MITOTANE
Μιτοτάνη
**Ενδείξεις** Για τη θεραπεία ανεγχείρητων νεοπλασιών του φλοιού των επινεφριδίων· Σύνδρομο Cushing
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
Περιγραφή
Παράγωγο του εντομοκτόνου dichlorodiphenyldichloroethane που αναστέλλει ειδικά τα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων και την παραγωγή ορμονών τους. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία νεοπλασιών του φλοιού των επινεφριδίων και προκαλεί βλάβη στο ΚΝΣ, αλλά όχι καταστολή του μυελού των οστών. [PubChem]
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Ενδείξεις
Για τη θεραπεία ανεγχείρητων νεοπλασιών του φλοιού των επινεφριδίων· Σύνδρομο Cushing
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Φαρμακολογία
Το Mitotane είναι ένας από του στόματος χημειοθεραπευτικός παράγοντας που ενδείκνυται για τη θεραπεία ανεγχείρητου καρκινώματος του φλοιού των επινεφριδίων, τόσο λειτουργικών όσο και μη λειτουργικών τύπων. Το Mitotane μπορεί να περιγραφεί καλύτερα ως κυτταροτοξικός παράγοντας των επινεφριδίων, αν και μπορεί να προκαλέσει αναστολή των επινεφριδίων, εμφανώς χωρίς κυτταρική καταστροφή. Η χορήγηση Mitotane μεταβάλλει την εξω-επινεφριδιακή μεταβολισμό της κορτιζόλης στον άνθρωπο· οδηγώντας σε μείωση των μετρήσιμων 17-υδροξυκορτικοστεροειδών, ακόμη και αν τα επίπεδα των κορτικοστεροειδών στο πλάσμα δεν πέφτουν. Το φάρμακο φαίνεται να προκαλεί αυξημένο σχηματισμό 6-Β-υδροξυλικής κορτιζόλης.
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
Μηχανισμός Δράσης
Ο βιοχημικός μηχανισμός δράσης του είναι άγνωστος, αν και υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα που υποδηλώνουν ότι το φάρμακο τροποποιεί τον περιφερικό μεταβολισμό των στεροειδών, καθώς και καταστέλλει άμεσα τον φλοιό των επινεφριδίων.
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
Απορρόφηση
Περίπου 40% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης Lysodren απορροφάται.
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
Χρόνος Ημίσειας Ζωής
18-159 ημέρες
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
Πρωτεϊνική Σύνδεση
6%
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
Οδός Απέκκρισης
Μια μεταβλητή ποσότητα μεταβολίτη (1%-17%) απεκκρίνεται στη χολή και το υπόλοιπο φαίνεται να αποθηκεύεται στους ιστούς.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η χορήγηση της μιτοτάνης μεταβάλλει τον περιφερικό μεταβολισμό των στεροειδών, οδηγώντας σε μείωση των επινεφριδιακών 17-υδροξυκορτικοστεροειδών στο πλάσμα και αύξηση της 6-β-υδροξυκορτιζόλης, επιπλέον των φυσιολογικών επιπέδων κορτικοστεροειδών.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Ο μηχανισμός δράσης της μιτοτάνης είναι άγνωστος, αν και υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα που υποδηλώνουν ότι το φάρμακο τροποποιεί τον περιφερικό μεταβολισμό των στεροειδών, καθώς και καταστέλλει άμεσα τον φλοιό των επινεφριδίων. Η ειδικότητα της μιτοτάνης προς τον φλοιό των επινεφριδίων μπορεί να προέρχεται από τη μεταβολική μετατροπή της στην ενεργό της μορφή μέσω ενός ενζυμικού συστήματος μοναδικού για τον ιστό του φλοιού των επινεφριδίων.
Οι ακριβείς μηχανισμοί δράσης της μιτοτάνης δεν έχουν καθοριστεί με σαφήνεια. Αν και η μιτοτάνη είναι ένας κυτταροτοξικός παράγοντας των επινεφριδίων, το φάρμακο μπορεί επίσης, προφανώς, να αναστέλλει τη λειτουργία των επινεφριδίων χωρίς να προκαλεί κυτταρική καταστροφή. Η μιτοτάνη φαίνεται να αναστέλλει επιλεκτικά τη λειτουργία των επινεφριδίων, καθώς και τα λειτουργικά και μη λειτουργικά νεοπλάσματα των επινεφριδίων μέσω μιας άμεσης κυτταροτοξικής επίδρασης· αυτή η επίδραση μπορεί να διαμεσολαβείται μέσω ομοιοπολικής σύνδεσης των μεταβολιτών της μιτοτάνης με πρωτεΐνες των μιτοχονδρίων. Το φάρμακο προκαλεί εστιακή εκφύλιση στη ζώνη δεσμιδωτή και δικτυωτή του φλοιού των επινεφριδίων με επακόλουθη ατροφία. Το φάρμακο συνήθως προκαλεί μόνο ελάχιστη εκφύλιση στη ζώνη σπειροειδή (θέση βιοσύνθεσης αλδοστερόνης)· ωστόσο, η ζώνη σπειροειδή μπορεί να υποστεί βλάβη με παρατεταμένη θεραπεία με μιτοτάνη. Η μιτοτάνη αναφέρεται επίσης ότι αναστέλλει την ανάπτυξη ανθρώπινων κυττάρων καρκινώματος των νεφρών, κυττάρων αστροκυττώματος και ινοβλαστών in vitro.
Η μιτοτάνη αναστέλλει την παραγωγή κορτικοστεροειδών και μεταβάλλει τον εξω-επινεφριδιακό μεταβολισμό των ενδογενών και εξωγενών στεροειδών. Η μιτοτάνη αναστέλλει την κανονική 11-β-υδροξυλίωση της 11-δεοξυκορτιζόλης (ένωση S) και της 11-δεοξυκορτικοστερόνης (DOC) στον φλοιό των επινεφριδίων, εμποδίζοντας έτσι τη μετατροπή της ένωσης S σε κορτιζόλη (υδροκορτιζόνη) και της DOC σε κορτικοστερόνη. Το φάρμακο μπορεί επίσης να αναστείλει την δραστηριότητα της 18-υδροξυλάσης στον φλοιό των επινεφριδίων και έτσι να μειώσει την παραγωγή αλδοστερόνης εμποδίζοντας τη μετατροπή της κορτικοστερόνης σε 18-υδροξυκορτικοστερόνη (τον άμεσο πρόδρομο της αλδοστερόνης). Η μιτοτάνη μειώνει τον ρυθμό έκκρισης κορτιζόλης· τη συγκέντρωση κορτιζόλης στο πλάσμα· την απέκκριση ελεύθερης κορτιζόλης, 17-υδροξυκορτικοστεροειδών (17-OHCS), 17-κετοστεροειδών (17-KS) και 17-κετογονικών στεροειδών στα ούρα· και την επινεφριδιακή απόκριση στη διέγερση από την κορτικοτροπίνη (ACTH). Γενικά παρατηρείται μια αυξητική ανάδραση στη συγκέντρωση της κορτικοτροπίνης στο πλάσμα σε ασθενείς που λαμβάνουν μιτοτάνη· ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς έχει παρατηρηθεί απουσία αυξητικής ανάδρασης ή μείωση της συγκέντρωσης της κορτικοτροπίνης στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, έχει προταθεί ότι το φάρμακο μπορεί να έχει μερική κατασταλτική επίδραση στα κύτταρα της υπόφυσης που εκκρίνουν κορτικοτροπίνη. Η μιτοτάνη αυξάνει προφανώς τον εξω-επινεφριδιακό μεταβολισμό της κορτιζόλης σε 6-β-υδροξυκορτιζόλη, γεγονός που οδηγεί σε μειωμένη απέκκριση μετρήσιμων 17-OHCS στα ούρα· αυτό συμβαίνει ακόμη και παρουσία αμετάβλητου ρυθμού έκκρισης κορτιζόλης ή συγκέντρωσης κορτιζόλης στο πλάσμα. Αν και η απέκκριση μεταβολιτών αλδοστερόνης στα ούρα μπορεί να μειωθεί, οι συγκεντρώσεις αλδοστερόνης στον ορό μπορεί να παραμένουν εντός φυσιολογικών ορίων. Ως εκ τούτου, έχει προταθεί ότι η μιτοτάνη μπορεί επίσης να μεταβάλλει τον εξω-επινεφριδιακό μεταβολισμό της αλδοστερόνης. Η μιτοτάνη μειώνει την εξω-επινεφριδιακή μετατροπή των ανδρογόνων σε ανδροστερόνη και αιτιοχολανολόνη· αυτό οδηγεί σε μειωμένη απέκκριση 17-KS στα ούρα. Το φάρμακο αναστέλλει επίσης την εξω-επινεφριδιακή μετατροπή των 3-β-υδροξυστεροειδών σε 3-α-υδροξυπρογνάνη παράγωγα.
Η μιτοτάνη έχει ουρικοζουρική δράση και έτσι μειώνει τις συγκεντρώσεις ουρικού οξέος στον ορό· ο ακριβής μηχανισμός της αύξησης της νεφρικής κάθαρσης ουρικού οξέος δεν έχει καθοριστεί.
Η μιτοτάνη μπορεί να περιγραφεί καλύτερα ως επινεφριδιακός κυτταροτοξικός παράγοντας, αν και μπορεί να προκαλέσει επινεφριδιακή αναστολή, προφανώς χωρίς κυτταρική καταστροφή. Ο βιοχημικός μηχανισμός δράσης της είναι άγνωστος. Υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα που υποδηλώνουν ότι το φάρμακο τροποποιεί τον περιφερικό μεταβολισμό των στεροειδών, καθώς και καταστέλλει άμεσα τον φλοιό των επινεφριδίων. Η χορήγηση της μιτοτάνης μεταβάλλει τον εξω-επινεφριδιακό μεταβολισμό της κορτιζόλης στον άνθρωπο· οδηγώντας σε μείωση των μετρήσιμων 17-υδροξυκορτικοστεροειδών, ακόμη και αν τα επίπεδα κορτικοστεροειδών στο πλάμα δεν πέφτουν. Το φάρμακο προφανώς προκαλεί αυξημένη παραγωγή 6-β-υδροξυκορτιζόλης.
Για περισσότερα δεδομένα Μηχανισμού Δράσης (Πλήρης) για τη ΜΙΤΟΤΑΝΗ (7 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του HSDB.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η βιοδιαθεσιμότητα της μιτοτάνης μετά από από του στόματος χορήγηση είναι 40%.
Περίπου το 10% της χορηγούμενης δόσης ανακτάται στα ούρα ως υδατοδιαλυτοί μεταβολίτες, με ποικίλη ποσότητα μεταβολίτη (1%-17%) να απεκκρίνεται στη χολή.
Η μιτοτάνη κατανέμεται εκτενώς και βρίσκεται στους περισσότερους ιστούς του σώματος. Ο λιπώδης ιστός είναι η κύρια θέση κατανομής.
Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι περίπου το 40% της μιτοτάνης απορροφάται μετά από από του στόματος χορήγηση. Μετά από ημερήσιες δόσεις 5 έως 15 g, ανιχνεύονται συγκεντρώσεις 10 έως 90 μg/mL αμετάβλητου φαρμάκου και 30 έως 50 μg/mL ενός μεταβολίτη στο αίμα. Μετά τη διακοπή της θεραπείας, οι συγκεντρώσεις της μιτοτάνης στο πλάμα παραμένουν μετρήσιμες για 6 έως 9 εβδομάδες. Αν και το φάρμακο βρίσκεται σε όλους τους ιστούς, ο λιπώδης ιστός είναι η κύρια θέση αποθήκευσης.
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της μιτοτάνης στο πλάμα παρατηρούνται 3-5 ώρες μετά από μία μόνο από του στόματος δόση του φαρμάκου και η κατανομή του φαρμάκου μεταξύ πλάσματος και ιστών είναι πλήρης εντός 12 ωρών. Σε μία μελέτη σε ασθενείς με καρκίνωμα των επινεφριδίων που λάμβαναν από του στόματος δόση 5-15 g μιτοτάνης ημερησίως, οι συγκεντρώσεις μιτοτάνης στον ορό ήταν 7-90 μg/mL και οι συγκεντρώσεις μεταβολιτών της μιτοτάνης στον ορό ήταν 29-54 μg/mL. Οι συγκεντρώσεις μιτοτάνης και των μεταβολιτών της στον ορό φαίνεται να φτάνουν σε σταθεροποίηση μετά από περίπου 8 εβδομάδες συνεχούς θεραπείας με μιτοτάνη και γενικά δεν φαίνεται να συσχετίζονται με θεραπευτικές ή τοξικές επιδράσεις του φαρμάκου· ωστόσο, ορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ύφεση του όγκου σε ασθενείς με καρκίνωμα των επινεφριδίων συσχετίζεται με συγκεντρώσεις μιτοτάνης στον ορό μεγαλύτερες από 14 μg/mL και ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες στο ΚΝΣ συσχετίζονται με συγκεντρώσεις στον ορό μεγαλύτερες από 20 μg/mL.
Η μιτοτάνη και οι μεταβολίτες της κατανέμονται ουσιαστικά σε όλους τους ιστούς του σώματος, με τον λιπώδη ιστό να αποτελεί την κύρια θέση αποθήκευσης· δεν υπάρχει επιλεκτική συσσώρευση στα επινεφρίδια. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με μιτοτάνη, οι εμμένου σες συγκεντρώσεις μιτοτάνης και των μεταβολιτών της στο πλάμα πιθανώς οφείλονται στην αργή απελευθέρωσή τους από τον λιπώδη και άλλους ιστούς. Αν και δεν έχει ανιχνευθεί αμετάβλητη μιτοτάνη στο ΕΝΥ, έχουν ανιχνευθεί μικρές ποσότητες ενός μεταβολίτη της μιτοτάνης στο ΕΝΥ.
Δεν είναι γνωστό εάν η μιτοτάνη ή οι μεταβολίτες της διαπερνούν τον πλακούντα ή κατανέμονται στο γάλα.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρης) για τη ΜΙΤΟΤΑΝΗ (11 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Συνέργεια με Πρωτεΐνες
6%
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η μιτοτάνη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό - ηπατικό και εξωηπατικό - και κανένα αμετάβλητο μητρικό φάρμακο δεν απεκκρίνεται στη χολή ή στα ούρα. Ο κύριος μεταβολίτης που κυκλοφορεί της μιτοτάνης είναι το 1,1-(o,p’-διχλωροδιφαινυλ) οξικό οξύ (o,p’-DDA).
Σε κουνέλια και σε ανθρώπους, το ορθο,παρά-διχλωροδιφαινυλοοξικό οξύ έχει αναγνωριστεί ως ο κύριος μεταβολίτης στα ούρα…/της μιτοτάνης/.
Με από του στόματος χορήγηση μιτοτάνης, οι μεταβολίτες ο,p’-διχλωροδιφαινυλοοξικό οξύ και οι μονο- και διυδροξυλιωμένες παράγωγοί του εμφανίστηκαν στα ούρα, καθώς και στα κόπρανα. Ένας ακόρεστος μεταβολίτης, η ο,p’-DDE, παρατηρήθηκε στο πλάσμα και στους ιστούς του ανθρώπου.
Λήφθηκαν δείγματα ούρων από τέσσερις ασθενείς με σύνδρομο Cushing που είχαν λάβει θεραπεία με ο,p’-DDD. Μεταβολίτες που περιέχουν μεθυλο-θειο και άλλοι μεταβολίτες του ο,p’-DDD ανιχνεύθηκαν στα δείγματα ούρων μέσω αεριοχρωματογραφίας-φασματομετρίας μάζας. Αυτοί οι μεταβολίτες που περιέχουν μεθυλο-θειο έδειξαν μικρότερες κορυφές στο χρωματογράφημα αερίου από άλλες κορυφές που προέρχονταν από άλλους μεταβολίτες του ο,p’-DDD. Αν και η βιολογική σημασία της οδού που σχηματίζει αυτούς τους μεταβολίτες που περιέχουν μεθυλο-θειο δεν είναι γνωστή αυτή τη στιγμή. …
Η μιτοτάνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και σε άλλους ιστούς κυρίως σε παράγωγα ο,p’-διχλωροδιφαινυλ-αιθένιο και -οξικό άλας· μικρές ποσότητες αυτών των παραγώγων υφίστανται προφανώς αρωματική υδροξυλίωση και σύζευξη με γλυκίνη.
Για περισσότερα δεδομένα Μεταβολισμού/Μεταβολιτών (Πλήρης) για τη ΜΙΤΟΤΑΝΗ (6 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του HSDB.
Η DDD απορροφάται στο στομάχι και στο λεπτό έντερο, μετά εισέρχεται στο λεμφικό σύστημα και μεταφέρεται σε όλο το σώμα και ενσωματώνεται σε λιπώδεις ιστούς. Ο μεταβολισμός της DDD γίνεται κυρίως μέσω ενζύμων του κυτοχρώματος P-450 στο ήπαρ και στα νεφρά. Οι μεταβολίτες της, κυρίως η DDA (δις(p-χλωροφαινυλ) οξικό οξύ), απεκκρίνονται στα ούρα. (L85) Οδός Απέκκρισης: Μια μεταβλητή ποσότητα μεταβολίτη (1%-17%) απεκκρίνεται στη χολή και το υπόλοιπο προφανώς αποθηκεύεται στους ιστούς.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της μιτοτάνης στο πλάμα κυμαίνεται από 18 έως 159 ημέρες, με διάμεσο τις 53 ημέρες.
Η μιτοτάνη αναφέρεται ότι έχει χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής από το πλάσμα 18-159 ημέρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατάταξη MeSH Φαρμακολογίας
Αντινεοπλασματικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ορμονοεξαρτώμενων όγκων. Οι ορμονοεξαρτώμενοι όγκοι μπορεί να είναι ορμονοεξαρτώμενοι, ορμονοευαίσθητοι ή και οι δύο. Ένας ορμονοεξαρτώμενος όγκος υποχωρεί με την αφαίρεση του ορμονικού ερεθίσματος, μέσω χειρουργικής επέμβασης ή φαρμακολογικού αποκλεισμού. Οι ορμονοευαίσθητοι όγκοι μπορεί να υποχωρήσουν όταν χορηγούνται φαρμακολογικές ποσότητες ορμονών, ανεξάρτητα από το εάν παρατηρήθηκαν προηγουμένως σημάδια ορμονικής ευαισθησίας. Τα κύρια ορμονοευαίσθητα καρκινώματα περιλαμβάνουν τα καρκινώματα του μαστού, του προστάτη και του ενδομητρίου· λεμφώματα· και ορισμένες λευχαιμίες. (Από AMA Drug Evaluations Annual 1994, σελ. 2079)
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Κατάταξη FDA Φαρμακολογίας
78E4J5IB5J
ΜΙΤΟΤΑΝΗ
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4
Ο μηχανισμός δράσης της μιτοτάνης είναι ως Επαγωγέας του Κυτοχρώματος P450 3A4.
ΜΙΤΟΤΑΝΗ
Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Βιοδιαθεσιμότητα
Απέκκριση
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Κατάταξη MeSH Φαρμακολογίας
Αντινεοπλασματικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ορμονοεξαρτώμενων όγκων. Οι ορμονοεξαρτώμενοι όγκοι μπορεί να είναι ορμονοεξαρτώμενοι, ορμονοευαίσθητοι ή και οι δύο. Ένας ορμονοεξαρτώμενος όγκος υποχωρεί με την αφαίρεση του ορμονικού ερεθίσματος, μέσω χειρουργικής επέμβασης ή φαρμακολογικού αποκλεισμού. Οι ορμονοευαίσθητοι όγκοι μπορεί να υποχωρήσουν όταν χορηγούνται φαρμακολογικές ποσότητες ορμονών, ανεξάρτητα από το εάν παρατηρήθηκαν προηγουμένως σημάδια ορμονικής ευαισθησίας. Τα κύρια ορμονοευαίσθητα καρκινώματα περιλαμβάνουν τα καρκινώματα του μαστού, του προστάτη και του ενδομητρίου· λεμφώματα· και ορισμένες λευχαιμίες. (Από AMA Drug Evaluations Annual 1994, σελ. 2079)