ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EA03 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

NILOTINIB

Νιλοτινίμπη

### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01XE08 ### Μηχανισμός δράσης Το nilotinib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της δραστηριότητας της κινάσης της τυροσίνης ABL της ογκοπρωτεΐνης BCR-ABL και σε κυτταρικές …

Εμπορικά Ονόματα

TASIGNA

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C92 Μυελοειδής λευχαιμία

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Χρόνια μυελογενής λευχαιμία

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:

Ενήλικες, νεοδιαγνωσθείσα Ph+ CML σε χρόνια φάση

Δόση300 mg δις ημερησίως
Ενήλικες, Ph+ CML σε χρόνια ή επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία

Δόση400 mg δις ημερησίως
Παιδιατρικοί ασθενείς με Ph+ CML

Δόση230 mg/m2 δις ημερησίως, στρογγυλοποιημένη προς την πλησιέστερη δόση 50 mg

Μέγ. δόση400 mg εφάπαξ δόση

Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά <2 ετών. Περιορισμένα δεδομένα σε νεοδιαγνωσθέντες <10 ετών και σε παιδιά <6 ετών με ανθεκτικότητα/δυσανεξία στην imatinib.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Μυελοκαταστολή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με CML με αντοχή ή δυσανεξία σε imatinib, ιδιαίτερα σε ασθενείς με CML σε επιταχυνόμενη φάση

Η μυελοκαταστολή αντιμετωπίστηκε συνήθως με προσωρινή διακοπή του Νιλοτινίμπη ή μείωση της δόσης (βλ. Δοσολογία).
Επιμήκυνση του διαστήματος QT
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν ή διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο να αναπτύξουν επιμήκυνση του QTc (π.χ. με συγγενές σύνδρομο μακρού QT, μη ελεγχόμενη ή σοβαρή καρδιακή νόσο, λαμβάνουν αντιαρρυθμικά ή άλλες ουσίες που προκαλούν επιμήκυνση του QT)

Το Νιλοτινίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Η υποκαλιαιμία ή η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση του Νιλοτινίμπη και να παρακολουθούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Αιφνίδιος θάνατος

ΠληθυσμόςΑσθενείς με CML σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με αντοχή ή δυσανεξία σε imatinib με παλαιότερο ιατρικό ιστορικό καρδιακής ασθένειας ή με σημαντικούς καρδιακούς παράγοντες κινδύνου

Ανωμαλίες κοιλιακής επαναπόλωσης μπορεί να ήταν ενισχυτικοί παράγοντες.
Κατακράτηση υγρών και οίδημα

Μη αναμενόμενη, ταχεία αύξηση του βάρους θα πρέπει να διερευνάται προσεκτικά. Εάν εμφανισθούν σημεία σοβαρής κατακράτησης υγρών, η αιτιολογία θα πρέπει να αξιολογείται και οι ασθενείς να λάβουν την κατάλληλη θεραπεία (βλ. Δοσολογία).
Καρδιαγγειακά συμβάματα

Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα αν παρουσιάσουν οξέα συμπτώματα καρδιαγγειακού συμβάματος. Η καρδιαγγειακή κατάσταση και οι παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να αξιολογούνται, να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται ενεργά. Να συνταγογραφείται κατάλληλη θεραπεία (βλ. Δοσολογία).
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

ΠληθυσμόςΑσθενείς που είναι χρόνιοι φορείς του ιού HBV

Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε θετικούς ασθενείς, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικών.
Ειδική παρακολούθηση ενηλίκων ασθενών με CML σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση (Επιλεξιμότητα για διακοπή θεραπείας)

ΠληθυσμόςΕνήλικοι ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας CML σε χρόνια φάση που έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση και εκφράζουν τυπικά μετάγραφα BCR-ABL e13a2/b2a2 ή e14a2/b3a2

Μπορεί να ληφθούν υπ’ όψη για διακοπή θεραπείας. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν τυπικά μετάγραφα BCR-ABL για ποσοτικοποίηση, αξιολόγηση βάθους μοριακής ανταπόκρισης και καθορισμό πιθανής απώλειας ύφεσης.
Ειδική παρακολούθηση ενηλίκων ασθενών με CML σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση (Παρακολούθηση μετά τη διακοπή θεραπείας)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν διακόψει τη θεραπεία

Η απώλεια της μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR) ή επιβεβαιωμένη απώλεια MR4 θα πυροδοτήσει την επανέναρξη της θεραπείας εντός 4 εβδομάδων. Για ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν MMR μετά από τρεις μήνες επανέναρξης, θα πρέπει να πραγματοποιείται δοκιμασία μετάλλαξης τομέα κινάσης BCR-ABL (βλ. Δοσολογία).
Λιπίδια αίματος

Αν απαιτείται χορήγηση αναστολέα αναγωγάσης HMG CoA, αναφερθείτε στις (βλ. Αλληλεπιδράσεις) πριν την έναρξη της θεραπείας.
Γλυκόζη αίματος

Αν τα αποτελέσματα των ελέγχων δικαιολογούν θεραπεία, οι ιατροί θα πρέπει να ακολουθούν τις τοπικές καθιερωμένες πρακτικές και τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία (βλ. Δοσολογία).
Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4
προσοχή

Η χορήγηση του Νιλοτινίμπη με παράγοντες που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται. Εάν απαιτείται θεραπεία, συνιστάται διακοπή του nilotinib. Εάν όχι, στενή παρακολούθηση για επιμήκυνση του QT (βλ. Δοσολογία, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).
Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4

Η ταυτόχρονη χρήση του nilotinib με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται, καθώς μειώνουν την έκθεση στο nilotinib. Πρέπει να επιλέγονται εναλλακτικοί παράγοντες με μικρότερο δυναμικό επαγωγής του CYP3A4 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Επίδραση της τροφής

Το Νιλοτινίμπη δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή και πρέπει να λαμβάνεται 2 ώρες μετά από το γεύμα. Δεν πρέπει να καταναλώνεται καμία τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη λήψη της δόσης. Πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ ή άλλων τροφών που αναστέλλουν το CYP3A4 (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).
Ηπατική δυσλειτουργία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Η θεραπεία των συγκεκριμένων ασθενών πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή (βλ. Δοσολογία).
Λιπάση ορού
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προηγούμενο ιστορικό παγκρεατίτιδας

Συνιστάται προσοχή. Σε περίπτωση που οι αυξήσεις της λιπάσης συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, η θεραπεία με nilotinib πρέπει να διακόπτεται και να λαμβάνονται υπόψη κατάλληλα διαγνωστικά μέτρα για να αποκλειστεί παγκρεατίτιδα.
Ολική γαστρεκτομή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ολική γαστρεκτομή

Θα πρέπει να εξετάζεται η συχνότερη παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Σύνδρομο λύσης όγκου

Συνιστάται η αποκατάσταση της κλινικά σημαντικής αφυδάτωσης και η θεραπεία των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέως πριν την έναρξη της θεραπείας με nilotinib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Λακτόζη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης

Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός (Ηπατοτοξικότητα)

ΠληθυσμόςΠαιδιατρικός πληθυσμός

Οι αυξήσεις της χοληρουβρίνης και των ηπατικών τρανσαμινασών θα πρέπει να αντιμετωπιστούν προσωρινά, μειώνοντας τη δόση ή / και διακόπτοντας τη χορήγηση του nilotinib (βλ. Δοσολογία).
Παιδιατρικός πληθυσμός (Επιβράδυνση της ανάπτυξης)

ΠληθυσμόςΠαιδιατρικοί ασθενείς υπό θεραπεία με nilotinib

Απαιτείται στενή παρακολούθηση της ανάπτυξης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες (ερυθροποιητίνη, G-CSF), υδροξυουρία, αναγρελίδη
παρακολούθηση

Μπορεί να συγχορηγηθεί χωρίς κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση
Ισχυροί αναστολείς CYP3A4 (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη)
αντένδειξη

Τριπλασιασμός της έκθεσης στο nilotinib (με κετοκοναζόλη), αυξημένες συγκεντρώσεις nilotinib

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται.
Μέτριοι αναστολείς CYP3A4
προσοχή

Αυξημένη έκθεση στο nilotinib

ΣύστασηΝα εξετάζεται η συγχορήγηση εναλλακτικών φαρμακευτικών προϊόντων που δεν αναστέλλουν ή αναστέλλουν ελάχιστα το CYP3A4.
Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 (ριφαμπικίνη)
αντένδειξη

Μείωση Cmax του nilotinib κατά 64% και AUC κατά 80%, μειωμένες συγκεντρώσεις nilotinib

ΣύστασηΔεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα.
Άλλοι επαγωγείς CYP3A4 (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικόν το διάτρητον (βαλσαμόχορτο))
αντένδειξη

Ελάττωση της έκθεσης στο nilotinib σε κλινικά σχετικό βαθμό, μειωμένες συγκεντρώσεις nilotinib

ΣύστασηΣε ασθενείς για τους οποίους ενδείκνυται η χορήγηση επαγωγέων του CYP3A4, να επιλέγεται η χορήγηση εναλλακτικών παραγόντων με μικρότερη ικανότητα επαγωγής του ενζύμου.
Εσομεπραζόλη (και άλλοι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων)
προσοχή

Μέτρια μειωμένη απορρόφηση nilotinib (27% μείωση Cmax, 34% μείωση AUC0-∞)

ΣύστασηΜπορεί να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα όπως χρειάζεται.
Φαμοτιδίνη (Η2 αποκλειστής)
προσοχή

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική του nilotinib αν χορηγηθεί περίπου 10 ώρες πριν και 2 ώρες μετά το Νιλοτινίμπη.

ΣύστασηΝα χορηγείται περίπου 10 ώρες πριν και 2 ώρες μετά το Νιλοτινίμπη.
Αντιόξινα (υδροξείδιο αργιλίου/υδροξείδιο μαγνησίου/σιμεθικόνη)
προσοχή

Δεν τροποποίησε τη φαρμακοκινητική του nilotinib αν χορηγηθεί 2 ώρες πριν ή μετά το Νιλοτινίμπη.

ΣύστασηΝα χορηγείται περίπου 2 ώρες πριν ή μετά το Νιλοτινίμπη.
Βαρφαρίνη (υπόστρωμα CYP2C9)
παρακολούθηση

Πιθανότητα αύξησης της συστηματικής έκθεσης, αν και εφάπαξ δόση nilotinib δεν προκάλεσε αλλαγές.

ΣύστασηΈλεγχος INR ή PT μετά την έναρξη της θεραπείας με nilotinib (τουλάχιστον κατά τις πρώτες 2 εβδομάδες).
Μιδαζολάμη (υπόστρωμα CYP3A4)
προσοχή

Αύξηση της συστηματικής έκθεσης (AUC και Cmax) κατά 2,6 και 2,0 φορές αντίστοιχα.

ΣύστασηΚατάλληλη παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη.
Φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη που μεταβολίζονται κυρίως από CYP3A4 (αλφεντανίλη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φεντανύλη, σιρόλιμους, τακρόλιμους)
προσοχή

Αύξηση της συστηματικής έκθεσης

ΣύστασηΚατάλληλη παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη.
Αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα (αμιοδαρόνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη, σοταλόλη) ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το διάστημα QT (χλωροκίνη, αλοφαντρίνη, κλαριθρομυκίνη, αλοπεριδόλη, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη)
προσοχή

Επιμήκυνση του διαστήματος QT

ΣύστασηΠρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Χυμός γκρέιπ φρουτ ή άλλες τροφές που αναστέλλουν το CYP3A4
αντένδειξη

Αύξηση της απορρόφησης και βιοδιαθεσιμότητας του nilotinib

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Δέρμα

Εξάνθημα
Κνησμός
Αλωπεκία
Ξηροδερμία
Ερύθημα

Νευρικό

Κεφαλαλγία

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
Δυσκοιλιότητα
Διάρροια
Άλγος κοιλιακής χώρας
Έμετος
Αιμορραγία από το γαστρεντερικό

Γενικές

Κόπωση
Εξασθένιση
Περιφερικό οίδημα

Μυοσκελετικό

Μυαλγία
Μυϊκοί σπασμοί
Αρθραλγία
Οστικό άλγος
Άλγος άκρων

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Υπεργλυκαιμία
Υπερχολεστερολαιμία
Υπερτριγλυκεριδαιμία

Αίμα

Θρομβοπενία
Ουδετεροπενία
Αναιμία

Εργαστηριακές

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη λιπάση

Ήπαρ

Υπερχολερυθριναιμία
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

Αναπνευστικό

Υπεζωκοτικές συλλογές

Καρδιά

Περικαρδιακές συλλογές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Αγγειακές διαταραχές

Αιμορραγία ΚΝΣ

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη λιπάση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Υπερχολερυθριναιμία

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Άλγος άκρων

Μυοσκελετικό

Συχνές
Άλγος κοιλιακής χώρας

Γαστρεντερικό

Συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αιμορραγία από το γαστρεντερικό

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αναιμία

Αίμα

Συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Συχνές
Μυϊκοί σπασμοί

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Συχνές
Οστικό άλγος

Μυοσκελετικό

Συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Συχνές
Υπεζωκοτικές συλλογές

Αναπνευστικό

Συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερτριγλυκεριδαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερχολεστερολαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Αιμορραγία ΚΝΣ

Αγγειακές διαταραχές

Όχι συχνές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Όχι συχνές
Περικαρδιακές συλλογές

Καρδιά

Όχι συχνές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύληψη υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με nilotinib και ως δύο εβδομάδες μετά τη λήξη της θεραπείας.
Κύηση
Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με nilotinib. Εάν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο στο έμβρυο. Εάν μια γυναίκα που λαμβάνει θεραπεία με nilotinib εξετάζει το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης, μπορεί να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας με βάση τα κριτήρια επιλεξιμότητας για τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Εάν σχεδιάζεται εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της φάσης TFR, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για πιθανή ανάγκη επανέναρξης της θεραπείας με nilotinib κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση nilotinib σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τις εγκυμοσύνες σε ασθενείς, ενώ επιχειρείται ύφεση χωρίς θεραπεία (TFR).
Γαλουχία
Δεν θα πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Νιλοτινίμπη και 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Δεν είναι γνωστό εάν το nilotinib απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα τoξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του nilotinib στο γάλα (βλέπε Προκλινικά δεδομένα). Δεδομένου ότι ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επίδραση στη γονιμότητα σε άρρενες και θήλυς αρουραίους (βλέπε Προκλινικά δεδομένα).

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συμπτώματα

ουδετεροπενία
έμετος
υπνηλία

Αντιμετώπιση

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται και να του χορηγηθεί κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα

Ωστόσο, συνιστάται οι ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη, κόπωση, διαταραχές της όρασης ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες με ενδεχόμενο αντίκτυπο στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων πρέπει να απέχουν από αυτές τις δραστηριότητες για όσο διάστημα επιμένουν οι ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Νιλοτινίμπη 50 mg σκληρά καψάκια

Περιεχόμενο του καψακίου

Μονοϋδρική λακτόζη

Κροσποβιδόνη Τύπου Α

Πολοξαμέρη 188

Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο

Στεατικό μαγνήσιο

Περίβλημα του καψακίου

Ζελατίνη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας

Μαυρο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Προπυλενογλυκόλη

Υδροξείδιο του αμμωνίου

Νιλοτινίμπη 150 mg σκληρά καψάκια

Περιεχόμενο του καψακίου:

Μονοϋδρική λακτόζη

Κροσποβιδόνη Τύπου Α

Πολοξαμέρη 188

Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο

Στεατικό μαγνήσιο

Περίβλημα του καψακίου:

Ζελατίνη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Μελάνι εκτύπωσης:

Κόμμεα λάκκας

Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (E172)

Ν-βουτυλική αλκοόλη

Προπυλενογλυκόλη

Άνυδρη αιθανόλη

Ισοπροπυλική αλκοόλη

Υδροξείδιο του αμμωνίου

Νιλοτινίμπη 200 mg σκληρά καψάκια

Περιεχόμενο του καψακίου

Μονοϋδρική λακτόζη

Κροσποβιδόνη Τύπου Α

Πολοξαμέρη 188

Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο

Στεατικό μαγνήσιο

Περίβλημα του καψακίου

Ζελατίνη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας (Ε904)

Άνυδρη αλκοόλη

Ισοπροπυλική αλκοόλη

Βουτυλική αλκοόλη

Προπυλενογλυκόλη

Ισχυρό διάλυμα αμμωνίας

Υδροξείδιο του καλίου

Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01XE08

Μηχανισμός δράσης

Το nilotinib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της δραστηριότητας της κινάσης της τυροσίνης ABL της ογκοπρωτεΐνης BCR-ABL και σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή λευχαιμικά κύτταρα θετικά για το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας. Η ουσία συνδέεται με μεγάλη συγγένεια στο σημείο σύνδεσης ATP με τέτοιον τρόπο που καθίσταται ισχυρός αναστολέας της BCR-ABL φυσικού τύπου και διατηρεί τη δραστικότητά της έναντι 32 από τις 33 ανθεκτικές στο imatinib μεταλλαγμένες μορφές της BCR-ABL. Ως συνέπεια αυτής της βιοχημικής δράσης, το nilotinib αναστέλλει εκλεκτικά τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή λευχαιμικά κύτταρα θετικά για το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας από ασθενείς με CML. Σε μοντέλα μυών με CML, και ως μονοθεραπεία, το nilotinib μειώνει το φορτίο του όγκου και επιμηκύνει την επιβίωση μετά από χορήγηση από του στόματος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το nilotinib έχει ελάχιστη ή μηδαμινή επίδραση έναντι της πλειονότητας των άλλων πρωτεϊνικών κινασών που εξετάστηκαν, περιλαμβανομένης της Src, εξαιρουμένων των PDGF, KIT, κινασών υποδοχής της εφρίνης, τις οποίες αναστέλλει σε συγκεντρώσεις εντός του εύρους που επιτυγχάνεται μετά από χορήγηση από του στόματος στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις για τη θεραπεία της CML (βλ. Πίνακα 6).

Πίνακας 6 Προφίλ κινασών του nilotinib (φωσφορυλίωση IC50 nM)

	Φωσφορυλίωση IC50 nM
BCR-ABL	20
PDGFR	69
KIT	210

Κλινική αποτελεσματικότητα

Κλινικές μελέτες σε νεοδιαγνωσθείσα CML σε χρόνια φάση Για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα του nilotinib έναντι του imatinib διεξήχθη μια ανοικτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε 846 ενήλικες ασθενείς με κυτταρογενετικά επιβεβαιωμένη νεοδιαγνωσθείσα θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας CML στη χρόνια φάση. Οι ασθενείς βρίσκονταν μέσα σε έξι μήνες από τη διάγνωση και δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία, με εξαίρεση υδροξυουρία ή/και αναγρελίδη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1 για να λάβουν nilotinib 300 mg δις ημερησίως (n=282), nilotinib 400 mg δις ημερησίως (n=281) ή imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (n=283). Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σύμφωνα με τη βαθμολογία κινδύνου Sokal τη στιγμή της διάγνωσης. Τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισορροπημένα ανάμεσα στα τρία σκέλη θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 47 έτη στα δύο σκέλη με nilotinib και 46 έτη στο σκέλος με imatinib, με το 12,8%, το 10,0% και το 12,4% των ασθενών να είναι ηλικίας ≥65 ετών στο σκέλος θεραπείας με nilotinib 300 mg δις ημερησίως, nilotinib 400 mg δις ημερησίως και imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως αντίστοιχα. Υπήρχαν ελαφρώς περισσότεροι άνδρες σε σχέση με γυναίκες ασθενείς (56,0%, 62,3% και 55,8%, στο σκέλος με nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 400 mg δις ημερησίως και imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως αντίστοιχα). Ποσοστό μεγαλύτερο του 60% όλων των ασθενών ήταν Καυκάσιοι και το 25% όλων των ασθενών ήταν Ασιάτες. Το χρονικό σημείο για την κύρια ανάλυση δεδομένων ήταν όταν και οι 846 ασθενείς ολοκλήρωσαν 12 μήνες θεραπείας (ή διέκοψαν νωρίτερα). Οι επακόλουθες αναλύσεις απεικονίζουν χρονικά σημεία κατά τα οποία οι ασθενείς ολοκλήρωσαν 24, 36 και 48, 60 και 72 μήνες θεραπείας (ή διέκοψαν νωρίτερα). Ο διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία ήταν περίπου 70 μήνες στις ομάδες θεραπείας με nilotinib και 64 μήνες στις τρεις ομάδες θεραπείας με imatinib. Η διάμεση πραγματική ένταση της δόσης ήταν 593 mg/ημέρα για το nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 772 mg/ημέρα για το nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 400 mg/ημέρα για το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Η μελέτη συνεχίζεται. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μείζων μοριακή ανταπόκριση (MMR) στους 12 μήνες. Ως MMR ορίστηκε ≤0,1% BCR-ABL/ABL% σύμφωνα με διεθνή κλίμακα (IS) μετρούμενη με RQ-PCR, η οποία αντιστοιχεί σε μείωση ≥3 log του μεταγράφου BCR-ABL σε σχέση με την τυποποιημένη έναρξη της μελέτης. Το ποσοστό MMR στους 12 μήνες ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο για το nilotinib 300 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (44,3% έναντι 22,3%, p<0,0001). Το ποσοστό MMR στους 12 μήνες ήταν επίσης στατιστικά σημαντικά υψηλότερο για το nilotinib 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (42,7% έναντι 22,3%, p<0,0001). Τα ποσοστά MMR στους 3, 6, 9 και 12 μήνες ήταν 8,9%, 33,0%, 43,3% και 44,3% για το nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 5,0%, 29,5%, 38,1% και 42,7% για το nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 0,7%, 12,0%, 18,0% και 22,3% για το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Τα ποσοστά ΜΜΡ στους 12, 24, 36, 48, 60 και 72 μήνες παρουσιάζονται στον Πίνακα 7

Πίνακας 7 ποσοστό MMR

	Nilotinib 300 mg δις ημερησίως n=282 (%)	Nilotinib 400 mg δις ημερησίως n=281 (%)	Imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως n=283 (%)
MMR στους 12 μήνες	44,31 (38,4,50,3)	42,71 (36,8, 48,7)	22,3 (17,6, 27,6)
MMR στους 24 μήνες	61,71 (55,8,67,4)	59,11 (53,1, 64,9)	37,5 (31,8, 43,4)
MMR στους 36 μήνες	58,51 (52,5, 64,3)	57,31 (51,3, 63,2)	38,5 (32,8, 44,5)
MMR στους 48 μήνες	59,9 (54,0, 65,7)	55,2 (49,1, 61,1)	43,8 (38,0, 49,8)
MMR στους 60 μήνες 4	62,8 (56,8, 68,4)	61,2 (55,2, 66,9)	49,1 (43,2, 55,1)
MMR στους 72 μήνες	52,5 (46,5, 58,4)	57,7 (51,6, 63,5)	41,7 (35,9, 47,7)

1 Δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) τιμή -p για το ποσοστό ανταπόκρισης (έναντι imatinib 400 mg) <0,0001 2 Μόνο ασθενείς σε MMRσε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά 199 (35,2%) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογίσιμοι για MMR στους 36 μήνες (87 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως και 112 στην ομάδα του imatinib) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογήσιμων εκτιμήσεων PCR (n=17), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=7), ή διακοπή πριν από το χρονικό σημείο των 36 μηνών (n=175). 3 Μόνο ασθενείς σε MMRσε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά 305 (36,1%) από όλους τους ασθενείς ήταν μη αξιολογίσιμοι για MMR στους 48 μήνες (98 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 88 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 119 στην ομάδα του imatinib) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογήσιμων εκτιμήσεων PCR (n=18), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8), ή διακοπή πριν από το χρονικό σημείο των 48 μηνών (n=279). 4 Μόνο ασθενείς σε MMRσε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά 332 (38,1%) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογίσιμοι για MMR στους 60 μήνες (99 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως 93 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 130 στην ομάδα του imatinib) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογήσιμων εκτιμήσεων PCR (n=9), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8), ή διακοπή πριν από το χρονικό σημείο των 60μηνών (n=305). 5 Μόνο ασθενείς σε MMRσε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά 395 (46,7%) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογήσιμοι για MMR στους 72 μήνες (130 στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως 110 στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 155 στην ομάδα του imatinib) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογήσιμων εκτιμήσεων PCR (n=25), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8), ή διακοπή πριν από το χρονικό σημείο των 72 μηνών (n=362).

Σε μια αναδρομική ανάλυση, το 91%(234/258) των ασθενών σε nilotinib 300 mg δις ημερησίως επέτυχαν επίπεδα BCR-ABL≤10% στους 3 μήνες της θεραπείας σε σύγκριση με το 67% (176/264) των ασθενών σε imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς με επίπεδα BCR-ABL≤10% στους 3 μήνες της θεραπείας έδειξαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση στους 72 μήνες σε σύγκριση με αυτούς που δεν επέτυχαν αυτό το επίπεδο μοριακής ανταπόκρισης (94,5% έναντι 77,1% αντίστοιχα [p=0,0005]). Με βάση την ανάλυση Kaplan-Meier του χρόνου έως την πρώτη MMR η πιθανότητα επίτευξης MMR σε διαφορετικά χρονικά σημεία ήταν υψηλότερη για το nilotinib στα 300 mg και 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (HR=2,17 και διαστρωματωμένο log-rank p<0,0001 ανάμεσα στο nilotinib 300 mg δις ημερησίως και το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως, HR=1,88και διαστρωματωμένο log-rank p<0,0001 ανάμεσα στο nilotinib 400 mg δις ημερησίως και το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως). Η αναλογία ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% και ≤0,0032% σύμφωνα με το IS σε διαφορετικά χρονικά σημεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8 Αναλογίες ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤0,01% (μείωση 4 log) και ≤0,0032% (μείωση 4,5 log)

	Nilotinib 300 mg δις ημερησίως n=282 (%)	Nilotinib 400 mg δις ημερησίως n=281 (%)	Imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως n=283 (%)
≤0,01%	≤0,0032%	≤0,01%	≤0,0032%
Στους 12 μήνες	11,7	4,3	8,5
Στους 24 μήνες	24,5	12,4	22,1
Στους 36 μήνες	29,4	13,8	23,8
Στους 48 μήνες	33,0	16,3	29,9
Στους 60 μήνες	47,9	32,3	43,4
Στους 72 μήνες	44,3	31,2	45,2

Με βάση τις εκτιμήσεις της διάρκειας της πρώτης MMR του Kaplan-Meier,τα ποσοστά των ασθενών που διατηρούσαν την ανταπόκριση μετά από 72 μήνες μεταξύ αυτών που πέτυχαν ΜΜR ήταν 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 92,0% (95% CI: 88,5-95,9%) στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Ως πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση (CCyR) ορίστηκε το 0% Ph+ μεταφάσεις στον μυελό των οστών με βάση αξιολόγηση τουλάχιστον 20 μεταφάσεων. Το καλύτερο ποσοστό CCyR έως τους 12 μήνες ήταν στατιστικά υψηλότερο για το nilotinib 300 mg και 400 mg δις ημερησίως σε σχέση με το imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως (βλ. Πίνακα 9). Το ποσοστό της CCyR έως τους 24 μήνες ήταν στατιστικά υψηλότερο και για τις δύο ομάδες την nilotinib 300 mg δις ημερησίως και την 400mg δις ημερησίως σε σύγκριση με την ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως.

Πίνακας 9 Βέλτιστο ποσοστό πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (CCyR)

	Nilotinib 300 mg δις ημερησίως n=282 (%)	Nilotinib 400 mg δις ημερησίως n=281 (%)	Imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως n=283 (%)
Έως τους 12 μήνες Ανταπόκριση (95% CI)	80,1 (75,0, 84,6)	77,9 (72,6, 82,6)	65,0 (59,2, 70,6)
Χωρίς ανταπόκριση	19,9	22,1	35,0
p-τιμή ελέγχου CMH για ποσοστό ανταπόκρισης	<0,0001	0,0005
Έως τους 24 μήνες Ανταπόκριση (95% CI)	86,9 (82,4, 90,6)	84,7 (79,9, 88,7)	77,0 (71,7, 81,8)
Χωρίς ανταπόκριση	13,1	15,3	23,0
p-τιμή ελέγχου CMH για ποσοστό ανταπόκρισης	0,0018	0,0160

Με βάση τις εκτιμήσεις του Kaplan-Meier,τα ποσοστά των ασθενών που διατηρούσαν την ανταπόκριση για 72 μήνες μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν CCyR ήταν 99,1% (95% CI: 97,9-100%) στην ομάδα του nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) στην ομάδα του nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) στην ομάδα του imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση (AP) ή βλαστική κρίση(BC) υπό θεραπεία ορίζεται ως ο χρόνος από την ημέρα της τυχαιοποίησης έως την πρώτη εξέλιξη της νόσου σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση ή θάνατο σχετιζόμενο με τη CML.Εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση υπό θεραπεία παρατηρήθηκε σε συνολικά 17 ασθενείς: 2 ασθενείς σε nilotinib 300 mg δις ημερησίως, 3 ασθενείς σε nilotinib 400 mg δις ημερησίως και 12 ασθενείς σε imatinib 400 mg άπαξ ημερησίως. Τα υπολογιζόμενα ποσοστά των ελευθερων εξέλιξης ασθενών, προς επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση στους 72 μήνες ήταν 99,3%, 98,7% και 95,2% αντίστοιχα.

Κλινικές μελέτες σε ανθεκτική ή με δυσανεξία στο imatinib CML σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση Διεξήχθη μια ανοικτή, μη ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ με σκοπό να καθοριστεί η αποτελεσματικότητα του nilotinib σε ενήλικες ασθενείς με CML που παρουσιάζουν αντοχή ή δυσανεξία στο imatinib με διαφορετικά θεραπευτικά σκέλη για τη νόσο σε χρόνια φάση και σε επιταχυνόμενη φάση. Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε σε 321 ασθενείς με νόσο σε CP και 137 ασθενείς με νόσο σε AP που συμμετείχαν στη μελέτη. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 561 ημέρες για τους ασθενείς με νόσο σε CP και 264 ημέρες για τους ασθενείς με νόσο σε AP (βλ. Πίνακα 10).

Πίνακας 10 Διάρκεια της έκθεσης με το nilotinib

	Χρόνια φάση n=321	Επιταχυνόμενη φάση n=137
Διάμεση διάρκεια της θεραπείας σε ημέρες	561	264
(25ο-75ο εκατοστημόριο)	(196-852)	(115-595)

Η αντοχή στο imatinib περιλάμβανε αποτυχία επίτευξης πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης (έως τους 3 μήνες), κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (έως τους 6 μήνες) ή μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (έως τους 12 μήνες) ή εξέλιξη της νόσου μετά από προηγούμενη κυτταρογενετική ή αιματολογική ανταπόκριση. Η δυσανεξία στο imatinib περιλάμβανε ασθενείς που διέκοψαν τη λήψη του imatinib εξαιτίας τοξικότητας και δεν είχαν επιτύχει μείζονα κυτταρογενετική ανταπόκριση τη στιγμή της ένταξης στη μελέτη.

Πίνακας 11 Χαρακτηριστικά του ιστορικού της νόσου CML

	Χρόνια φάση (n=321)	Επιταχυνόμενη φάση (n=137)*
Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση σε μήνες	58	71
(εύρος)	(5-275)	(2-298)
Imatinib Αντοχή	226 (70%)	109 (80%)
Δυσανεξία χωρίς MCyR	95 (30%)	27 (20%)
Διάμεση διάρκεια της θεραπείας με imatinib σε ημέρες	975	857
(25ο-75ο εκατοστημόριο)	(519-1.488)	(424-1.497)
Προηγούμενη λήψη υδροξυουρίας	83%	91%
Προηγούμενη λήψη ιντερφερόνης	58%	50%
Προηγούμενη μεταμόσχευση μυελού των οστών	7%	8%

Ελλιπής πληροφορίες για το καθεστώς αντοχής/δυσανεξίας για έναν ασθενή

Χρόνια φάση Το ποσοστό της MCyR στους 321 ασθενείς σε CP ήταν 51%. Οι περισσότεροι ασθενείς με ανταπόκριση πέτυχαν MCyR γρήγορα, εντός 3 μηνών (διάμεσος χρόνος 2,8 μήνες) από την έναρξη της θεραπείας με nilotinib και διατήρησαν αυτές τις ανταποκρίσεις. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη CCyR ήταν μόλις πάνω από 3 μήνες (διάμεσο 3,4 μήνες). Από τους ασθενείς που επέτυχαν ΜCyR, 77% (95% CI:70% - 84%) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της MCyR δεν έχει καθοριστεί. Μεταξύ των ασθενών με που πέτυχαν CCyR, 85% (95% CI:78% - 93%) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της CCyR δεν έχει καθοριστεί. Οι ασθενείς με CHR κατά την έναρξη της μελέτης πέτυχαν MCyR ταχύτερα (1,9 έναντι 2,8 μηνών). Από τους ασθενείς σε CP χωρίς CHR κατά την έναρξη της θεραπείας, το 70% πέτυχαν CHR και ο διάμεσος χρόνος μέχρι την CHR ήταν 1 μήνας, ενώ η διάμεση διάρκεια της CHR ήταν 32,8 μήνες. Το υπολογιζόμενο συνολικό 24-μηνο ποσοστό επιβίωσης ήταν 87%.

Επιταχυνόμενη φάση Το ποσοστό συνολικά επιβεβαιωθείσας HR σε 137 ασθενείς σε AP ήταν 50%. Οι περισσότεροι ασθενείς με ανταπόκριση πέτυχαν HR σε σύντομο διάστημα από την έναρξη της θεραπείας με nilotinib (διάμεσος χρόνος 1,0 μήνες) και αυτή η ανταπόκριση διατηρήθηκε (η διάμεση διάρκεια επιβεβαιωμένης ΗR ήταν 24,2 μήνες. Από τους ασθενείς που επέτυχαν HR, 53% (95% CI: 39% -67%) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Το ποσοστό MCyR ήταν 30% με διάμεσο χρόνο έως την) ανταπόκριση τους 2,8 μήνες.Από τους ασθενείς που επέτυχαν HR, το 63% (95% CI: 45% -80%) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της MCyR ήταν 32,7 μήνες. Το υπολογιζόμενο συνολικό 24-μηνο ποσοστό επιβίωσης ήταν 70%.

Πίνακας 12 Ανταπόκριση στην CML (Ποσοστά βέλτιστης ανταπόκρισης)

	Χρόνια φάση Δυσανεξία (n=95)	Αντοχή (n=226)	Σύνολο (n=321)	Επιταχυνόμενη φάση Δυσανεξία (n=27)	Αντοχή (n=109)	Σύνολο* (n=137)
Αιματολογική ανταπόκριση (%)
Μείζων (95%CI)	87 (74-94)	65 (56-72)	701 (63-76)	48 (29-68)	37	50 (42-59)
Πλήρης	-	-	-	-	7	9
NEL	-	-	-	-	4	11
Επιστροφή σε CP	-	-	-	-	51	30
Κυτταρογενετική ανταπόκριση (%)
Μείζων (95%CI)	57 (46-67)	49 (42-56)	51 (46-57)	33 (17-54)	29 (22-38)	30 (22-38)
Πλήρης	41	35	37	22	19	20
Μερική	16	14	15	11	10	10

Ελλιπής πληροφορίες για το καθεστώς αντοχής/δυσανεξίας για έναν ασθενή

Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με CML-BC δεν είναι ακόμα διαθέσιμα. Μετά από αποτυχία του imatinib, παρατηρήθηκαν 24 διαφορετικές μεταλλάξεις του BCR-ABL στο 42% των ασθενών με CML σε χρόνια φάση και στο 54% των ασθενών σε επιταχυνόμενη φάση που αξιολογήθηκαν ως προς τις μεταλλάξεις. Το Νιλοτινίμπη επέδειξε αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με διάφορες μεταλλάξεις του BCR-ABL που συνδέονται με αντοχή στο imatinib, με εξαίρεση την T315I.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του nilotinib σε παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ CML σε χρόνια φάση ερευνήθηκε σε δύο μελέτες. Συνολικά 69 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 2 έως <18 ετών) με είτε νεοδιανωσθείσα Ph+ CML σε χρόνια φάση(n=25) ή με ανθεκτικότητα στο imatinib/dasatinib ή με Ph+ CML σε χρόνια φάση και με δυσανεξία στο imatinib (n=44) έλαβαν θεραπεία με nilotinib σε δόση 230 mg/m2 δις ημερησίως, στρογγυλοποιημένη προς την πλησιέστερη δόση 50 mg (έως μία μέγιστη εφάπαξ δόση των 400 mg). Στον συνολικό πληθυσμό ασθενών με CML η μέση πραγματική δόση ήταν 435,5 mg/m2/day (εύρος: 149 έως 517 mg/m2/day) και η μέση σχετική δόση ήταν 94,7% (εύρος: 32 έως 112%). Σαράντα ασθενείς (58%) είχαν σχετική δόση ανώτερη του 90%. Ο διάμεσος χρόνος θεραπείας με nilotinib ήταν 13,8 μήνες (εύρος: 0,7-30,9 μήνες). Σε ασθενείς με CML που παρουσιάζουν ανθεκτικότητα ή δυσανεξία, το ποσοστό μείζονος μοριακής ανταπόκρισης MMR; BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) ήταν 40,9% (95% CI: 26,3, 56,8) στους 12 κύκλους, με 18 ασθενείς σε MMR. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML, το αθροιστικό ποσοστό MMR ήταν 60,0% (95% CI: 38,7, 78,9) στους 12 κύκλους, με 15 ασθενείς να επιτυγχάνουν MMR. Σε ασθενείς με CML που παρουσίαζαν ανθεκτικότητα ή δυσανεξία, το αθροιστικό ποσοστό MMR 47,7% έως τον κύκλο 12. Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με CML, το αθροιστικό ποσοστό MMR ήταν 64,0% έως τον κύκλο 12. Κανένας από τους 21 ασθενείς με CML που παρουσίαζαν ανθεκτικότητα ή δυσανεξία και ήταν σε MMR υπό θεραπεία δεν είχε επιβεβαιωμένη απώλεια της MMR. Μεταξύ των 17 νεοδιαγνωσθέντων ασθενών που επέτυχαν MMR, ένας ασθενής είχε επιβεβαιωμένη απώλεια MMR (ο ασθενής απώλεσε την CHR εξαιτίας αύξησης στον αριθμό των βασεόφιλων, εντούτοις δεν εξελίχθηκε σε AP/BC). Ένας ασθενής με CML που παρουσίαζε ανθεκτικότητα ή δυσανεξία εξελίχθηκε σε AP/BC μετά από περίπου 10 μήνες υπό θεραπεία. Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή μετά τη διακοπή της θεραπείας και στίς δύο μελέτες.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του nilotinib επιτυγχάνονται 3 ώρες μετά από χορήγηση από του στόματος. Η απορρόφηση του nilotinib μετά από χορήγηση από του στόματος ήταν περίπου 30%. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib δεν έχει καθοριστεί. Σε σύγκριση με ένα από του στόματος πόσιμο διάλυμα (με pH 1,2 έως 1,3), η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του καψακίου nilotinib είναι περίπου 50%. Σε υγιείς εθελοντές, η Cmax και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης του nilotinib στον ορό σε συνάρτηση με τον χρόνο (AUC) αυξάνονται κατά 112% και 82% αντίστοιχα, σε σχέση με καταστάσεις νηστείας, όταν το Νιλοτινίμπη χορηγείται με τροφή. Η χορήγηση του Νιλοτινίμπη 30 λεπτά ή 2 ώρες μετά από την κατανάλωση τροφής αύξησε τη βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib κατά 29% και 15% αντίστοιχα (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). Η απορρόφηση του nilotinib (σχετική βιοδιαθεσιμότητα) θα μπορούσε να ελλατωθεί κατά περίπου 48% και 22% σε ασθενείς με ολική γαστρεκτομή και μερική γαστρεκτομή, αντίστοιχα.

Κατανομή

Η αναλογία αίματος προς πλάσμα του nilotinib είναι 0,71. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 98% βάσει πειραμάτων in vitro.

Βιομετασχηματισμός

Οι κύριες μεταβολικές οδοί που εντοπίστηκαν σε υγιείς εθελοντές είναι η οξείδωση και η υδροξυλίωση. Το nilotinib είναι το κύριο στοιχείο που κυκλοφορεί στον ορό. Κανένας από τους μεταβολίτες δεν συμβάλλει σημαντικά στη φαρμακολογική δράση του nilotinib. To nilotinib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, με ενδεχόμενη ελάχιστη συμβολή του CYP2C8.

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ δόση ραδιοσημασμένου nilotinib σε υγιείς εθελοντές, περισσότερο από το 90% της δόσης απομακρύνθηκε εντός 7 ημερών, κυρίως στα κόπρανα (94% της δόσης). Το αμετάβλητο nilotinib αντιστοιχούσε στο 69% της δόσης. Η φαινομενική ημιζωή για την απομάκρυνση που υπολογίστηκε από τη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων με χορήγηση άπαξ ημερησίως ήταν περίπου 17 ώρες. Η διακύμανση των παραμέτρων φαρμακοκινητικής του nilotinib μεταξύ των ασθενών ήταν μέτρια προς υψηλή.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση στο nilotinib σε σταθερή κατάσταση ήταν δοσοεξαρτώμενη, με λιγότερο από αναλογικές προς τις δόσεις αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης σε επίπεδα δόσης υψηλότερα από 400 mg χορηγούμενα σε συχνότητα άπαξ ημερησίως. Η ημερήσια συστηματική έκθεση στο nilotinib σε δόση 400 mg δις ημερησίως σε σταθερή κατάσταση ήταν κατά 35% υψηλότερη απ’ ό,τι με τη δόση των 800 mg άπαξ ημερησίως. Συστηματική έκθεση (AUC) σε nilotinib σε σταθερή κατάσταση σε επίπεδο δόσης 400 mg δις ημερησίως ήταν περίπου 13,4% υψηλότερη σε σχέση με επίπεδο δόσης 300 mg δις ημερησίως. Η μέση κατώτατη και ανώτατη συγκέντρωση nilotinib μέσα σε 12 μήνες ήταν περίπου 15,7% και 14,8% υψηλότερη μετά από 400 mg δις ημερησίως χορήγηση της δόσης σε σχέση με 300 mg δις ημερησίως. Δεν καταγράφηκε σχετική αύξηση της έκθεσης στο nilotinib όταν η δόση αυξήθηκε από 400 mg δις ημερησίως στα 600 mg δις ημερησίως. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε κατά κύριο λόγο μέχρι την ημέρα 8. Μια αύξηση της έκθεσης του ορού στο nilotinib μεταξύ της πρώτης δόσης και της σταθερής κατάστασης ήταν περίπου διπλάσια για τη δόση άπαξ ημερησίως και 3,8 φορές υψηλότερη για τη δόση δις ημερησίως.

Βιοδιαθεσιμότητα/μελέτες βιοδιαθεσιμότητας

Εφάπαξ χορήγηση δόσης 400 mg nilotinib με χρήση 2 σκληρών καψακίων των 200 mg κατά την οποία το περιεχόμενο κάθε σκληρού καψακίου διαλύθηκε σε ένα κουτάλι του τσαγιού σάλτσας μήλου, αποδείχθηκε ισοδύναμη με εφάπαξ χορήγηση δόσης 2 άθικτων σκληρών καψακίων 200 mg

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μετά τη χορήγηση nilotinib σε παιδιατρικούς ασθενείς σε δόση 230 mg/m2 δις ημερησίως, στρογγυλοποιημένη προς την πλησιέστερη δόση 50 mg (έως μία μέγιστη εφάπαξ δόση των 400 mg), η έκθεση κατά τη σταθερή κατάσταση και η κάθαρση του nilotinib βρέθηκε ότι είναι παρόμοια (εντός διπλασιασμού) με των ενηλίκων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 400 mg δις ημερησίως. Η φαρμακοκινητική έκθεση στο nilotinib μετά από εφάπαξ χορήγηση ή μετά από πολλαπλές χορηγήσεις εμφανίστηκε συγκρίσιμη μεταξύ παιδιατρικών ασθενών από 2 ετών έως <10 ετών και από ≥10 ετών έως <18 ετών.

Μηχανισμός δράσης

Μηχανισμός Δράσης Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ) προκαλείται από το ογκογονίδιο BCR-ABL. Η νιλοτινίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης της πρωτεΐνης BCR-ABL. Η νιλοτινίμπη εφαρμόζεται στην περιοχή σύνδεσης του ATP της πρωτεΐνης…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01XE08 ### Μηχανισμός δράσης Το nilotinib είναι ένας ισχυρός αναστολέας της δραστηριότητας της κινάσης της τυροσίνης ABL της ογκοπρωτεΐνης BCR-ABL…

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του nilotinib επιτυγχάνονται 3 ώρες μετά από χορήγηση από του στόματος. Η απορρόφηση του nilotinib μετά από χορήγηση από του στόματος ήταν περίπου 30%. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του nilotinib δεν έχει καθοριστεί. Σε…

Μεταβολισμός

Μεταβολισμός * Η νιλοτινίμπη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω οξειδωτικών και υδροξυλιωτικών οδών, που διαμεσολαβούνται κυρίως από το ισοένζυμο κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4). * Η δια-ασθενής μεταβλητότητα στη συστηματική έκθεση στη νιλοτινίμπη κυμαίνεται από…

Απέκκριση

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Χορήγηση: Από του στόματος. * Χρόνος επίτευξης μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax): 3 ώρες. * Έκθεση σε σταθερή κατάσταση: Η έκθεση στη νιλοτινίμπη σε σταθερή κατάσταση ήταν δοσοεξαρτώμενη, με λιγότερο από…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Γλυκόζη αίματος · πριν την έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της σύμφωνα με την κλινική πρακτική

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηπατικές τρανσαμινάσες	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	μηνιαία ή όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	μηνιαία ή όπως ενδείκνυται κλινικά	—
BCR-ABL μεταγραφή	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	συχνή παρακολούθηση	Ασθενείς επιλέξιμοι για διακοπή θεραπείας
BCR-ABL μεταγραφή	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	συχνή παρακολούθηση	—
Γενική αίματος (CBC)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες και κατόπιν σε μηνιαία βάση, ή όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Γενική αίματος (CBC)	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	συχνή παρακολούθηση	—
Κάλιο ορού (K⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	περιοδικά	—
Μαγνήσιο ορού (Mg²⁺)	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	περιοδικά	—
Λιπιδαιμικό προφίλ	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	πριν από την έναρξη της θεραπείας, κατά τον 3ο και 6ο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και τουλάχιστον ετησίως κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπείας	—
Σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης HBV	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	στενά παρακολούθηση	Φορείς HBV υπό nilotinib

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Διάστημα QTc	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	στενή παρακολούθηση	—
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	πριν από την έναρξη της θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η νιλοτινίμπη είναι ένας αναστολέας μεταγωγής σήματος που στοχεύει το BCR-ABL, το c-kit και το PDGF, για τη δυνητική θεραπεία διαφόρων λευχαιμιών, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ) προκαλείται από το ογκογονίδιο BCR-ABL. Η νιλοτινίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης της πρωτεΐνης BCR-ABL. Η νιλοτινίμπη εφαρμόζεται στην περιοχή σύνδεσης του ATP της πρωτεΐνης BCR-ABL με υψηλότερη συγγένεια από την ιματινίμπη, υπερνικώντας την αντοχή που προκαλείται από μεταλλάξεις. Η ικανότητα της AMN107 να αναστέλλει τον υποδοχέα τυροσινικής κινάσης TEL-παραγόμενης από αιμοπετάλια-βήτα (TEL-PDGFRbeta), ο οποίος προκαλεί χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, και τον FIP1-like-1-PDGFRalpha, ο οποίος προκαλεί σύνδρομο υπερηωσινοφιλίας, υποδηλώνει πιθανή χρήση της AMN107 για μυελοϋπερπλαστικές νόσους που χαρακτηρίζονται από αυτές τις συντήξεις κινάσης (Stover et al, 2005; Weisberg et al, 2005).

Η AMN107 αναστέλλει επίσης τον υποδοχέα κινάσης c-Kit, συμπεριλαμβανομένης της παραλλαγής D816V του KIT, σε φαρμακολογικά εφικτές συγκεντρώσεις, υποστηρίζοντας πιθανή χρησιμότητα στη θεραπεία της μαστοκυττάρωσης και των γαστρεντερικών στρωματικών όγκων (Weisberg et al, 2005; von Bubnoff et al, 2005; Gleixner et al, 2006).

Η νιλοτινίμπη, ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης Bcr-Abl, είναι ένας αντικαρκινικός παράγοντας. Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ) είναι μια κλωνική μυελοϋπερπλαστική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την επέκταση αιμοποιητικών κυττάρων που φέρουν το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph), αποτέλεσμα αμοιβαίας μετατόπισης των μακριών βραχιόνων των χρωμοσωμάτων 9 και 22. Δημιουργείται ένα νέο συντηκτικό γονίδιο, το Bcr-Abl, το οποίο κωδικοποιεί μια συνταγματικά ενεργή, κυτταροπλασματική μορφή πρωτεϊνικής τυροσινικής κινάσης. Η ανεξέλεγκτη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης Abl στο Bcr-Abl είναι η αιτία της ΧΜΛ. Η νιλοτινίμπη είναι ένας από του στόματος ενεργός αναστολέας τυροσινικής κινάσης παραγώγων αμινοπυριμιδίνης που λειτουργεί μέσω ανταγωνιστικής αναστολής στην περιοχή σύνδεσης ATP του Bcr-Abl, οδηγώντας στην αναστολή της φωσφορυλίωσης τυροσίνης πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην ενδοκυτταρική μεταγωγή σήματος που μεσολαβεί το Bcr-Abl.

Η κλινική αντοχή στην ιματινίμπη στη ΧΜΛ έχει αποδοθεί σε διάφορους μηχανισμούς, αλλά οι σημειακές μεταλλάξεις στο πεδίο κινάσης του Bcr-Abl φαίνεται να είναι οι συχνότερες, εμφανιζόμενες στο 30-90% των ασθενών που αναπτύσσουν αντοχή. Η ικανότητα της νιλοτινίμπης να ξεπερνά την αντοχή στην ιματινίμπη που προκύπτει από μεταλλάξεις στο πεδίο κινάσης του Bcr-Abl έχει αποδειχθεί in vitro. Σε προκλινικές μελέτες σε μοντέλα κυτταρικών σειρών, η νιλοτινίμπη ανέστειλε τις περισσότερες (32 από 33) ανθεκτικές στην ιματινίμπη μορφές μεταλλάξεων του πεδίου κινάσης του Bcr-Abl.

Η νιλοτινίμπη συνδέεται και σταθεροποιεί τη μη ενεργό διαμόρφωση του πεδίου κινάσης της πρωτεΐνης Abl. In vitro, η νιλοτινίμπη ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των μυελικών κυτταρικών σειρών λευχαιμίας και των ανθρώπινων κυτταρικών σειρών που προέρχονται από ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ, που μεσολαβείται από το Bcr-Abl. Υπό τις συνθήκες των δοκιμών, η νιλοτινίμπη μπόρεσε να ξεπεράσει την αντοχή στην ιματινίμπη που προέκυψε από μεταλλάξεις στο πεδίο κινάσης του Bcr-Abl, σε 32 από τις 33 μεταλλάξεις που δοκιμάστηκαν. In vivo, η νιλοτινίμπη μείωσε το μέγεθος του όγκου σε ένα μυελικό μοντέλο ξενομοσχεύματος Bcr-Abl. Η νιλοτινίμπη ανέστειλε την αυτοφωσφορυλίωση των ακόλουθων κινασών σε τιμές IC50 όπως υποδεικνύεται: Bcr-Abl (20-60 nM), PDGFR (69 nM), c-Kit (210 nM), CSF-1R (125-250 nM) και DDR (3.7 nM).

Αποτελεί σημαντική πρόκληση η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών της απόπτωσης που προκαλείται από αναστολείς τυροσινικής κινάσης σε κύτταρα ΧΜΛ. Ως εκ τούτου, οι συγγραφείς διερεύνησαν πώς αυτή η απόπτωση μπορεί να διαμορφωθεί από εξωκυτταρικούς παράγοντες. Η απόπτωση που προκλήθηκε από ιματινίμπη και νιλοτινίμπη προσδιορίστηκε σε κυτταρικές σειρές που εκφράζουν BCR-ABL και σε πρωτογενή κύτταρα CML CD34+. Και οι δύο ουσίες προκάλεσαν απόπτωση κυττάρων που εκφράζουν BCR-ABL. Αυτή η απόπτωση αναστέλλεται από την αναστολή της σύνθεσης πρωτεϊνών τόσο σε κύτταρα K562 όσο και σε κύτταρα CML CD34+. Στην K562, 80% αναστολή της αυτοφωσφορυλίωσης BCR-ABL από ιματινίμπη ή νιλοτινίμπη προκάλεσε αύξηση δύο φορών στην έκφραση Bim-EL και επαγωγή απόπτωσης σε 48 ώρες. Η συσσώρευση Bim προηγήθηκε της επαγωγής απόπτωσης, η οποία ανατράπηκε πλήρως από την αφαίρεση του Bim χρησιμοποιώντας shRNA. Ωστόσο, η αντι-πολλαπλασιαστική δράση της ιματινίμπης διατηρήθηκε σε κύτταρα με έλλειψη Bim. Όταν τα κύτταρα K562 καλλιεργήθηκαν σε μέσο που περιέχει κυτοκίνες, η προ-αποπτωτική δράση της νιλοτινίμπης μειώθηκε κατά 68% και αυτό σχετίστηκε με μείωση της αποφωσφορυλίωσης και συσσώρευσης Bim-EL. Ομοίως, η παρουσία ενός συνδυασμού κυτοκινών ανέστειλε το 88% της απόπτωσης που προκλήθηκε από NIL- και 39% από IMA- σε πρωτογενή κύτταρα CML CD34+. Συμπερασματικά, τόσο η νιλοτινίμπη όσο και η ιματινίμπη προκαλούν απόπτωση μέσω συσσώρευσης Bim ανεξάρτητα από την παύση του κυτταρικού κύκλου. Ωστόσο, η προ-αποπτωτική δράση και των δύο ουσιών μπορεί να εξασθενήσει από την παρουσία κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων, ιδιαίτερα όσον αφορά τη νιλοτινίμπη. Έτσι, η αναστολή του BCR-ABL αποκαθιστά την εξάρτηση από τις κυτοκίνες, αλλά δεν επαρκεί για την πρόκληση απόπτωσης όταν ενεργοποιούνται άλλες οδοί σηματοδότησης.

Για περισσότερα δεδομένα Μηχανισμού Δράσης (Πλήρη) για τη Νιλοτινίμπη (σύνολο 7), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Χορήγηση: Από του στόματος.

Χρόνος επίτευξης μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax): 3 ώρες.
Έκθεση σε σταθερή κατάσταση: Η έκθεση στη νιλοτινίμπη σε σταθερή κατάσταση ήταν δοσοεξαρτώμενη, με λιγότερο από την αναμενόμενη αναλογικά αύξηση της συστηματικής έκθεσης σε δόσεις υψηλότερες από 400 mg μία φορά ημερησίως.
- Η ημερήσια έκθεση ορού στη νιλοτινίμπη μετά από δόση 400 mg δύο φορές ημερησίως σε σταθερή κατάσταση ήταν 35% υψηλότερη από τη δόση 800 mg μία φορά ημερησίως.
- Η έκθεση σε σταθερή κατάσταση (AUC) της νιλοτινίμπης με δόση 400 mg δύο φορές ημερησίως ήταν 13% υψηλότερη από τη δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως.
Οι μέσες συγκεντρώσεις νιλοτινίμπης σε σταθερή κατάσταση (ελάχιστη και μέγιστη) δεν άλλαξαν κατά τη διάρκεια 12 μηνών.
Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στην έκθεση στη νιλοτινίμπη κατά την αύξηση της δόσης από 400 mg δύο φορές ημερησίως σε 600 mg δύο φορές ημερησίως.
Η δια-ασθενής μεταβλητότητα στο AUC της νιλοτινίμπης κυμάνθηκε από 32% έως 64%.
Η επίτευξη σταθερής κατάστασης παρατηρήθηκε έως την Ημέρα 8.
Η αύξηση της έκθεσης ορού στη νιλοτινίμπη μεταξύ της πρώτης δόσης και της σταθερής κατάστασης ήταν περίπου 2-fold για ημερήσια χορήγηση και 3.8-fold για διημερή χορήγηση.
Ο λόγος αίματος προς ορό για τη νιλοτινίμπη είναι 0.68.
Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου 98%, βάσει in vitro πειραμάτων.

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη Νιλοτινίμπη (σύνολο 8), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Δέσμευση στις Πρωτεΐνες

Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου 98%, βάσει in vitro πειραμάτων.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η νιλοτινίμπη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω οξειδωτικών και υδροξυλιωτικών οδών, που διαμεσολαβούνται κυρίως από το ισοένζυμο κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4).
Η δια-ασθενής μεταβλητότητα στη συστηματική έκθεση στη νιλοτινίμπη κυμαίνεται από 32% έως 64%.
Η νιλοτινίμπη μεταβολίζεται εκτενώς από το μικροσωμικό ενζυμικό σύστημα κυτοχρώματος P450 (CYP), κυρίως από το ισοένζυμο 3A4.
Η νιλοτινίμπη είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στον ορό, και κανένας από τους μεταβολίτες δεν συμβάλλει ουσιαστικά στη φαρμακολογική δράση του φαρμάκου.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής που εκτιμήθηκε από τις μελέτες φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων με ημερήσια χορήγηση ήταν περίπου 17 ώρες.

Ο υπολογισμένος χρόνος ημίσειας ζωής t1/2 μετά από πολλαπλές ημερήσιες δόσεις ήταν περίπου 17 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις TYROSINE PROTEIN KINASES.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

F41401512X

NILOTINIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC]: Αναστολέας Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA]:
- Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης Bcr-Abl
- Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8
- Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6
- Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6
- Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C8
- Αναστολείς UGT1A1
- Αναστολείς P-Glycoprotein

Η νιλοτινίμπη είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της νιλοτινίμπης είναι ως Αναστολέας Τυροσινικής Κινάσης Bcr-Abl, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C8, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2D6, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2B6, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2C8, και Αναστολέας UGT1A1, και Αναστολέας P-Glycoprotein.

NILOTINIB

Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6 [MoA]; Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης Bcr-Abl [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6 [MoA]; Αναστολείς UGT1A1 [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]; Αναστολείς P-Glycoprotein [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

17 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

98%

PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 4 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

644241

Μοριακός τύπος

C28H22F3N7O

Μοριακό βάρος

529.5

IUPAC

4-methyl-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide

InChIKey

HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που αναστέλλουν τις TYROSINE PROTEIN KINASES.