AZACITIDINE/ACCORD

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01BC07

Μηχανισμός δράσης

Η αζακιτιδίνη είναι αναστολέας των μεθυλοτρανσφερασών του DNA και παράγοντας επιγενετικής τροποποίησης. Μετά την πρόσληψή της από τα κύτταρα και τον ενζυμικό βιομετασχηματισμό της σε τριφωσφορικά νουκλεοτίδια, η αζακιτιδίνη ενσωματώνεται στο DNA και το RNA. Η ενσωμάτωση της αζακιτιδίνης στο DNA των κυττάρων της ΟΜΛ τροποποίησε τις επιγενετικές οδούς μέσω της αναστολής των μεθυλοτρανσφερασών του DNA και της μείωσης της μεθυλίωσης του DNA. Αυτό οδήγησε σε μεταβολή της γενετικής έκφρασης, συμπεριλαμβανομένων της επανέκφρασης γονιδίων που ρυθμίζουν την καταστολή των όγκων, τα μονοπάτια σηματοδότησης της ανοσολογικής απόκρισης, τον κυτταρικό κύκλο και την κυτταρική διαφοροποίηση. Η ενσωμάτωση της αζακιτιδίνης στο RNA των κυττάρων της ΟΜΛ ανέστειλε τη μεθυλοτρανσφεράση του RNA, μείωσε τη μεθυλίωση του RNA, μείωσε τη σταθερότητα του RNA και μείωσε τη σύνθεση πρωτεϊνών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Αζακιτιδίνη μελετήθηκαν σε μία πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3, την QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001), με διπλά τυφλό, τυχαιοποιημένο σχεδιασμό παράλληλων ομάδων, η οποία αξιολόγησε το Αζακιτιδίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με ΟΜΛ. Οι ασθενείς εντάχθηκαν με de novo ΟΜΛ, ΟΜΛ δευτεροπαθή από προηγούμενη διάγνωση μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων (ΜΔΣ) ή χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (ΧΜΜΛ). Οι ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 55 ετών και είχαν επιτύχει την πρώτη πλήρη ύφεση (CR) ή πλήρη ύφεση με ατελή αιματολογική ανάκαμψη (CRi) εντός 4 μηνών (+/- 7 ημέρες) μετά από εντατική χημειοθεραπεία εφόδου με ή χωρίς θεραπεία σταθεροποίησης. Οι ασθενείς δεν ήταν επιλέξιμοι για ΜΑΑΚ κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης, και σε αυτούς περιλαμβάνονταν και ασθενείς που δεν είχαν δότη μοσχεύματος ή είχαν επιλέξει να μην προχωρήσουν σε ΜΑΑΚ.

Οι ασθενείς και στα δύο σκέλη θεραπείας έλαβαν τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα όπως κρίθηκε απαραίτητο από τον ερευνητή. Η βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα περιλάμβανε, ενδεικτικά, θεραπεία με μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC), μεταγγίσεις αιμοπεταλίων, χρήση παράγοντα διέγερσης της ερυθροποίησης, αντιβιοτική, αντι-ιική ή/και αντιμυκητιασική αγωγή, GCSF, αντιεμετική αγωγή και διατροφική υποστήριξη.

Στους ασθενείς που πέτυχαν CR/CRi μετά την ολοκλήρωση της εντατικής θεραπείας εφόδου με ή χωρίς θεραπεία σταθεροποίησης χορηγήθηκε Αζακιτιδίνη 300 mg (N = 236) ή εικονικό φάρμακο (N = 233) μία φορά την ημέρα τις Ημέρες 1 έως 14 κάθε κύκλου 28 ημερών. Σε περίπτωση υποτροπής της νόσου (βλάστες 5% έως 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών), το δοσολογικό πρόγραμμα παρατεινόταν στις 21 ημέρες των επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών, κατά την κρίση του ιατρού. Η θεραπεία συνεχιζόταν μέχρι την εξέλιξη της νόσου (δηλαδή όταν παρατηρούνταν βλάστες πάνω από 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών) ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Μεταξύ του σκέλους θεραπείας του Αζακιτιδίνη και του σκέλους του εικονικού φαρμάκου τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 472 ασθενείς με αναλογία 1:1. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά αναφοράς της νόσου για τον πληθυσμό ασθενών με ΟΜΛ ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 11,6 μήνες (εύρος: 0,5 έως 74,3 μήνες) για το σκέλος του Αζακιτιδίνη έναντι 5,7 μηνών (εύρος: 0,7 έως 68,5 μηνών) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Σε συνολικά 51 ασθενείς (21%) που έλαβαν Αζακιτιδίνη και 40 ασθενείς (17%) που έλαβαν εικονικό φάρμακο, το δοσολογικό πρόγραμμα επεκτάθηκε στα 300 mg ημερησίως για 21 ημέρες λόγω υποτροπής της νόσου ΟΜΛ.

Από τους 469 ασθενείς στη μελέτη Φάσης 3 που έλαβαν θεραπεία, το 61% (285/469) ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και το 11% (51/469) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Σε γενικές γραμμές δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του Αζακιτιδίνη μεταξύ αυτών των ασθενών και νεότερων ασθενών.

Πίνακας 3: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά σχετιζόμενα με τη νόσο κατά την έναρξη της μελέτης CC-486-AML-001

• ΟΜΛ = Οξεία μυελογενής λευχαιμία, ΜΔΣ = Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, ΧΜΜΛ = Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, ECOG = Συνεργατική ογκολογική ομάδα των ανατολικών πολιτειών των ΗΠΑ (Eastern Cooperative Oncology Group), CR = Μορφολογικά πλήρης ύφεση, CRi = Μορφολογικά CR με ατελή αιματολογική ανάκαμψη. 1 Ως ενδιάμεσου κινδύνου ορίστηκε η φυσιολογική κυτταρογενετική +8, t(9;11) ή άλλη απροσδιόριστη μετάθεση. 2 Ως υψηλού κινδύνου ορίστηκε ο σύνθετος καρυότυπος (≥ 3 ανωμαλίες): -5, 5q-, -7, 7q-, 11q23 - μη t(9;11), inv(3), t(3;3), t(6;9) ή t(9;22). Πηγή ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου: Κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής στην ογκολογία για την ΟΜΛ, του εθνικού γενικού αντικαρκινικού δικτύου των ΗΠΑ (National Comprehensive Cancer Network). 3 Η κατάσταση ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) στον μυελό των οστών μετρήθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου προκαταρκτικής αξιολόγησης με δοκιμασία κυτταρομετρίας ροής σε επίπεδο ευαισθησίας 0,1%.

Οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν θεραπεία σταθεροποίησης μετά από τη θεραπεία εφόδου, τόσο στο σκέλος θεραπείας του Αζακιτιδίνη (78%) όσο και στο σκέλος θεραπείας του εικονικού φαρμάκου (82%). Πάνω από το 90% αυτών των ασθενών σε κάθε σκέλος θεραπείας έλαβαν 1 ή 2 κύκλους θεραπείας σταθεροποίησης μετά από τη θεραπεία εφόδου (Πίνακας 4).

Πίνακας 4: Θεραπεία σταθεροποίησης στη μελέτη CC-486-AML-001

• CR = Πλήρης ύφεση, CRi = Μορφολογικά CR με ατελή αιματολογική ανάκαμψη α Αυτοί οι ασθενείς είχαν κατά την έναρξη: μυελό των οστών με βλάστες κάτω του 5%, απόλυτο αριθμό ουδετεροφίλων (ANC) < 1 x 109 και αιμοπετάλια < 100 x 109.

Η αποτελεσματικότητα του Αζακιτιδίνη σε ενήλικες ασθενείς με ΟΜΛ τεκμηριώθηκε με βάση τη συνολική επιβίωση (OS) και την επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS). Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη CC-486-AML-001 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία [ITT])

• CI = Διάστημα εμπιστοσύνης.

Οι αναλύσεις προκαθορισμένων υποομάδων για την OS και την RFS έδειξαν σταθερή επίδραση της θεραπείας για το Αζακιτιδίνη μεταξύ της υποομάδας βάσει δημογραφικών χαρακτηριστικών και της υποομάδας βάσει σχετιζόμενων με τη νόσο χαρακτηριστικών, συμπεριλαμβανομένων του κυτταρογενετικού κινδύνου, του αριθμού των προηγούμενων ληφθέντων κύκλων θεραπείας σταθεροποίησης και της κατάστασης CR/CRi.

Οι καμπύλες Kaplan-Meier δείχνουν τα αποτελέσματα για την OS (βλ. Σχήμα 1) και την RFS (βλ. Σχήμα 2).

Σχήμα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση: Αζακιτιδίνη έναντι εικονικού φαρμάκου (πληθυσμός ITT) Σχήμα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς υποτροπή: Αζακιτιδίνη έναντι εικονικού φαρμάκου (πληθυσμός ITT)

Σε ασθενείς στους οποίους το δοσολογικό πρόγραμμα επεκτάθηκε στα 300 mg για 21 ημέρες λόγω υποτροπής της νόσου, η διάμεση OS (22,8 μήνες για το Αζακιτιδίνη και 14,6 μήνες για το εικονικό φάρμακο) και η διάμεση RFS (7,4 μήνες για το Αζακιτιδίνη και 4,6 μήνες για το εικονικό φάρμακο) ήταν συγκρίσιμες με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης.

Το Αζακιτιδίνη επέδειξε ευνοϊκή επίδραση της θεραπείας για την OS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, τόσο στους θετικούς σε ελάχιστη υπολειμματική νόσο (MRD) ασθενείς όσο και στους αρνητικούς σε MRD ασθενείς. Η επίδραση της θεραπείας για την OS ήταν πιο έντονη στους θετικούς σε MRD ασθενείς (HR = 0,69, CI 95%: 0,51, 0,93) σε σχέση με τους αρνητικούς σε MRD ασθενείς (HR = 0,81, CI 95%: 0,59, 1,12).

Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQoL)

Η HRQoL αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την κλίμακα FACIT - Fatigue (κλίμακα αξιολόγησης της λειτουργικότητας στη θεραπεία χρόνιων νόσων - τομέας κόπωσης), καθώς τον δείκτη χρησιμότητας για την υγεία και την κλίμακα VAS (οπτική αναλογική κλίμακα) του ερωτηματολογίου EQ-5D-3L (πέντε διαστάσεων, τριών επιπέδων). Κατά την έναρξη της μελέτης, οι ασθενείς είχαν χαμηλό επίπεδο κόπωσης και καλό επίπεδο HRQoL τα οποία ήταν γενικά συγκρίσιμα με εκείνα του γενικού πληθυσμού παρόμοιας ηλικίας. Αυτό το επίπεδο της HRQoL διατηρήθηκε με την πάροδο του χρόνου με το Αζακιτιδίνη, σε σύγκριση με τις τιμές αναφοράς και σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τόσο ο χρόνος έως την οριστική επιδείνωση όσο και το ποσοτικό ποσοστό ασθενών που παρουσίασαν κλινικά σημαντική επιδείνωση διαπιστώθηκε ότι ήταν παρόμοια μεταξύ των ατόμων που έλαβαν Αζακιτιδίνη και εικονικό φάρμακο. Συνολικά, τα ευρήματα καταδεικνύουν ότι η HRQoL ήταν παρόμοια μεταξύ του σκέλους θεραπείας με Αζακιτιδίνη και του σκέλους εικονικού φαρμάκου, με ή χωρίς κλινικά σημαντική επιδείνωση με την πάροδο του χρόνου.

Απορρόφηση

Η έκθεση ήταν γενικά γραμμική με αυξήσεις ανάλογες της δόσης στη συστηματική έκθεση. Παρατηρήθηκε υψηλή διατομική μεταβλητότητα. Ο γεωμετρικός μέσος όρος (συντελεστής μεταβλητότητας [%CV]) των τιμών Cmax και AUC μετά την από στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 300 mg ήταν 145,1 ng/ml (63,7) και 241,6 ng h/ml (64,5), αντίστοιχα. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα δεν οδήγησε σε συσσώρευση του φαρμάκου. Η απορρόφηση της αζακιτιδίνης ήταν ταχεία, με διάμεσο Tmax 1 ώρα μετά τη δόση. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα με την από στόματος χορήγηση σε σχέση με την υποδόρια (SC) χορήγηση ήταν περίπου 11%.

Επίδραση της τροφής

Η επίδραση της τροφής στην έκθεση στο Αζακιτιδίνη ήταν ελάχιστη. Συνεπώς, το Αζακιτιδίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Μετά την από στόματος χορήγηση, η γεωμετρική μέση τιμή του φαινόμενου όγκου κατανομής ήταν 12,6 l/kg για ένα άτομο βάρους 70 kg. Η πρόσδεση της αζακιτιδίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν 6 έως 12%.

Βιομετασχηματισμός

Με βάση δεδομένα in vitro, ο μεταβολισμός της αζακιτιδίνης δεν φαίνεται να μεσολαβείται από ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYPs). Η αζακιτιδίνη υφίσταται αυθόρμητη υδρόλυση και απαμίνωση μεσολαβούμενη από την απαμινάση της κυτιδίνης.

Αποβολή

Η γεωμετρική μέση τιμή της φαινόμενης κάθαρσης ήταν 1.242 l/ώρα και η γεωμετρική μέση τιμή της ημίσειας ζωής ήταν περίπου 0,5 ώρες. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση αζακιτιδίνης σημασμένης με άνθρακα-14 (14C) σε 5 ασθενείς με καρκίνο, η αθροιστική απέκκριση στα ούρα ήταν το 85% της ραδιενεργού δόσης. Η απέκκριση στα κόπρανα αντιπροσώπευε < 1% της χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης σε διάστημα 3 ημερών. Η μέση απέκκριση της ραδιενεργού δόσης στα ούρα μετά από υποδόρια χορήγηση της σημασμένης με 14C αζακιτιδίνης ήταν 50%. Η ποσότητα της αμετάβλητης αζακιτιδίνης που ανακτήθηκε στα ούρα σε σχέση με τη δόση ήταν < 2% μετά είτε από υποδόρια (SC) είτε από στόματος χορήγηση. Η απέκκριση στα κόπρανα μετά την από στόματος χορήγηση δεν έχει μετρηθεί.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η επιγενετική ρυθμιστική επίδραση της αζακιτιδίνης στη μείωση της συνολικής μεθυλίωσης του DNA στο αίμα διατηρήθηκε με παρατεταμένη έκθεση σε 300 mg ημερησίως χορηγούμενα για 14 ή 21 ημέρες ενός κύκλου 28 ημερών σε ασθενείς με μυελογενείς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ΟΜΛ από μία μελέτη Φάσης 1/2. Παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στην αζακιτιδίνη στο πλάσμα και της φαρμακοδυναμικής επίδρασης της μείωσης στη συνολική μεθυλίωσης του DNA στο αίμα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού (ΦΚ) από 286 ασθενείς με ΟΜΛ, η ηλικία (46 έως 93 έτη) δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη ΦΚ του Αζακιτιδίνη. Συνεπώς, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης για το Αζακιτιδίνη, ανεξαρτήτως της ηλικίας του ασθενούς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η ηπατική δυσλειτουργία είναι απίθανο να επηρεάσει τη ΦΚ σε κλινικά σημαντικό βαθμό, καθώς η αζακιτιδίνη υφίσταται αυθόρμητη υδρόλυση και απαμίνωση μεσολαβούμενη από την απαμινάση της κυτιδίνης. Μία ανάλυση ΦΚ πληθυσμού διαπίστωσε ότι η AST (8 έως 155 U/l), η ALT (5 έως 185 U/l) και η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (BIL ≤ ULN και AST > ULN ή BIL 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη ΦΚ της αζακιτιδίνης. Οι επιδράσεις της μέτριας έως σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (BIL > 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) στη ΦΚ της αζακιτιδίνης είναι άγνωστες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με καρκίνο, η ΦΚ της αζακιτιδίνης σε 6 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr > 80 ml/λεπτό) και 6 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 ml/λεπτό) συγκρίθηκαν μετά από ημερήσια υποδόρια χορήγηση δόσης (Ημέρες 1 έως 5) στα 75 mg/m2/ημέρα. Η σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αύξησε την έκθεση στην αζακιτιδίνη κατά περίπου 70% μετά από εφάπαξ και 41% μετά από επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση. Αυτή η αύξηση στην έκθεση δεν συσχετίστηκε με αύξηση των ανεπιθύμητων συμβάντων. Μία ανάλυση ΦΚ πληθυσμού μετά από δόση 300 mg Αζακιτιδίνη διαπίστωσε ότι οι ασθενείς με ήπια (CLcr: ≥ 60 έως < 90 ml/λεπτό), μέτρια (CLcr: ≥ 30 έως < 60 ml/λεπτό) και σοβαρή (CLcr: < 30 ml/λεπτό) νεφρική δυσλειτουργία είχαν 19%, 25% και 38% αύξηση στην AUC της αζακιτιδίνης στο πλάσμα, αντίστοιχα. Η επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στο Αζακιτιδίνη ήταν παρόμοια με εκείνη στην προαναφερθείσα κλινική μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας με την ενέσιμη αζακιτιδίνη (αύξηση ~40% στην AUC). Η έκθεση στην αζακιτιδίνη (AUC) είναι περίπου 75% χαμηλότερη μετά την από στόματος χορήγηση σε σχέση με την έκθεση που επιτεύχθηκε μετά από υποδόρια χορήγηση. Συνεπώς, μία αύξηση στην έκθεση κατά περίπου 40% μετά την από στόματος χορήγηση εξακολουθεί να θεωρείται ασφαλής και ανεκτή. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Αζακιτιδίνη σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Φυλή/εθνοτική καταγωγή

Οι επιδράσεις της φυλής/εθνοτικής καταγωγής στη ΦΚ του Αζακιτιδίνη είναι άγνωστες.

Απορρόφηση Η έκθεση ήταν γενικά γραμμική με αυξήσεις ανάλογες της δόσης στη συστηματική έκθεση. Παρατηρήθηκε υψηλή διατομική μεταβλητότητα. Ο γεωμετρικός μέσος όρος (συντελεστής μεταβλητότητας [%CV]) των τιμών Cmax και AUC μετά την από στόματος…