NILOTINIB
Νιλοτινίμπη
**Φαρμακοδυναμική** Η νιλοτινίμπη είναι ένας αναστολέας μεταγωγής σήματος που στοχεύει το BCR-ABL, το c-kit και το PDGF, για τη δυνητική θεραπεία διαφόρων λευχαιμιών, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ).
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η νιλοτινίμπη είναι ένας αναστολέας μεταγωγής σήματος που στοχεύει το BCR-ABL, το c-kit και το PDGF, για τη δυνητική θεραπεία διαφόρων λευχαιμιών, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ).
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ) προκαλείται από το ογκογονίδιο BCR-ABL. Η νιλοτινίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης της πρωτεΐνης BCR-ABL. Η νιλοτινίμπη εφαρμόζεται στην περιοχή σύνδεσης του ATP της πρωτεΐνης BCR-ABL με υψηλότερη συγγένεια από την ιματινίμπη, υπερνικώντας την αντοχή που προκαλείται από μεταλλάξεις. Η ικανότητα της AMN107 να αναστέλλει τον υποδοχέα τυροσινικής κινάσης TEL-παραγόμενης από αιμοπετάλια-βήτα (TEL-PDGFRbeta), ο οποίος προκαλεί χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, και τον FIP1-like-1-PDGFRalpha, ο οποίος προκαλεί σύνδρομο υπερηωσινοφιλίας, υποδηλώνει πιθανή χρήση της AMN107 για μυελοϋπερπλαστικές νόσους που χαρακτηρίζονται από αυτές τις συντήξεις κινάσης (Stover et al, 2005; Weisberg et al, 2005).
Η AMN107 αναστέλλει επίσης τον υποδοχέα κινάσης c-Kit, συμπεριλαμβανομένης της παραλλαγής D816V του KIT, σε φαρμακολογικά εφικτές συγκεντρώσεις, υποστηρίζοντας πιθανή χρησιμότητα στη θεραπεία της μαστοκυττάρωσης και των γαστρεντερικών στρωματικών όγκων (Weisberg et al, 2005; von Bubnoff et al, 2005; Gleixner et al, 2006).
Η νιλοτινίμπη, ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης Bcr-Abl, είναι ένας αντικαρκινικός παράγοντας. Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ) είναι μια κλωνική μυελοϋπερπλαστική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την επέκταση αιμοποιητικών κυττάρων που φέρουν το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph), αποτέλεσμα αμοιβαίας μετατόπισης των μακριών βραχιόνων των χρωμοσωμάτων 9 και 22. Δημιουργείται ένα νέο συντηκτικό γονίδιο, το Bcr-Abl, το οποίο κωδικοποιεί μια συνταγματικά ενεργή, κυτταροπλασματική μορφή πρωτεϊνικής τυροσινικής κινάσης. Η ανεξέλεγκτη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης Abl στο Bcr-Abl είναι η αιτία της ΧΜΛ. Η νιλοτινίμπη είναι ένας από του στόματος ενεργός αναστολέας τυροσινικής κινάσης παραγώγων αμινοπυριμιδίνης που λειτουργεί μέσω ανταγωνιστικής αναστολής στην περιοχή σύνδεσης ATP του Bcr-Abl, οδηγώντας στην αναστολή της φωσφορυλίωσης τυροσίνης πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην ενδοκυτταρική μεταγωγή σήματος που μεσολαβεί το Bcr-Abl.
Η κλινική αντοχή στην ιματινίμπη στη ΧΜΛ έχει αποδοθεί σε διάφορους μηχανισμούς, αλλά οι σημειακές μεταλλάξεις στο πεδίο κινάσης του Bcr-Abl φαίνεται να είναι οι συχνότερες, εμφανιζόμενες στο 30-90% των ασθενών που αναπτύσσουν αντοχή. Η ικανότητα της νιλοτινίμπης να ξεπερνά την αντοχή στην ιματινίμπη που προκύπτει από μεταλλάξεις στο πεδίο κινάσης του Bcr-Abl έχει αποδειχθεί in vitro. Σε προκλινικές μελέτες σε μοντέλα κυτταρικών σειρών, η νιλοτινίμπη ανέστειλε τις περισσότερες (32 από 33) ανθεκτικές στην ιματινίμπη μορφές μεταλλάξεων του πεδίου κινάσης του Bcr-Abl.
Η νιλοτινίμπη συνδέεται και σταθεροποιεί τη μη ενεργό διαμόρφωση του πεδίου κινάσης της πρωτεΐνης Abl. In vitro, η νιλοτινίμπη ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των μυελικών κυτταρικών σειρών λευχαιμίας και των ανθρώπινων κυτταρικών σειρών που προέρχονται από ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ, που μεσολαβείται από το Bcr-Abl. Υπό τις συνθήκες των δοκιμών, η νιλοτινίμπη μπόρεσε να ξεπεράσει την αντοχή στην ιματινίμπη που προέκυψε από μεταλλάξεις στο πεδίο κινάσης του Bcr-Abl, σε 32 από τις 33 μεταλλάξεις που δοκιμάστηκαν. In vivo, η νιλοτινίμπη μείωσε το μέγεθος του όγκου σε ένα μυελικό μοντέλο ξενομοσχεύματος Bcr-Abl. Η νιλοτινίμπη ανέστειλε την αυτοφωσφορυλίωση των ακόλουθων κινασών σε τιμές IC50 όπως υποδεικνύεται: Bcr-Abl (20-60 nM), PDGFR (69 nM), c-Kit (210 nM), CSF-1R (125-250 nM) και DDR (3.7 nM).
Αποτελεί σημαντική πρόκληση η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών της απόπτωσης που προκαλείται από αναστολείς τυροσινικής κινάσης σε κύτταρα ΧΜΛ. Ως εκ τούτου, οι συγγραφείς διερεύνησαν πώς αυτή η απόπτωση μπορεί να διαμορφωθεί από εξωκυτταρικούς παράγοντες. Η απόπτωση που προκλήθηκε από ιματινίμπη και νιλοτινίμπη προσδιορίστηκε σε κυτταρικές σειρές που εκφράζουν BCR-ABL και σε πρωτογενή κύτταρα CML CD34+. Και οι δύο ουσίες προκάλεσαν απόπτωση κυττάρων που εκφράζουν BCR-ABL. Αυτή η απόπτωση αναστέλλεται από την αναστολή της σύνθεσης πρωτεϊνών τόσο σε κύτταρα K562 όσο και σε κύτταρα CML CD34+. Στην K562, 80% αναστολή της αυτοφωσφορυλίωσης BCR-ABL από ιματινίμπη ή νιλοτινίμπη προκάλεσε αύξηση δύο φορών στην έκφραση Bim-EL και επαγωγή απόπτωσης σε 48 ώρες. Η συσσώρευση Bim προηγήθηκε της επαγωγής απόπτωσης, η οποία ανατράπηκε πλήρως από την αφαίρεση του Bim χρησιμοποιώντας shRNA. Ωστόσο, η αντι-πολλαπλασιαστική δράση της ιματινίμπης διατηρήθηκε σε κύτταρα με έλλειψη Bim. Όταν τα κύτταρα K562 καλλιεργήθηκαν σε μέσο που περιέχει κυτοκίνες, η προ-αποπτωτική δράση της νιλοτινίμπης μειώθηκε κατά 68% και αυτό σχετίστηκε με μείωση της αποφωσφορυλίωσης και συσσώρευσης Bim-EL. Ομοίως, η παρουσία ενός συνδυασμού κυτοκινών ανέστειλε το 88% της απόπτωσης που προκλήθηκε από NIL- και 39% από IMA- σε πρωτογενή κύτταρα CML CD34+. Συμπερασματικά, τόσο η νιλοτινίμπη όσο και η ιματινίμπη προκαλούν απόπτωση μέσω συσσώρευσης Bim ανεξάρτητα από την παύση του κυτταρικού κύκλου. Ωστόσο, η προ-αποπτωτική δράση και των δύο ουσιών μπορεί να εξασθενήσει από την παρουσία κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων, ιδιαίτερα όσον αφορά τη νιλοτινίμπη. Έτσι, η αναστολή του BCR-ABL αποκαθιστά την εξάρτηση από τις κυτοκίνες, αλλά δεν επαρκεί για την πρόκληση απόπτωσης όταν ενεργοποιούνται άλλες οδοί σηματοδότησης.
Για περισσότερα δεδομένα Μηχανισμού Δράσης (Πλήρη) για τη Νιλοτινίμπη (σύνολο 7), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Χορήγηση: Από του στόματος.
- Χρόνος επίτευξης μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax): 3 ώρες.
- Έκθεση σε σταθερή κατάσταση: Η έκθεση στη νιλοτινίμπη σε σταθερή κατάσταση ήταν δοσοεξαρτώμενη, με λιγότερο από την αναμενόμενη αναλογικά αύξηση της συστηματικής έκθεσης σε δόσεις υψηλότερες από 400 mg μία φορά ημερησίως.
- Η ημερήσια έκθεση ορού στη νιλοτινίμπη μετά από δόση 400 mg δύο φορές ημερησίως σε σταθερή κατάσταση ήταν 35% υψηλότερη από τη δόση 800 mg μία φορά ημερησίως.
- Η έκθεση σε σταθερή κατάσταση (AUC) της νιλοτινίμπης με δόση 400 mg δύο φορές ημερησίως ήταν 13% υψηλότερη από τη δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως.
- Οι μέσες συγκεντρώσεις νιλοτινίμπης σε σταθερή κατάσταση (ελάχιστη και μέγιστη) δεν άλλαξαν κατά τη διάρκεια 12 μηνών.
- Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στην έκθεση στη νιλοτινίμπη κατά την αύξηση της δόσης από 400 mg δύο φορές ημερησίως σε 600 mg δύο φορές ημερησίως.
- Η δια-ασθενής μεταβλητότητα στο AUC της νιλοτινίμπης κυμάνθηκε από 32% έως 64%.
- Η επίτευξη σταθερής κατάστασης παρατηρήθηκε έως την Ημέρα 8.
- Η αύξηση της έκθεσης ορού στη νιλοτινίμπη μεταξύ της πρώτης δόσης και της σταθερής κατάστασης ήταν περίπου 2-fold για ημερήσια χορήγηση και 3.8-fold για διημερή χορήγηση.
- Ο λόγος αίματος προς ορό για τη νιλοτινίμπη είναι 0.68.
- Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου 98%, βάσει in vitro πειραμάτων.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη Νιλοτινίμπη (σύνολο 8), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση στις Πρωτεΐνες
Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου 98%, βάσει in vitro πειραμάτων.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
- Η νιλοτινίμπη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω οξειδωτικών και υδροξυλιωτικών οδών, που διαμεσολαβούνται κυρίως από το ισοένζυμο κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4).
- Η δια-ασθενής μεταβλητότητα στη συστηματική έκθεση στη νιλοτινίμπη κυμαίνεται από 32% έως 64%.
- Η νιλοτινίμπη μεταβολίζεται εκτενώς από το μικροσωμικό ενζυμικό σύστημα κυτοχρώματος P450 (CYP), κυρίως από το ισοένζυμο 3A4.
- Η νιλοτινίμπη είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στον ορό, και κανένας από τους μεταβολίτες δεν συμβάλλει ουσιαστικά στη φαρμακολογική δράση του φαρμάκου.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής που εκτιμήθηκε από τις μελέτες φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων με ημερήσια χορήγηση ήταν περίπου 17 ώρες.
Ο υπολογισμένος χρόνος ημίσειας ζωής t1/2 μετά από πολλαπλές ημερήσιες δόσεις ήταν περίπου 17 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις TYROSINE PROTEIN KINASES.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
F41401512X
NILOTINIB
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC]: Αναστολέας Κινάσης
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA]:
- Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης Bcr-Abl
- Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8
- Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6
- Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6
- Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C8
- Αναστολείς UGT1A1
- Αναστολείς P-Glycoprotein
Η νιλοτινίμπη είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της νιλοτινίμπης είναι ως Αναστολέας Τυροσινικής Κινάσης Bcr-Abl, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C8, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2D6, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2B6, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2C8, και Αναστολέας UGT1A1, και Αναστολέας P-Glycoprotein.
NILOTINIB
Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6 [MoA]; Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης Bcr-Abl [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6 [MoA]; Αναστολείς UGT1A1 [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]; Αναστολείς P-Glycoprotein [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις TYROSINE PROTEIN KINASES.