AMODIAQUINE(αμοδιακουινε)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Απέκκριση
Η κύρια οδός αποβολής του φαρμάκου. Δείχνει πού χρειάζεται προσαρμογή δόσης — σε νεφρική ή σε ηπατική ανεπάρκεια.
Σκευάσματα και τιμές
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η αμοδιακίνη, μια 4-αμινοκινολίνη παρόμοια σε δομή και δράση με την χλωροκίνη, χρησιμοποιείται ως ανθελονοσιακό και αντιφλεγμονώδες μέσο για πάνω από 40 χρόνια. Η αμοδιακίνη είναι τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματική με την χλωροκίνη, και είναι αποτελεσματική έναντι ορισμένων ανθεκτικών στην χλωροκίνη στελεχών, αν και έχει αναφερθεί αντοχή στην αμοδιακίνη.
Ο μηχανισμός δράσης της αμοδιακίνης δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Οι 4-αμινοκινολίνες καταστέλλουν τον καρδιακό μυ, διαταράσσουν την καρδιακή αγωγιμότητα και προκαλούν αγγειοδιαστολή με επακόλουθη υπόταση. Καταστέλλουν την αναπνοή και προκαλούν διπλωπία, ζάλη και ναυτία.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Ο μηχανισμός της πλασμωδιοκτόνου δράσης της αμοδιακίνης δεν είναι πλήρως εξακριβωμένος. Όπως και άλλες κινολινικές παράγωγοι, πιστεύεται ότι αναστέλλει τη δραστηριότητα της ημε πολυμεράσης. Αυτό οδηγεί στη συσσώρευση ελεύθερης αίμης, η οποία είναι τοξική για τα παράσιτα. Το φάρμακο δεσμεύει την ελεύθερη αίμη, εμποδίζοντας το παράσιτο να τη μετατρέψει σε λιγότερο τοξική μορφή. Αυτό το σύμπλεγμα φαρμάκου-αίμης είναι τοξικό και διαταράσσει τη λειτουργία της μεμβράνης.
Η αμοδιακίνη είναι μια 4-αμινοκινολίνη βάση Mannich με παρόμοιο μηχανισμό δράσης με αυτόν της χλωροκίνης. Είναι αποτελεσματική έναντι ορισμένων ανθεκτικών στην χλωροκίνη στελεχών του P. falciparum, αν και υπάρχει διασταυρούμενη αντοχή.
Οι 4-αμινοκινολινικές παράγωγοι φαίνεται να δεσμεύονται σε νουκλεοπρωτεΐνες και να παρεμβαίνουν στην πρωτεϊνοσύνθεση σε ευαίσθητους οργανισμούς· τα φάρμακα ενσωματώνονται εύκολα σε δίκλωνο DNA και αναστέλλουν τόσο την DNA όσο και την RNA πολυμεράση. Επιπλέον, τα φάρμακα συγκεντρώνονται εμφανώς στα πεπτικά κενοτόπια των παρασίτων, αυξάνουν το pH των κενοτοπίων και παρεμβαίνουν στην ικανότητα του παρασίτου να μεταβολίζει και να χρησιμοποιεί την αιμοσφαιρίνη των ερυθροκυττάρων. Μορφές πλασμωδίων που δεν έχουν πεπτικά κενοτόπια και δεν χρησιμοποιούν αιμοσφαιρίνη, όπως οι εξω-ερυθροκυτταρικές μορφές, δεν επηρεάζονται από αυτά τα φάρμακα.
Οι 4-αμινοκινολινικές παράγωγοι… έχουν αντιφλεγμονώδη δράση· ωστόσο, ο(οι) μηχανισμός(οί) δράσης των φαρμάκων στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και του ερυθηματώδους λύκου δεν έχει(ουν) προσδιοριστεί. Οι 4-αμινοκινολινικές παράγωγοι, σύμφωνα με αναφορές, ανταγωνίζονται την ισταμίνη in vitro, έχουν αντισεροτονινικές επιδράσεις και αναστέλλουν τις προσταγλανδινικές επιδράσεις σε θηλαστικά κύτταρα, πιθανώς αναστέλλοντας τη μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε προσταγλανδίνη F2.
Ο μηχανισμός δράσης της αμοδιακίνης δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Οι 4-αμινοκινολίνες καταστέλλουν τον καρδιακό μυ, διαταράσσουν την καρδιακή αγωγιμότητα και προκαλούν αγγειοδιαστολή με επακόλουθη υπόταση· καταστέλλουν την αναπνοή και προκαλούν διπλωπία, ζάλη και ναυτία.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
- Ταχεία απορρόφηση μετά από από του στόματος χορήγηση.
- Η αμοδιακίνη υδροχλωρική απορροφάται εύκολα από τον γαστρεντερικό σωλήνα.
- Μετατρέπεται ταχέως στο ήπαρ στον ενεργό μεταβολίτη δεσεθυλαμοδιακίνη, ο οποίος συμβάλλει σχεδόν σε ολόκληρη την ανθελονοσιακή δράση (10).
- Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για τον τελικό χρόνο ημιζωής απέκκρισης της δεσεθυλαμοδιακίνης στο πλάσμα.
- Τόσο η αμοδιακίνη όσο και η δεσεθυλαμοδιακίνη έχουν ανιχνευθεί στα ούρα αρκετούς μήνες μετά τη χορήγηση.
- Μετά από από του στόματος χορήγηση, η αμοδιακίνη υδροχλωρική απορροφάται ταχέως…
- Μετά από από του στόματος χορήγηση αμοδιακίνης (600 mg) σε 7 υγιείς ενήλικες άνδρες… Η μέγιστη συγκέντρωση της αμοδιακίνης ήταν 32 ± 3 ng/mL στις 0.5 ± 0.03 ώρες. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις αμοδιακίνης στο ολικό αίμα και στα συμπυκνωμένα κύτταρα ήταν 60 ± 10 και 42 ± 6 ng/mL αντίστοιχα, που επιτεύχθηκαν στις 0.5 ± 0.1 ώρες και στις δύο περιπτώσεις. Στη συνέχεια, η συγκέντρωση της αμοδιακίνης μειώθηκε ταχέως και ήταν ανιχνεύσιμη για όχι περισσότερο από 8 ώρες.
- Η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος του μεταβολίτη (δεσέθυλαμοδιακίνη) ήταν 181 ± 26 ng/mL. Οι χρόνοι για τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο ολικό αίμα και στα συμπυκνωμένα κύτταρα ήταν 2.2 ± 0.5 και 3.6 ± 1.1 ώρες αντίστοιχα.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την ΑΜΟΔΙΑΚΙΝΗ (10 συνολικά), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα HSDB.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η ηπατική βιομετατροπή σε δεσεθυλαμοδιακίνη (τον κύριο βιολογικά ενεργό μεταβολίτη) είναι η κυρίαρχη οδός κάθαρσης της αμοδιακίνης, με τόσο σημαντική πρώτη διέλευση που πολύ λίγη αμοδιακίνη που χορηγείται από το στόμα διαφεύγει άθικτη στην συστημική κυκλοφορία.
… Η αμοδιακίνη υδροχλωρική … υφίσταται ταχεία και εκτεταμένη μεταβολή σε δεσεθυλαμοδιακίνη, η οποία συγκεντρώνεται στα κύτταρα του αίματος. Είναι πιθανό η δεσεθυλαμοδιακίνη, και όχι η αμοδιακίνη, να είναι υπεύθυνη για το μεγαλύτερο μέρος της παρατηρούμενης ανθελονοσιακής δράσης, και οι τοξικές επιδράσεις της αμοδιακίνης μετά από από του στόματος χορήγηση να οφείλονται εν μέρει στη δεσεθυλαμοδιακίνη.
Όταν η αμοδιακίνη χορηγείται από το στόμα, σχετικά μικρή ποσότητα της μητρικής ένωσης υπάρχει στο αίμα. Η ηπατική βιομετατροπή σε δεσεθυλαμοδιακίνη (τον κύριο βιολογικά ενεργό μεταβολίτη) είναι η κυρίαρχη οδός κάθαρσης της αμοδιακίνης, με τόσο σημαντική πρώτη διέλευση που πολύ λίγη αμοδιακίνη που χορηγείται από το στόμα διαφεύγει άθικτη στη συστημική κυκλοφορία.
Ο ηπατικός μεταβολισμός του ανθελονοσιακού φαρμάκου αμοδιακίνη διερευνήθηκε προκειμένου να αποκτηθεί περαιτέρω κατανόηση της υποτιθέμενης μεταβολικής αιτιολογίας της ηπατοτοξικότητας, η οποία περιορίζει τη χρήση του φαρμάκου. Μετά από ενδοπυλαία χορήγηση (54 μmol/kg) σε αναισθητοποιημένο αρουραίο, το φάρμακο απεκκρίθηκε στη χολή (23 ± 3% δόσης σε 5 ώρες· μέσος όρος ± SD, n = 6) κυρίως ως συζεύξεις θειοαιθέρα. Μετά από ενδοπυλαία χορήγηση, το 20% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα σε 24 ώρες ως μητρική ένωση και προϊόντα N-απελευθέρωσης και οξειδωτικής αμίνωσης. Η δεσεθυλαμοδιακίνη συσσωρεύτηκε στο ήπαρ, αλλά δεν αποτέλεσε υπόστρωμα για βιοενεργοποίηση, όπως μετρήθηκε από την χολική απέκκριση ενός συζεύγματος γλουταθειόνης. Προσγενέστερη χορήγηση κετοκοναζόλης, αναστολέα του P450, μείωσε τη χολική απέκκριση κατά 50% και προκάλεσε αντίστοιχη μείωση στην ποσότητα του φαρμάκου που δεσμεύτηκε μη αναστρέψιμα σε ηπατικές πρωτεΐνες. Αυτό υποδεικνύει ρόλο του P450 στη βιοενεργοποίηση της αμοδιακίνης σε αντιδραστικό μεταβολίτη που συζεύγνυται με γλουταθειόνη και πρωτεΐνη. Απελευθέρωση και μη αναστρέψιμη δέσμευση παρατηρήθηκαν in vitro χρησιμοποιώντας μικροσωμάτια ήπατος αρσενικού αρουραίου, και αναστέλλονταν ξανά από την κετοκοναζόλη. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε τέτοια δέσμευση με μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος (έξι άτομα), παρά την εκτεταμένη μεταβολή της αμοδιακίνης σε δεσεθυλαμοδιακίνη. Η αμοδιακίνη κινονεϊμίνη υφίστατο ταχεία αναγωγή παρουσία μικροσωματίων ανθρώπινου ή αρουραίου ήπατος. Επομένως, οι in vitro μελέτες μπορεί να υποεκτιμήσουν τη βιοενεργοποίηση της αμοδιακίνης in vivo. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι ο βαθμός σχηματισμού συζευγμάτων πρωτεϊνών στο ήπαρ θα εξαρτηθεί από τους σχετικούς ρυθμούς οξείδωσης της αμοδιακίνης και αναγωγής της κινονεϊμίνης της. Αυτό με τη σειρά του μπορεί να αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για την ιδιοσυγκρασιακή ηπατοτοξικότητα που σχετίζεται με την αμοδιακίνη. Η αντικατάσταση ενός φθορίου στη θέση της φαινολικής υδροξυλομάδας στην αμοδιακίνη ανέστειλε τη βιοενεργοποίηση του φαρμάκου in vivo. Η εισαγωγή μιας N-υδροξυαιθυλομάδας επέτρεψε μερική κάθαρση της αμοδιακίνης και του δεϋδροξυφθορο-ανάλογου της μέσω O-γλυκουρονιδίωσης και άλλαξε την ισορροπία μεταξύ οξείδωσης φάσης Ι και άμεσης σύζευξης φάσης ΙΙ της αμοδιακίνης.
Ο μεταβολισμός της αμοδιακίνης (AQ) σε N-δεσέθυλαμοδιακίνη (DEAQ) είναι η κύρια οδός διανομής σε ανθρώπους. Χρησιμοποιώντας μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος και δύο σετ ανασυνδυασμένων ανθρώπινων κυτοχρωμικών P450 ισομορφών (από λεμφοβλαστοειδή και ζύμη) οι συγγραφείς πραγματοποίησαν μελέτες για τον προσδιορισμό της(των) CYP ισομόρφων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό του AQ. Η CYP2C8 ήταν η κύρια ηπατική ισόμορφος που κάθαρσε το AQ και κατέλυσε τον σχηματισμό DEAQ. Τα εξωηπατικά P450s, 1A1 και 1B1, επίσης κάθαρσαν το AQ και κατέλυσαν τον σχηματισμό ενός άγνωστου μεταβολίτη M2. Οι τιμές K(m) και V(max) για την N-δεσέθυλαση του AQ ήταν 1.2 μM και 2.6 pmol/min/pmol CYP2C8 για την ανασυνδυασμένη CYP2C8, και 2.4 μM και 1462 pmol/min/mg πρωτεΐνης για μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος (HLMs) αντίστοιχα. Η σχετική συμβολή της CYP2C8 στον σχηματισμό DEAQ εκτιμήθηκε στο 100% χρησιμοποιώντας τη μέθοδο σχετικής δραστικότητας. Αναλύσεις συσχέτισης μεταξύ του μεταβολισμού του AQ και των δραστηριοτήτων οκτώ ηπατικών P450 έγιναν σε 10 διαφορετικά δείγματα HLM. Τόσο ο σχηματισμός DEAQ όσο και η κάθαρση του AQ έδειξαν εξαιρετικές συσχετίσεις (r(2) = 0.98 και 0.95) με την 6α-υδροξυλίωση της πακλιταξέλης, ενός δείγματος υποστρώματος για την CYP2C8. Η αναστολή του σχηματισμού DEAQ από την κερκετίνη ήταν ανταγωνιστική με τιμές Ki 1.96 για την CYP2C8 και 1.56 μM για HLMs. Η σύνδεση (docking) του AQ στην ενεργή θέση ομολογίας μοντέλων των ισομορφών CYP2C έδειξε ευνοϊκές αλληλεπιδράσεις με την CYP2C8, γεγονός που υποστήριξε την πιθανότητα μιας αντίδρασης N-δεσέθυλασης. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι η CYP2C8 είναι η κύρια ηπατική ισόμορφος που είναι υπεύθυνη για το μεταβολισμό του AQ. Η εξειδίκευση, η υψηλή συγγένεια και ο υψηλός κύκλος εργασιών καθιστούν την δεσέθυλαση του AQ μια εξαιρετική αντίδραση δείκτη για τη δραστηριότητα της CYP2C8.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
5.2 ± 1.7 (εύρος 0.4 έως 5.5) λεπτά
Μετά τη χορήγηση 600 mg αμοδιακίνης από το στόμα, ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημιζωής της αμοδιακίνης ήταν 5.2 ± 1.7 (εύρος 0.4 έως 5.5) λεπτά και ο γεωμετρικός μέσος όρος των εκτιμώμενων χρόνων ημιζωής της φάσης απέκκρισης ήταν 2.1 (εύρος 0.5 έως 5.7) ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ελονοσίας. Συνήθως ταξινομούνται με βάση τη δράση τους έναντι των πλασμωδίων σε διαφορετικά στάδια του κύκλου ζωής τους στον άνθρωπο. (Από AMA, Drug Evaluations Annual, 1992, σελ. 1585)
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ελονοσίας. Συνήθως ταξινομούνται με βάση τη δράση τους έναντι των πλασμωδίων σε διαφορετικά στάδια του κύκλου ζωής τους στον άνθρωπο. (Από AMA, Drug Evaluations Annual, 1992, σελ. 1585)