP σε αρουραίους που έλαβαν θεραπεία με 5,6-διυδροξυτρυπταμίνη οφειλόταν στην έλλειψη πρόσληψης 5-HT στους ακραίους νευρώνες των φθινόντων ινών 5-HT ή στην αλλαγή στους υποδοχείς 5-HT που δεν ήταν ευαίσθητοι στη 5-MeODMT, LSD, μεθυσεργίδη ή κυπρoheptadine.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Ταχεία
Σε πέντε υγιείς άνδρες χορηγήθηκε 1,0 mg μεθυσεργίδης μαλεΐκή ενδοφλεβίως και 2,7 mg μεθυσεργίδης μαλεΐκή από του στόματος σε μια μελέτη διασταυρούμενης χορήγησης. Η συστηματική διαθεσιμότητα της μεθυσεργίδης ήταν μόνο 13%, πιθανότατα λόγω υψηλού βαθμού μεταβολισμού πρώτης διόδου σε μεθυλεργομετρίνη. Βρήκαμε επίσης ενδείξεις εξωηπατικής κάθαρσης της μεθυσεργίδης. Μετά από από του στόματος χορήγηση, οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη στο πλάσμα ήταν σημαντικά υψηλότερες από αυτές του μητρικού φαρμάκου και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος (AUC) για τη μεθυλεργομετρίνη ήταν πάνω από δέκα φορές μεγαλύτερη από αυτή για τη μεθυσεργίδη. Αυτά τα ευρήματα μπορεί να είναι σχετιζόμενα με τη θεραπεία της ημικρανίας εάν η μεθυλεργομετρίνη συμβάλλει στην επίδραση της μεθυσεργίδης. Η μεθυλεργομετρίνη είχε σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής από τη μεθυσεργίδη (223 ± 43 λεπτά έναντι 62,0 ± 8,3 λεπτά και 174 ± 35 λεπτά έναντι 44,8 ± 8,1 λεπτά στις από του στόματος και ενδοφλέβιες μελέτες αντίστοιχα).
Η φαρμακοκινητική της μεθυσεργίδης (MS) και του μεταβολίτη της μεθυλεργομετρίνης (MEM) μελετήθηκε σε αρσενικά αρουραία Sprague-Dawley. Η MS χορηγήθηκε iv σε δόσεις 0,71 (0,25 mg/kg) ή 2,8 μmol/kg (1,0 mg/kg). Ο μεταβολίτης MEM χορηγήθηκε ως δόσεις iv 0,74 (0,25 mg/kg) ή 2,9 μmol/kg (1,0 mg/kg). Μελετήθηκαν επίσης τα χαρακτηριστικά σταθερής κατάστασης αυτών των ενώσεων μετά από συνεχή έγχυση iv MS σε δύο διαφορετικούς ρυθμούς, 0,70 και 14,0 nmol/min ανά kg. Μελετήθηκε η πρωτεϊνική πρόσδεση στο πλάσμα και ο καταμερισμός αίματος/πλάσματος για την MS σε ένα εύρος συγκεντρώσεων. Οι συγκεντρώσεις MS και MEM στο πλάσμα και στο αίμα μετρήθηκαν με HPLC με ανίχνευση φθορισμού. Η κάθαρση πλάσματος της MS ήταν υψηλή και κυμαινόταν από 74,2-102 mL/min ανά kg. Οι δύο δόσεις iv της MS δεν ήταν ισοδύναμες μετά από διόρθωση δόσης· η κάθαρση, ο όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας και ο τερματικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν σημαντικά μεγαλύτεροι για τη υψηλότερη δόση. Η κάθαρση πλάσματος από τις δύο εγχύσεις iv της MS ήταν σύμφωνη με αυτή από τη χαμηλότερη δόση iv. Η πρωτεϊνική πρόσδεση, καθώς και ο καταμερισμός πλάσματος/αίματος, της MS ήταν σταθερή στο εύρος των συγκεντρώσεων που παρατηρήθηκαν στις μελέτες διάθεσης, κατά μέσο όρο 84,2% και 1,67%, αντίστοιχα. Ο μεταβολίτης MEM είχε κάθαρση πλάσματος πέντε έως έξι φορές χαμηλότερη από αυτή του μητρικού φαρμάκου, αλλά παρόμοιο όγκο κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας. Ο σχηματισμός MEM μετά από χορήγηση MS ήταν σχετικά χαμηλός και φαινόταν να είναι κορεσμένος, καθώς η κάθαρση σχηματισμού της MEM μειώθηκε σημαντικά από 3,5 σε 1,9 mL/min ανά kg για τον χαμηλό και τον υψηλό ρυθμό έγχυσης iv της MS, αντίστοιχα.
Περίπου το 30% της από του στόματος δόσης (N-μεθυλ-(14C))-μεθυσεργίδης εκκρίθηκε στα ούρα σε 48 ώρες και περίπου το 50% στον εκπνεόμενο αέρα σε ανθρώπους. Η απέκκριση του (14C) ήταν μέγιστη 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, και η απέκκριση του (14C) στον εκπνεόμενο αέρα (ως 14CO2) ήταν σχεδόν πλήρης σε 8 ώρες.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Πρωτεϊνική Πρόσδεση
Η πρωτεϊνική πρόσδεση, καθώς και ο καταμερισμός πλάσματος/αίματος, της MS ήταν σταθερή στο εύρος των συγκεντρώσεων που παρατηρήθηκαν στις μελέτες διάθεσης, κατά μέσο όρο 84,2%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ηπατικός
Η μεθυσεργίδη μεταβολίζεται στο ήπαρ.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Σε πέντε υγιείς άνδρες χορηγήθηκε 1,0 mg μεθυσεργίδης μαλεΐκή ενδοφλεβίως και 2,7 mg μεθυσεργίδης μαλεΐκή από του στόματος σε μια μελέτη διασταυρούμενης χορήγησης. … Η μεθυλεργομετρίνη είχε σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής από τη μεθυσεργίδη (223 ± 43 λεπτά έναντι 62,0 ± 8,3 λεπτά και 174 ± 35 λεπτά έναντι 44,8 ± 8,1 λεπτά στις από του στόματος και ενδοφλέβιες μελέτες αντίστοιχα).
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH στη Φαρμακολογία
Φάρμακα που δεσμεύονται αλλά δεν ενεργοποιούν τους υποδοχείς σεροτονίνης, εμποδίζοντας έτσι τις δράσεις της σεροτονίνης ή των ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ.
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για να προκαλέσουν αγγειοσυστολή.
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Ταξινόμηση MeSH στη Φαρμακολογία
Φάρμακα που δεσμεύονται αλλά δεν ενεργοποιούν τους υποδοχείς σεροτονίνης, εμποδίζοντας έτσι τις δράσεις της σεροτονίνης ή των ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ.
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για να προκαλέσουν αγγειοσυστολή.