MIGALASTAT
Μιγαλαστάτη
**Φαρμακοδυναμική** Σε γενικές γραμμές, η θεραπεία σε ασθενείς με migalastat σε φαρμακοδυναμικές δοκιμές Φάσης 2 οδήγησε σε αυξήσεις της ενδογενούς δραστηριότητας της άλφα-γαλακτοσιδάσης (alpha-Gal A) στα λευκά αιμοσφαίρια, καθώς και στο δέρμα και τους νεφρούς για την πλειοψηφία …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Σε γενικές γραμμές, η θεραπεία σε ασθενείς με migalastat σε φαρμακοδυναμικές δοκιμές Φάσης 2 οδήγησε σε αυξήσεις της ενδογενούς δραστηριότητας της άλφα-γαλακτοσιδάσης (alpha-Gal A) στα λευκά αιμοσφαίρια, καθώς και στο δέρμα και τους νεφρούς για την πλειοψηφία των ασθενών. Σε ασθενείς με ευαίσθητες μεταλλάξεις στο γονίδιο galactosidase alpha (GLA), τα επίπεδα της γλοβοτριοσιλκεραμίδης (GL-3) είχαν την τάση να μειώνονται στα ούρα και στα διάμεσα τριχοειδή των νεφρών.
Σε μια in vitro δοκιμασία (HEK-293 assay), κυτταρικές σειρές εμβρυϊκών νεφρών ανθρώπου (HEK-293) μεταλλάχθηκαν με ειδικές παραλλαγές GLA (μεταλλάξεις) που παρήγαγαν μεταλλακτικές πρωτεΐνες alpha-Gal A. Στα μεταλλαγμένα κύτταρα, η ευαισθησία των GLA παραλλαγών αξιολογήθηκε μετά από επώαση 5 ημερών με 10 μmol/L migalastat. Μια GLA παραλλαγή κατηγοριοποιήθηκε ως ευαίσθητη εάν η προκύπτουσα μεταλλαγμένη δραστηριότητα alpha-Gal A (μετρούμενη στα λυοζώματα των κυττάρων) πληρούσε δύο κριτήρια:
- Έδειξε σχετική αύξηση τουλάχιστον 20% σε σύγκριση με την δραστηριότητα alpha-Gal A πριν τη θεραπεία.
- Έδειξε απόλυτη αύξηση τουλάχιστον 3% της δραστηριότητας της φυσικού τύπου (φυσιολογικής) alpha-Gal.
Η in vitro δοκιμασία δεν αξιολόγησε τη μεταφορά των μεταλλαγμένων πρωτεϊνών alpha-Gal A στα λυσοσώματα ή την αποσύνδεση του migalastat από τις μεταλλαγμένες πρωτεΐνες alpha-Gal A εντός του λυσοσώματος. Επίσης, η in vitro δοκιμασία δεν έλεγξε εάν μια GLA παραλλαγή προκαλεί νόσο Fabry ή όχι.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η νόσος Fabry είναι μια προοδευτική, φυλοσύνδετη διαταραχή αποθήκευσης των λυσοσωμάτων που επηρεάζει άνδρες και γυναίκες. Οι μεταλλάξεις που προκαλούν νόσο Fabry συμβαίνουν στο γονίδιο galactosidase alpha (GLA) και οδηγούν σε έλλειψη του λυσοσωμικού ενζύμου άλφα-γαλακτοσιδάση Α (alpha-Gal A) που απαιτείται για τον μεταβολισμό των υποστρωμάτων γλυκοσφιγγολιπιδίων (GL-3 και lyso-Gb3). Η μειωμένη δραστηριότητα alpha-Gal A συνδέεται, επομένως, με την προοδευτική συσσώρευση υποστρώματος γλυκοσφιγγολιπιδίων σε ευάλωτα όργανα και ιστούς, η οποία τελικά οδηγεί στην νοσηρότητα και θνησιμότητα που σχετίζεται με τη νόσο Fabry.
Το Migalastat είναι ένας φαρμακολογικός παράγοντας υποστήριξης (chaperone) που δεσμεύεται αναστρέψιμα στον ενεργό χώρο της πρωτεΐνης άλφα-γαλακτοσιδάση Α (alpha-Gal A) (που κωδικοποιείται από το γονίδιο galactosidase alpha, GLA), η οποία είναι ελλιπής στη νόσο Fabry. Αυτή η δέσμευση σταθεροποιεί την alpha-Gal A, επιτρέποντας τη μεταφορά της από το ενδοπλασματικό δίκτυο στον λυσοσωμικό χώρο, όπου ασκεί τη δράση της. Στο λυσοσώμα, σε χαμηλότερο pH και σε υψηλότερη συγκέντρωση σχετικών υποστρωμάτων, το migalastat αποσυνδέεται από την alpha-Gal A, επιτρέποντάς της να διασπάσει τα γλυκοσφιγγολιπίδια γλοβοτριοσιλκεραμίδη (GL-3) και γλοβοτριοσιλσφιγγοσίνη (lyso-Gb3).
Ορισμένες GLA παραλλαγές (μεταλλάξεις) που προκαλούν νόσο Fabry οδηγούν στην παραγωγή αφύσικα αναδιπλωμένων και λιγότερο σταθερών μορφών της πρωτεΐνης alpha-Gal A, οι οποίες, ωστόσο, διατηρούν ενζυμική δραστηριότητα. Αυτές οι GLA παραλλαγές, που αναφέρονται ως ευαίσθητες παραλλαγές, παράγουν πρωτεΐνες alpha-Gal A που μπορούν να σταθεροποιηθούν από το migalastat, αποκαθιστώντας έτσι τη μεταφορά τους στους λυσοσώμους και την ενδολυσοσωμική τους δραστηριότητα.
Οι μεταλλάξεις GLA που είναι ευαίσθητες και μη ευαίσθητες στη θεραπεία με migalastat συντηρούνται και ενημερώνονται τακτικά σε διαδικτυακούς ιστότοπους που είναι εύκολα προσβάσιμοι από τους επαγγελματίες υγείας.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Με την απορρόφηση να συμβαίνει σε μεγάλο βαθμό στο έντερο, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα (AUC) για μια εφάπαξ από του στόματος δόση 150 mg υδροχλωρικής μιγαλστατίνης ή μια εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση 150 mg διάρκειας 2 ωρών ήταν περίπου 75% και η Tmax ήταν περίπου 3 ώρες. Η έκθεση στο πλάσμα στη μιγαλστατίνη (AUC0-∞) και η Cmax παρουσίασαν δοσοαναλογικές αυξήσεις σε από του στόματος δόσεις υδροχλωρικής μιγαλστατίνης από 50 mg έως 1.250 mg (δόσεις από 0,5 έως 8,3 φορές της εγκεκριμένης συνιστώμενης δοσολογίας).
Η χορήγηση μιγαλστατίνης με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπος (850 θερμίδες, 56% από λίπος), ή 1 ώρα πριν από γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπος ή ελαφρύ γεύμα (507 θερμίδες, 30% από λίπος), ή 1 ώρα μετά από ελαφρύ γεύμα, οδήγησε σε σημαντικές μειώσεις 37% έως 42% στη μέση συνολική έκθεση στη μιγαλστατίνη (AUC0-∞) και μειώσεις 15% έως 39% στη μέση μέγιστη έκθεση στη μιγαλστατίνη (Cmax) σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας.
Σε μια μελέτη ισοζυγίου μάζας σε υγιείς άνδρες, μετά από από του στόματος χορήγηση 123 mg [14C]-μιγαλστατίνης, περίπου το 77% της συνολικής ραδιοσημασμένης δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 20% της συνολικής ραδιοσημασμένης δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα με συνολική ανάκτηση 98% εντός 96 ωρών μετά τη δόση. Στα ούρα, η αμετάβλητη μιγαλστατίνη αντιπροσώπευε το 80% της ραδιενέργειας, που αντιστοιχεί στο 62% της χορηγηθείσας δόσης. Στα κόπρανα, η αμετάβλητη μιγαλστατίνη ήταν το μοναδικό σχετιζόμενο με το φάρμακο συστατικό. Στο πλάσμα, η αμετάβλητη μιγαλστατίνη αντιπροσώπευε περίπου το 77% της ραδιενέργειας του πλάσματος, και τρεις μεταβολίτες δεϋδρογονωμένης Ο-γλυκουρονιδικής σύζευξης, οι Μ1 έως Μ3, αντιπροσώπευαν συνολικά περίπου το 13% της ραδιενέργειας του πλάσματος, κανένας εκ των οποίων δεν υπερέβαινε το 6% της ραδιοσημασμένης δόσης. Περίπου το 9% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα ήταν μη αποδοσμένο.
Σε υγιείς εθελοντές, ο όγκος κατανομής (Vz/F) της μιγαλστατίνης μετά από αυξανόμενες εφάπαξ από του στόματος δόσεις (25-675 mg υδροχλωρικής μιγαλστατίνης) κυμάνθηκε από 77 έως 133 L, υποδεικνύοντας ότι κατανέμεται καλά στους ιστούς και είναι μεγαλύτερος από το συνολικό σωματικό νερό (42 λίτρα).
Μετά από αυξανόμενες εφάπαξ από του στόματος δόσεις (25-675 mg υδροχλωρικής μιγαλστατίνης), δεν βρέθηκαν τάσεις για την κάθαρση (CL/F). Στη δόση των 150 mg, η CL/F ήταν περίπου 11 έως 14 L/hr, ενώ στα 123 mg, η φαινομενική κάθαρση υπολογίστηκε σε 12,5 L/hr.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Συνδεσιμότητα Πρωτεϊνών
Δεν ανιχνεύθηκε συνδεσιμότητα με πρωτεΐνες πλάσματος μετά τη χορήγηση [14C]-υδροχλωρικής μιγαλστατίνης στο εύρος συγκεντρώσεων μεταξύ 1 και 100 μΜ.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Με βάση δεδομένα in vivo, η μιγαλστατίνη είναι υπόστρωμα για την ουριδινο-5’-διφωσφο-γλυκουρονυλοτρανσφεράση (αλλιώς γνωστή ως UGT ή UDPGT), αποτελώντας μια δευτερεύουσα οδό απέκκρισης.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2) της μιγαλστατίνης κυμαίνεται από περίπου 3 έως 5 ώρες για μια εφάπαξ από του στόματος δόση 150 mg. Για τη δόση των 123 mg, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής εκτιμήθηκε σε 4 ώρες.