AZACITIDINE
Αζακιτιδίνη
**Φαρμακοδυναμική** Η συγκέντρωση της αζακυτιδίνης που απαιτείται για τη μέγιστη αναστολή της μεθυλίωσης του DNA in vitro δεν προκαλεί σημαντική καταστολή της σύνθεσης DNA, και η υπομεθυλίωση μπορεί να αποκαταστήσει τη φυσιολογική λειτουργία σε γονίδια κρίσιμα για τη …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η συγκέντρωση της αζακυτιδίνης που απαιτείται για τη μέγιστη αναστολή της μεθυλίωσης του DNA in vitro δεν προκαλεί σημαντική καταστολή της σύνθεσης DNA, και η υπομεθυλίωση μπορεί να αποκαταστήσει τη φυσιολογική λειτουργία σε γονίδια κρίσιμα για τη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό. Τα επίπεδα μεθυλίωσης του DNA σε ολόκληρο το γονιδίωμα στα μυελοειδή κοκκιοκύτταρα του μυελού των οστών μειώθηκαν σε ασθενείς με εφηβική μυελομονοκυτταρική λευχαιμία μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας με αζακυτιδίνη (75 mg/m2 ή 2,5 mg/kg), επιβεβαιώνοντας τη δραστηριότητα υπομεθυλίωσης του DNA της αζακυτιδίνης. Η χρήση αζακυτιδίνης προκαλεί αναιμία, ουδετεροπενία και θρομβοπενία σε ενήλικες ασθενείς με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και σε παιδιατρικούς ασθενείς με εφηβική μυελομονοκυτταρική λευχαιμία. Η αζακυτιδίνη μπορεί να προκαλέσει νεφρική τοξικότητα, σύνδρομο λύσης όγκου και εμβρυο-与-εμβρυική τοξικότητα. Μπορεί επίσης να οδηγήσει στην ανάπτυξη ηπατοτοξικότητας σε ασθενείς με σοβαρή προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η αζακυτιδίνη (5-αζακυτιδίνη) είναι ένας χημικός αναλόγος του κυτιδινο-νουκλεοσιδίου που υπάρχει στο DNA και το RNA. Ενεργοποιεί αντικαρκινική δράση αναστέλλοντας τη μεθυλοτρανσφεράση DNA σε χαμηλές δόσεις και προκαλώντας κυτταροτοξικότητα ενσωματώνοντας τον εαυτό της στο RNA και το DNA σε υψηλές δόσεις.
Η ομοιοπολική σύνδεση με τη μεθυλοτρανσφεράση DNA οδηγεί σε υπομεθυλίωση του DNA και αναστέλλει τη σύνθεση DNA. Από την άλλη πλευρά, η ενσωμάτωση της αζακυτιδίνης στο RNA και το DNA οδηγεί σε κυτταροτοξικότητα ως εξής:
- Μετά την κυτταρική πρόσληψη, η αζακυτιδίνη φωσφορυλιώνεται από την ουριδινο-κυτιδινο-κινάση για να σχηματίσει 5-αζακυτιδίνη μονοφωσφορική. Στη συνέχεια, οι πυριμιδινο-μονοφωσφορική και διφωσφορική κινάσες φωσφορυλιώνουν τη 5-αζακυτιδίνη μονοφωσφορική για να σχηματίσουν 5-αζακυτιδίνη διφωσφορική και τριφωσφορική, αντίστοιχα. Η 5-αζακυτιδίνη τριφωσφορική μπορεί να ενσωματωθεί στο RNA, διαταράσσοντας τον μεταβολισμό του RNA και τη σύνθεση πρωτεϊνών.
- Η αναγωγή της 5-αζακυτιδίνης διφωσφορικής οδηγεί στο σχηματισμό 5-αζα-δεοξυ-κυτιδίνης διφωσφορικής, η οποία στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται για να σχηματίσει 5-αζαδεοξυ-κυτιδίνη τριφωσφορική, μια ένωση ικανή να ενσωματωθεί στο DNA και να αναστείλει τη σύνθεση DNA.
Ως ριβο-νουκλεοσίδιο, η αζακυτιδίνη ενσωματώνεται στο RNA σε μεγαλύτερο βαθμό απ’ ό,τι στο DNA. Η ενσωμάτωση στο RNA οδηγεί στην αποσυναρμολόγηση των πολυριβοσωμάτων, διαταραγμένη μεθυλίωση και λειτουργία μεταφοράς του RNA, και αναστολή της παραγωγής πρωτεϊνών, οδηγώντας σε κυτταρικό θάνατο.
Κατά τη φάση S του κυτταρικού κύκλου, η αζακυτιδίνη παρουσιάζει τη μέγιστη τοξικότητα. Ωστόσο, ο κυρίαρχος μηχανισμός κυτταροτοξικότητας δεν έχει διευκρινιστεί. Οι κυτταροτοξικές επιδράσεις της αζακυτιδίνης προκαλούν τον θάνατο των ταχέως διαιρούμενων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων που δεν ανταποκρίνονται πλέον στους φυσιολογικούς μηχανισμούς ελέγχου της ανάπτυξης. Τα μη-πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα είναι σχετικά μη ευαίσθητα στην αζακυτιδίνη. Πιστεύεται ότι η αζακυτιδίνη ασκεί τις αντικαρκινικές της επιδράσεις μέσω άμεσης κυτταροτοξικότητας στα ανώμαλα αιμοποιητικά κύτταρα του μυελού των οστών.
Η ενεργοποίηση της τελομεράσης θεωρείται κρίσιμο βήμα στην κυτταρική αθανασία και την ογκογένεση. Αρκετοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων που προκαλούν διαφοροποίηση και αντικαρκινικών παραγόντων, είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τη δραστηριότητα της τελομεράσης, αν και οι μοριακοί μηχανισμοί μέσω των οποίων αναστέλλουν τη δραστηριότητα της τελομεράσης παραμένουν ασαφείς. Οι απομεθυλιωτικοί παράγοντες έχουν χρησιμοποιηθεί πρόσφατα ως δυνητικά αντικαρκινικά φάρμακα για ορισμένους τύπους καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων αυτών του προστάτη. Στην παρούσα μελέτη, εξετάσαμε την επίδραση του απομεθυλιωτικού παράγοντα 5-αζακυτιδίνη (5-aza-CR) στη δραστηριότητα της τελομεράσης χρησιμοποιώντας κύτταρα από δύο κυτταρικές σειρές καρκίνου του προστάτη, DU-145 και TSU-PR1. Η θεραπεία με 5-aza-CR μείωσε σημαντικά τη δραστηριότητα της τελομεράσης στα κύτταρα TSU-PR1, αλλά όχι στα κύτταρα DU-145, αν και παρατηρήθηκε αναστολή της ανάπτυξης σε παρόμοιο βαθμό και στις δύο κυτταρικές σειρές. Αναλύσεις PCR αντίστροφης μεταγραφής αποκάλυψαν ότι η αναστολή της δραστηριότητας της τελομεράσης συνοδεύτηκε από μείωση της έκφρασης του mRNA της καταλυτικής υπομονάδας της τελομεράσης (hTERT). Δοκιμές παροδικής έκφρασης έδειξαν ότι η 5-aza-CR κατέστειλε τη μεταγραφική δραστηριότητα του υποκινητή hTERT και ότι το E-box εντός του πυρήνα του υποκινητή ήταν υπεύθυνο για αυτή τη μείωση. Αναλύσεις Western blot αποκάλυψαν ότι η 5-aza-CR επανενεργοποίησε την έκφραση της p16 και κατέστειλε την έκφραση της c-Myc στα κύτταρα TSU-PR1 αλλά όχι στα κύτταρα DU-145. Η υπερέκφραση της p16 στα κύτταρα TSU-PR1 οδήγησε σε σημαντική καταστολή της μεταγραφής της c-Myc. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η 5-aza-CR αναστέλλει τη δραστηριότητα της τελομεράσης μέσω μεταγραφικής καταστολής της hTERT, στην οποία η p16 και η c-Myc μπορεί να παίζουν βασικό ρόλο.
Η κυτταρική διαφοροποίηση ελέγχεται από μια ποικιλία παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της μεθυλίωσης των γονιδίων, η οποία καταστέλλει συγκεκριμένα γονίδια καθώς καθορίζεται η μοίρα των κυττάρων. Η ενσωμάτωση της 5-αζακυτιδίνης (5azaC) στο DNA in vitro αποτρέπει τη μεθυλίωση και ως εκ τούτου μπορεί να αλλάξει τις οδούς κυτταρικής διαφοροποίησης. Ανθρώπινα ινοβλάστες μυελού των οστών και κύτταρα MG63 που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 5azaC χρησιμοποιήθηκαν ως μοντέλα οστεογενετικών προγονικών κυττάρων και ενός πιο ώριμου οστεοβλαστικού φαινοτύπου, αντίστοιχα. Διερευνήθηκε η ικανότητα διαφοροποίησης αυτών των κυττάρων μετά από θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή. Η θεραπεία με 5azaC οδήγησε σε σημαντική έκφραση του οστεοβλαστικού δείκτη αλκαλικής φωσφατάσης στα κύτταρα οστεοσαρκώματος MG63, η οποία ενισχύθηκε περαιτέρω από τα γλυκοκορτικοειδή. Ωστόσο, σε ανθρώπινους ινοβλάστες μυελού των οστών, δραστηριότητα αλκαλικής φωσφατάσης παρατηρήθηκε μόνο σε καλλιέργειες που είχαν υποστεί θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή. Τα κύτταρα MG63 αντιπροσωπεύουν έναν φαινότυπο σε μεταγενέστερο στάδιο της οστεογενετικής σειράς, στον οποίο η απομεθυλίωση είναι επαρκής για την πρόκληση δραστηριότητας αλκαλικής φωσφατάσης. Οι ινοβλάστες μυελού βρίσκονται σε πρώιμο στάδιο διαφοροποίησης και απαιτούν διέγερση με γλυκοκορτικοειδή. Αντίθετα, η έκφραση της οστεοκαλσίνης, ενός οστεοβλαστικού δείκτη, δεν επηρεάστηκε από τη θεραπεία με 5azaC, υποδηλώνοντας ότι η ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου της οστεοκαλσίνης δεν περιλαμβάνει μεθυλίωση. Αυτά τα μοντέλα παρέχουν νέες προσεγγίσεις για τη μελέτη του ελέγχου της διαφοροποίησης στο σύστημα ινοβλαστών του μυελού των οστών.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η αζακυτιδίνη απορροφάται ταχέως μετά από υποδόρια χορήγηση. Σε ενήλικες ασθενείς με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο που έλαβαν μία εφάπαξ υποδόρια δόση 75 mg/m2 αζακυτιδίνης, η Cmax και η Tmax ήταν 750 ng/ml και 0,5 ώρες, αντίστοιχα. Με βάση την περιοχή κάτω από την καμπύλη, η βιοδιαθεσιμότητα της υποδόριας αζακυτιδίνης σε σχέση με την ενδοφλέβια αζακυτιδίνη είναι περίπου 89%. Σε 21 ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν υποδόρια αζακυτιδίνη, η AUC και η Cmax ήταν περίπου ανάλογες της δόσης μεταξύ 25 και 100 mg/m2. Δεν αναμένεται συσσώρευση της αζακυτιδίνης μετά από πολλαπλές υποδόριες ή ενδοφλέβιες δόσεις.
Η αζακυτιδίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των ούρων. Σε πέντε ασθενείς με καρκίνο που έλαβαν ραδιενεργή αζακυτιδίνη ενδοφλεβίως, η σωρευτική νεφρική απέκκριση ήταν 85% της ραδιενεργής δόσης. Η απέκκριση στα κόπρανα αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 1% της χορηγούμενης ραδιενέργειας σε διάστημα τριών ημερών. Μετά την υποδόρια χορήγηση 14C-αζακυτιδίνης, η μέση απέκκριση ραδιενέργειας στα ούρα ήταν 50%.
Σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια δόση αζακυτιδίνης, ο όγκος κατανομής είναι 76 L.
Η αζακυτιδίνη έχει φαινόμενο υποδόριο κάθαρση 167 L/ώρα σε ενήλικες. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η γεωμετρική μέση κάθαρση ήταν 21,8 L/ώρα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Δεν είναι διαθέσιμη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Μια in vitro μελέτη επώασης αζακυτιδίνης σε ανθρώπινα ηπατικά κλάσματα έδειξε ότι τα ένζυμα κυτοχρώματος P450 (CYP) δεν συμμετέχουν στο μεταβολισμό της αζακυτιδίνης. Η αζακυτιδίνη μεταβολίζεται μέσω αυθόρμητης υδρόλυσης και απαμίνωσης που καταλύεται από την κυτιδινο-δαμινάση.
Μια in vitro μελέτη επώασης αζακυτιδίνης σε ανθρώπινα ηπατικά κλάσματα έδειξε ότι η αζακυτιδίνη μπορεί να μεταβολίζεται από το ήπαρ. Η ικανότητα της αζακυτιδίνης να αναστέλλει τα ένζυμα κυτοχρώματος P450 (CYP) δεν είναι γνωστή.
Οδός Απέκκρισης: Μετά από IV χορήγηση ραδιενεργής αζακυτιδίνης σε 5 ασθενείς με καρκίνο, η σωρευτική νεφρική απέκκριση ήταν 85% της ραδιενεργής δόσης.
Η απέκκριση στα κόπρανα αντιστοιχούσε σε <1% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας σε διάστημα τριών ημερών. Η μέση απέκκριση ραδιενέργειας στα ούρα μετά από SC χορήγηση 14C-αζακυτιδίνης ήταν 50%.
Χρόνος Ημίσειας Ζωής: Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι περίπου 4 ώρες.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αζακυτιδίνης μετά από υποδόρια χορήγηση είναι 41 λεπτά. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της αζακυτιδίνης και των μεταβολιτών της ήταν περίπου 4 ώρες για ενδοφλέβιες και υποδόριες χορηγήσεις.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
- Αντιμεταβολίτες που είναι χρήσιμοι στην αντικαρκινική χημειοθεραπεία.
- Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τέτοιο τρόπο ώστε να εμποδίζουν τον κανονικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
M801H13NRU
AZACITIDINE
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων
Η αζακυτιδίνη είναι Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων. Ο μηχανισμός δράσης της αζακυτιδίνης είναι ως Αναστολέας Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων.
AZACITIDINE
Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων [EPC]; Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων [MoA]
AZACITIDINE FOR
Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων [EPC]; Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων [MoA]
Ημίσεια ζωή
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
- Αντιμεταβολίτες που είναι χρήσιμοι στην αντικαρκινική χημειοθεραπεία.
- Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τέτοιο τρόπο ώστε να εμποδίζουν τον κανονικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.