TEMSIROLIMUS
Τεμσιρόλιμους
Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης Temsirolimus αναστέλλει το mTOR (mammalian target of rapamycin). Το Temsirolimus συνδέεται με μια ενδοκυτταρική πρωτεΐνη (FKBP-12), και το σύμπλεγμα πρωτεΐνης-φαρμάκου αναστέλλει τη δραστηριότητα του mTOR που ελέγχει την κυτταρική διαίρεση. Η αναστολή της δραστηριότητας του mTOR οδήγησε σε διακοπή της ανάπτυξης G1 στα επεξεργασμένα καρκινικά κύτταρα. Όταν το mTOR αναστέλλεται, η ικανότητά του να φωσφορυλιώνει την p70S6k και την ριβοσωμική πρωτεΐνη S6, οι οποίες βρίσκονται κατάντη του mTOR στην οδό PI3 kinase/AKT, μπλοκάρεται. Σε in vitro μελέτες που χρησιμοποιούν κυτταρικές σειρές νεοπλασμάτων νεφρικής αιτιολογίας, το temsirolimus ανέστειλε τη δραστηριότητα του mTOR και οδήγησε σε μειωμένα επίπεδα των παραγόντων που επάγονται από την υποξία HIF-1 και HIF-2 άλφα, και του αγγειογενετικού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα.
Το Temsirolimus, ένας αναστολέας της κινάσης mammalian target of rapamycin (mTOR), είναι ένας αντινεοπλαστικός παράγοντας. Οι υποδοχείς τυροσινικής κινάσης (RTKs) εμπλέκονται στην έναρξη διαφόρων καταρράκτων ενδοκυτταρικών σηματοδοτικών γεγονότων που οδηγούν σε κυτταρική υπερπλασία ή/και επηρεάζουν διαδικασίες κρίσιμες για την επιβίωση των κυττάρων και την πρόοδο του όγκου (π.χ., αγγειογένεση, μετάσταση), αναστολή της απόπτωσης. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, το temsirolimus συνδέεται με υψηλή συγγένεια με την ενδοκυτταρική πρωτεΐνη FK506 binding protein-12 in vitro, σχηματίζοντας ένα σύμπλεγμα φαρμάκου-πρωτεΐνης που αναστέλλει την ενεργοποίηση του mTOR, το οποίο ρυθμίζει την κυτταρική διαίρεση. Αυτή η διαταραχή της σηματοδότησης mTOR καταστέλλει πρωτεΐνες που ρυθμίζουν την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου, εμποδίζοντας έτσι τα κύτταρα στη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου. Η αναστολή του mTOR από το temsirolimus έχει επίσης συσχετιστεί με μειωμένη έκφραση των παραγόντων που επάγονται από την υποξία 1άλφα και 2άλφα (HIF-1άλφα και HIF-2άλφα) in vitro, με αποτέλεσμα μειωμένη έκφραση του αγγειογενετικού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) και πιθανή αντιαγγειογενετική δράση.
Το Temsirolimus ανέστειλε τη δραστηριότητα των Τ-λεμφοκυττάρων σε ποντίκια, αλλά οι επιδράσεις ήταν αναστρέψιμες και η δραστηριότητα των Τ-λεμφοκυττάρων επανήλθε σε φυσιολογικά επίπεδα εντός 24 ωρών από τη διακοπή. Δεν παρατηρήθηκε συνεπής επίδραση στον πληθυσμό ή την ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων σε ανθρώπους. Ωστόσο, λοιμώξεις μπορεί να προκύψουν από ανοσοκαταστολή.
Η οδός σηματοδότησης φωσφατιδυλινοσιτόλης 3-κινάσης (PI3-K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) ενσωματώνει σήματα από πολλαπλούς υποδοχείς τυροσινικής κινάσης για τον έλεγχο της κυτταρικής υπερπλασίας και επιβίωσης. Βασικά συστατικά της οδού είναι η λιπιδική κινάση PI3-K, η μικρή πρωτεΐνη Rheb που δεσμεύει γουανοσίνη τριφωσφορική και οι πρωτεϊνικές κινάσες Akt και mTOR. Σημαντικοί φυσικοί αναστολείς της οδού περιλαμβάνουν την λιπιδική φωσφατάση PTEN και το σύμπλοκο tuberous sclerosis. Διάφορα συστατικά αυτής της οδού στοχεύονται από ερευνητικούς αντινεοπλαστικούς παράγοντες. Η ραπαμυκίνη (σιρολίμους), ο πρωτότυπος αναστολέας του mTOR, εμφανίζει δράση στην οξεία μυελογενή λευχαιμία. Τρία ανάλογα της ραπαμυκίνης, το temsirolimus, το everolimus και το AP23573, βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές για διάφορες αιματολογικές κακοήθειες. Το Temsirolimus έχει επιτύχει 38% συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε υποτροπιάζον λέμφωμα κυττάρων μανδύα, και το AP23573 έχει δείξει δράση στην οξεία λευχαιμία. Το Everolimus υποβάλλεται σε κλινική δοκιμή σε λέμφωμα (Hodgkin και non-Hodgkin) και πολλαπλό μυέλωμα. Επιπλέον, η περιφοσίνη, ένας αναστολέας της ενεργοποίησης Akt που εμφανίζει σημαντική αντικαρκινική δράση σε προκλινικά μοντέλα, εξετάζεται σε υποτροπιάζον πολλαπλό μυέλωμα. Με βάση τα αποτελέσματα που έχουν ληφθεί μέχρι σήμερα, φαίνεται ότι οι αναστολείς της οδού PI3-K/mTOR υπόσχονται ως μονοπαρασκευάσματα και σε συνδυασμό για αιματολογικές κακοήθειες.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Εγχυόμενο ενδοφλεβίως σε 30 - 60 λεπτά. Η Cmax παρατηρείται συνήθως στο τέλος της έγχυσης.
Απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα (76%), με 4,6% του φαρμάκου και των μεταβολιτών να ανακτάται στα ούρα. Το 17% του φαρμάκου δεν ανακτήθηκε με καμία οδό εντός 14 ημερών.
172 L σε ολικό αίμα ασθενών με καρκίνο· τόσο το temsirolimus όσο και το sirolimus κατανέμονται εκτενώς στα σχηματισμένα στοιχεία του αίματος.
16.2 L/h (22%)
Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 25 mg temsirolimus σε ασθενείς με καρκίνο, η μέση Cmax του temsirolimus στο ολικό αίμα ήταν 585 ng/mL (συντελεστής διακύμανσης, CV =14%), και η μέση AUC στο αίμα ήταν 1627 ng.hr/mL (CV=26%). Συνήθως η Cmax παρατηρήθηκε στο τέλος της έγχυσης. Στο εύρος δόσεων από 1 mg έως 25 mg, η έκθεση στο temsirolimus αυξήθηκε με τρόπο λιγότερο από ανάλογο της δόσης, ενώ η έκθεση στο sirolimus αυξήθηκε ανάλογα με τη δόση. Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 25 mg σε ασθενείς με καρκίνο, η AUC του sirolimus ήταν 2,7 φορές μεγαλύτερη από την AUC του temsirolimus, κυρίως λόγω του μεγαλύτερου χρόνου ημίσειας ζωής του sirolimus.
Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 25 mg, ο μέσος όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης του temsirolimus στο ολικό αίμα ασθενών με καρκίνο ήταν 172 λίτρα. Τόσο το temsirolimus όσο και το sirolimus κατανέμονται εκτενώς στα σχηματισμένα στοιχεία του αίματος.
Μετά από μία εφάπαξ δόση 25 mg temsirolimus σε ασθενείς με καρκίνο, η μέση (CV) συστημική κάθαρση του temsirolimus ήταν 16.2 (22%) L/hr.
Δεν είναι γνωστό εάν το temsirolimus απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα…
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μίας εφάπαξ ραδιοσημασμένης δόσης temsirolimus, περίπου το 78% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 4,6% στα ούρα εντός 14 ημερών.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός Κυρίως μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 στο ανθρώπινο ήπαρ. Το Sirolimus, ένας ισοδύναμα δραστικός μεταβολίτης, είναι ο κύριος μεταβολίτης σε ανθρώπους μετά από ενδοφλέβια έγχυση. Άλλες μεταβολικές οδοί που παρατηρήθηκαν σε μελέτες μεταβολισμού του temsirolimus in vitro περιλαμβάνουν υδροξυλίωση, αναγωγή και απομεθυλίωση.
Το Sirolimus, ένας ενεργός μεταβολίτης του temsirolimus, είναι ο κύριος μεταβολίτης σε ανθρώπους μετά από ενδοφλέβια θεραπεία. Το υπόλοιπο των μεταβολιτών αντιστοιχεί σε λιγότερο από 10% της ραδιενέργειας στο πλάσμα.
Το Temsirolimus μεταβολίζεται με υδρόλυση σε sirolimus, τον κύριο ενεργό μεταβολίτη. Τόσο το temsirolimus όσο και το sirolimus μεταβολίζονται επίσης από το κυτόχρωμα P-450 (CYP) ισοένζυμο 3A4. Αν και το temsirolimus μεταβολίζεται σε sirolimus, το temsirolimus από μόνο του εμφανίζει αντικαρκινική δράση και δεν θεωρείται προβιοτικό.
Ο in vitro μεταβολισμός του temsirolimus, (rapamycin-42-[2,2-bis-(hydroxymethyl)]-propionate), ενός αντινεοπλαστικού παράγοντα, μελετήθηκε χρησιμοποιώντας μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος καθώς και ανασυνδυασμένα ανθρώπινα κυτοχρώματα P450, συγκεκριμένα CYP3A4, 1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19 και 2E1. Εντοπίστηκαν δεκαπέντε μεταβολίτες με υγρή χρωματογραφία (LC)-συσχετισμένη φασματομετρία μάζας (MS/MS ή MS/MS/MS). Το CYP3A4 αναγνωρίστηκε ως το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για το μεταβολισμό της ένωσης. Η επώαση του temsirolimus με ανασυνδυασμένο CYP3A4 παρήγαγε τους περισσότερους μεταβολίτες που εντοπίστηκαν από επώαση με μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος, τα οποία χρησιμοποιήθηκαν για μεγάλης κλίμακας παρασκευή των μεταβολιτών. Μέσω χρωματογραφίας σε πυριτικό τζελ ακολουθούμενη από ημι-παρασκευαστική χρωματογραφία υψηλής απόδοσης ανάστροφης φάσης, μεμονωμένοι μεταβολίτες διαχωρίστηκαν και καθαρίστηκαν για μελέτες δομικής αποσαφήνισης και βιολογικής δραστικότητας. Οι δευτερεύοντες μεταβολίτες (κορυφές 1-7) αναγνωρίστηκαν ως υδροξυλιωμένες ή απομεθυλιωμένες παράγωγοι του temsirolimus με ανοιχτό δακτύλιο μακρολιδίου με θετικές και αρνητικές φασματοσκοπικές μεθόδους μάζας (MS) και MS/MS. Επειδή αυτές οι ενώσεις ήταν ασταθείς και υπήρχαν μόνο σε ιχνοποσότητες, δεν έγιναν περαιτέρω έρευνες. Έξι κύριοι μεταβολίτες αναγνωρίστηκαν ως 36-υδροξυλ temsirolimus (M8), 35-υδροξυλ temsirolimus (M9), 11-υδροξυλ temsirolimus με ανοιχτό δακτύλιο ημικετάλης (M10 και M11), N-οξείδιο temsirolimus (M12) και 32-O-απομεθυλ temsirolimus (M13) χρησιμοποιώντας συνδυασμένες τεχνικές LC-MS, MS/MS, MS/MS/MS και NMR. Σε σύγκριση με την μητρική ένωση, αυτοί οι μεταβολίτες έδειξαν δραματικά μειωμένη δραστηριότητα έναντι της κυτταρικής υπερπλασίας LNCaP.