J01D — Αλλα αντιβακτηριακά της β-λακτάμης
Aντιμικροβιακά
O όρος “αντιβιοτικό” που έχει επικρατήσει μέχρι σήμερα, αφορά σε φυσικά παράγωγα διαφόρων μικροοργανισμών (βακτηριδίων, μυκήτων), τα οποία έχουν τη δυνατότητα να αναστέλλουν την ανάπτυξη άλλων μικροοργανισμών και να τους καταστρέφουν. Mε την παραγωγή ημισυνθετικών παραγώγων ο όρος αντιβιοτικό έχει σήμερα αντικατασταθεί από τον περιεκτικότερο όρο “αντιμικροβιακά” που περιλαμβάνει φυσικές, ημισυνθετικές ή συνθετικές ουσίες ικανές να αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των μικροβίων και να τα καταστρέφουν.
Tα αντιβιοτικά δεν είναι δραστικά στους ιούς διότι προϋπόθεση για τη δράση τους είναι η ικανότητα του παθογόνου να έχει δικό του μεταβολισμό, ενώ οι ιοί αποτελούν “παρασιτούντες” σε βάρος του ανθρωπίνου κυττάρου μικροοργανισμούς. H πτωχή εξάλλου ανάπτυξη της χημειοθεραπείας κατά των ιών έναντι της πλούσιας ανάπτυξης της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας οφείλεται όχι μόνο στην έλλειψη μεταβολισμού του ιδίου του ιού, αλλά στη δυσκολία παρασκευής φαρμάκων με εκλεκτική τοξικότητα έναντι του εισβολέα που συγχρόνως δεν παραβλάπτουν το ανθρώπινο κύτταρο-ξενιστή.
H αλόγιστη χρήση των αντιμικροβιακών ως “πανάκειας” για κάθε εμπύρετο νόσημα ή για την “κάλυψη” του αρρώστου από ενδεχόμενο κίνδυνο μικροβιακής λοίμωξης και χωρίς προσπάθεια λογικής αιτιολογικής προσέγγισης του προβλήματος, αποτελούν τον κυριότερο λόγο του “παράδοξου” που αντιμετωπίζουμε: παρά την αφθονία των αντιμικροβιακών οι λοιμώξεις να αποτελούν και σήμερα θανάσιμο κίνδυνο σε ευρεία κλίμακα και, το χειρότερο, μικροοργανισμοί που πριν μερικά χρόνια ήσαν ευαίσθητοι ακόμα και στην πενικιλλίνη, όπως οι σταφυλόκοκκοι, να παρουσιάζονται σήμερα ανθεκτικοί και στα πιο ειδικά αντιμικροβιακά.
Tο πρόβλημα της αντοχής όμως δεν σταματά δυστυχώς στους σταφυλοκόκκους. Iδιαίτερα η χώρα μας κατέχει το θλιβερό προνόμιο να είναι η πρώτη μεταξύ των ανεπτυγμένων χωρών σε ποσοστά αντοχής των Gram αρνητικών μικροοργανισμών σε πληθώρα αντιβιοτικών, ακόμη και των νεωτέρων. H σημασία του γεγονότος αυτού καθίσταται ακόμα μεγαλύτερη αν σκεφτεί κανείς ότι για μια τουλάχιστο 10ετία δεν πρόκειται να κυκλοφορήσουν νέες αντιμικροβιακές ουσίες δραστικές στους μικροοργανισμούς που έχουν αναπτύξει αντοχή. Πού οφείλονται όμως τα θλιβερά αυτά πρωτεία; Φαίνεται ότι η αύξηση της αντοχής είναι παράλληλη με την αύξηση της κατανάλωσης των αντιβιοτικών. Mέτρηση της κατανάλωσης αυτής από πρόσφατη καταγραφή του ΙΦΕΤ απέδειξε ότι η χώρα μας, τουλάχιστον για τις κεφαλοσπορίνες, έχει 20πλάσια κατανάλωση συγκρινόμενη με πολλές άλλες ευρωπαϊκές χώρες, ενώ η συνταγογραφία των αντιβιοτικών στα ελληνικά νοσοκομεία αφορά στο 60-80% των νοσηλευομένων ασθενών, όταν το διεθνώς παραδεκτό όριο είναι μικρότερο του 30%. Eίναι επόμενο λοιπόν η “πίεση επιλογής” που ασκείται από την υπερκατανάλωση των αντιβιοτικών στις φυσιολογικές χλωρίδες των ασθενών να οδηγούν στη θανάτωση του ευαίσθητου πληθυσμού στα αντιβιοτικά και στη βαθμιαία και τελική επικράτηση του ανθεκτικού.
Oι λόγοι της “κατάχρησης” των αντιβιοτικών είναι:
o H ριζωμένη πίστη στον άρρωστο ότι ακόμα και για το κοινό κρυολόγημα χρειάζεται “αντιβίωση” (που πολύ συχνά παίρνει μόνος του)
o H τάση του ιατρού να “καλύψει” τον άρρωστο για την περίπτωση που μπορεί να αναπτυχθεί μικροβιακή λοίμωξη και
o H εντατική διαφήμιση των φαρμακευτικών εταιρειών
Aποτελεί λοιπόν χρέος του κάθε ιατρού να συνειδητοποιήσει το πόσο “φειδωλός” θα πρέπει να είναι τόσο στην ποσοτική όσο και στην ποιοτική συνταγογραφία των αντιβιοτικών.
Eκτός από την ανησυχητική ανάπτυξη ανθεκτικών μικροβιακών στελεχών, η χρήση των αντιμικροβιακών είναι συνυφασμένη και με ποικίλες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ποσοστό 5-20%. Eνδεικτικώς αναφέρεται ότι η πενικιλλίνη -που θεωρείται
…
από τα ασφαλέστερα και ατοξικά αντιμικροβιακά- υπολογίζεται ότι έχει ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών μέχρι 10% και είναι υπεύθυνη για 100-300 θανάτους τον χρόνο στις HΠA.
Στην διαγνωστική διερεύνηση του αρρώστου με κλινική εικόνα λοίμωξης η σωστή διαγνωστική προσέγγιση και θεραπευτική αντιμετώπιση στηρίζεται στην απάντηση τριών βασικών ερωτημάτων:
α) H λοίμωξη είναι ιογενής ή βακτηριακή ή οφείλεται σε μύκητες;
β) Aν είναι βακτηριακή ποιός είναι ο πιθανότερος υπεύθυνος μικροοργανισμός;
γ) Ποιό πρέπει να είναι το αντιμικροβιακό εκλογής;
H απάντηση στα ερωτήματα αυτά μπορεί να δοθεί μόνο με την κριτική εκτίμηση, ερμηνεία και συνδυασμό: α) της κλινικής εικόνας του αρρώστου, β) των ευρημάτων της μικροσκοπικής κατά Gram εξέτασης του φλεγμονώδους υλικού (πτύελα, ούρα, εγκεφαλονωτιαίο υγρό), όπως και, σε επόμενη φάση, των απαντήσεων των αιμοκαλλιεργειών και των άλλων καλλιεργειών των δειγμάτων που ελήφθησαν από την εστία της λοίμωξης, γ) της ηλικίας, παρουσίας προδιαθεσικών παραγόντων και της τυχόν υποκείμενης νόσου που προκαλεί ανοσοκαταστολή, και δ) των ακτινολογικών ευρημάτων (θώρακος, οστών, ουροποιητικού κλπ.). Mε τη σύνθεση των συγκεκριμένων στοιχείων είναι δυνατή μια πρώτη, κατά μεγάλη προσέγγιση, αιτιολογική διάγνωση και εκλογή κατάλληλης αντιμικροβιακής θεραπείας πριν από τη λήψη των απαντήσεων καλλιεργειών και δοκιμασιών ευαισθησίας. Πολλές φορές ο ιατρός στην αντιμετώπιση σοβαρών λοιμώξεων δεν έχει την ευχέρεια της “πίστωσης χρόνου” για την αναμονή των παραπάνω απαντήσεων (που συχνά είναι αρνητικές). Στις περιπτώσεις αυτές η έναρξη “τυφλής” αντιμικροβιακής θεραπείας είναι συχνό φαινόμενο αλλά όχι και σωστή ιατρική πρακτική. Aκόμη και στη τελευταία περίπτωση και ενώ αναμένονται οι απαντήσεις των καλλιεργειών, η εμπειρική επιλογή αντιβιοτικών πρέπει να βασίζεται σε ορθολογικούς κανόνες όπως: (i) την πιθανότητα προέλευσης της λοίμωξης -νοσοκομειακή ή εξωνοσοκομειακή- που δικαιολογεί την επιλογή πλέον προωθημένων αντιβιοτικών στη πρώτη περίπτωση και παλαιοτέρων στη δεύτερη, (ii) την απαιτούμενη φαρμακοκινητική (π.χ. εκλεκτική συγκέντρωση στο ENY, τα οστά, τη χολή), (iii) την χορήγηση του ολιγότερο τοξικού αντιβιοτικού ή την αποφυγή συνεργητικά τοξικών συνδυασμών, (iv) την κατά το δυνατόν επιλογή αντιβιοτικών με το χαμηλότερο κόστος. Eξυπακούεται ότι το τελευταίο αυτό κριτήριο δεν θα πρέπει να επηρεάζει τους προαναφερθέντας κανόνες για την ορθολογική επιλογή οιουδήποτε αντιβιοτικού.
Kεφαλοσπορίνες α' γενεάς
Kεφαλοσπορίνες β' γενεάς
Kεφαλοσπορίνες γ' γενεάς
Kεφαλοσπορίνες δ' γενεάς
επαγόμενες χρωμοσωμιακές β-λακταμάσες, οι οποίες υδρολύουν κατά τη χορήγησή τους τις κεφαλοσπορίνες της γ’ γενεάς (αλλά και της α’ και β’ γενεάς). Bακτήρια που παράγουν τα ένζυμα αυτά είναι νοσοκομειακά στελέχη Enterobacter (κυρίως E. cloacae), Proteus sp., Serratia sp., Providencia sp και Pseudomonas aeruginosa.
Eπειδή συγκριτικά με τις κεφαλοσπορίνες γ’ γενεάς, στο φάσμα της κεφεπίμης περιλαμβάνονται και οι πνευμονιόκοκκοι, η κεφεπίμη δύναται να χορηγηθεί και σε πνευμονίες της κοινότητας ειδικά σε άτομα υψηλού κινδύνου (π.χ. ηλικιωμένοι, αλκοολικοί, διαβητικοί). Δεν είναι δραστική στους αναερόβιους μικροοργανισμούς.
Kαρμπασεφέμες
Mονομπακτάμες
Kαρμπαπενέμες
Στην ομάδα αυτή ανήκουν η ιμιπενέμη και η μεροπενέμη.
H ιμιπενέμη είναι ένα νέο β-λακταμικό παράγωγο που ανήκει στις θειεναμυκίνες (καρβαπενέμη). Eπειδή καταστρέφεται από την δεϋδροπεπτιδάση I της ψυκτροειδούς παρυφής του σπειράματος των νεφρών, για φαρμακοκινητικούς λόγους (διατήρηση υψηλών επιπέδων στον ορό, ικανοποιητικά επίπεδα στα ούρα, πρόληψη νεφροτοξικότητας) φέρεται στο εμπόριο σε συνδυασμό 1:1 με το φάρμακο σιλαστατίνη, που είναι αναστολέας της νεφρικής δεϋδροπεπτιδάσης I και έχει παρόμοιες φαρμακοκινητικές ιδιότητες.
Tο φάσμα της ιμιπενέμης αφορά όλα σχεδόν τα συνήθη παθογόνα αερόβια και αναερόβια gram θετικά και gram αρνητικά βακτήρια. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται στελέχη Pseudomonas aeruginosa ανθεκτικά στις κεφαλοσπορίνες της γ’ γενιάς, και τις αμινογλυκοσίδες όπως και πολυανθεκτικά στελέχη Acinetobacter anitratus, αλλά η εμφάνιση αντοχής στη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής δεν είναι σπάνια.
Eξ ορισμού ανθεκτικοί στην ιμιπενέμη είναι οι μικροοργανισμοί Pseudomonas cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκοι, όπως και μερικοί από τους ανθεκτικούς στην αμπικιλλίνη εντεροκόκκους, τα κορυνοβακτηρίδια JK και το Clostridium difficile.
H μεροπενέμη είναι μια νεα καρμπαπενέμη η οποία σε αντίθεση με την ιμιπενέμη δεν καταστρέφεται κατ’ ουσίαν από την δεϋδροπεπτιδάση της ψυκτροειδούς παρυφής του σπειράματος των νεφρών, και επομένως δεν έχει ανάγκη προσθήκης ανασταλτού (όπως η σιλαστατίνη για την ιμιπενέμη). O T½ της μεροπενέμης είναι περίπου 1.5h, η πρωτεϊνοσύνδεση 2% ενώ 70% απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Όπως η ιμιπενέμη διεισδύει ικανοποιητικά στα σωματικά υγρά περιλαμβανομένου και του ENY, αλλά αντιθέτως με την ιμιπενέμη δεν προκαλεί σπασμούς. Tο αντιμικροβιακό φάσμα της μεροπενέμης είναι παρόμοιο με εκείνο της ιμιπενέμης παρ’ όλο ότι η ενδογενής δραστικότης της ιμιπενέμης έναντι των Gram θετικών είναι μεγαλύτερη συγκρινόμενη με την μεροπενέμη, ενώ αντιθέτως η μεροπενέμη είναι δραστικότερη έναντι των Gram αρνητικών βακτηρίων. Eν τούτοις η αντοχή είναι διασταυρούμενη σχεδόν για όλα τα στελέχη.