ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ M03AX01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

BOTULINUM TOXIN

### Φαρμακοδυναμική κατηγορία Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά περιφερικώς δρώντα μυοχαλαρωτικά Κωδικός ATC: M03A X01 ### Μηχανισμός δράσης Η βοτουλινική τοξίνη τύπου A αποκλείει την περιφερική απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στις προσυναπτικές χολινεργικές νευρικές απολήξεις …

Εμπορικά Ονόματα

BOCOUTURE BOTOX DYSLINE DYSPORT NEUROBLOC VISTABEL

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

R39 Άλλα συμπτώματα και σημεία που αφορούν το ουροποιητικό σύστημα

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Επιτακτική ούρηση
N32 Άλλες διαταραχές της ουροδόχου κύστης

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Ιδιοπαθής υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη
N39 Άλλες διαταραχές του ουροποιητικού συστήματος

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Ακράτεια ούρων
G51 Διαταραχές του προσωπικού νεύρου

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Ημίσπασμος προσώπου
L74 Διαταραχές των ιδρωτοποιών αδένων

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Επιμένουσα σοβαρή πρωτοπαθής μασχαλιαία υπεριδρωσία
G24 Δυστονία

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Αυχενική δυστονία · Βλεφαρόσπασμος · Εστιακή δυστονία · Σπαστικό ραιβόκρανο
G80 Εγκεφαλική παράλυση

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Εστιακή σπαστικότητα αστραγάλου · Εστιακή σπαστικότητα καρπού · Εστιακή σπαστικότητα χεριού
G43 Ημικρανία

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Χρόνια ημικρανία
G81 Ημιπληγία

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Εστιακή σπαστικότητα ποδιού
N31 Νευρομυϊκή δυσλειτουργία της κύστης, που δεν ταξινομείται αλλού

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Νευρογενής ουροδόχος κύστη · Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα
R35 Πολυουρία

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Συχνή ούρηση

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPCαναθ. 08/2022

medication

Μορφή & Εμφάνιση

ΠΧΠ (SPC) §3 · περιγραφή σκευάσματος BOTOX

expand_more

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα.

Λευκή κόνις.

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δόσηχαμηλότερη συνιστώμενη δόση

Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή. Για επαναλαμβανόμενες εγχύσεις συνιστάται η κατώτερη αποτελεσματική δόση με το πιο μακροχρόνιο κλινικά ενδεδειγμένο διάστημα. Με προσοχή σε ασθενείς με σημαντικό ιατρικό ιστορικό και συγχορηγούμενα φάρμακα.
Παιδιά (Εστιακή σπαστικότητα που σχετίζεται με εγκεφαλική παράλυση)

ΔόσηΗμιπληγία: 4 Μονάδες/Kg βάρους σώματος, Διπληγία: 6 Μονάδες/Kg βάρους σώματος

Μέγ. δόση200 Μονάδες

Επαναλαμβανόμενες δόσεις όχι πιο συχνά από τρεις μήνες, δυνατότητα προσαρμογής για μεσοδιάστημα τουλάχιστον έξι μηνών.
Ενήλικες (Εστιακή σπαστικότητα άνω άκρων, που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο)

ΔόσηΕξατομικευμένη (10-60 Μονάδες ανά μυ, 1-2 σημεία ανά μυ)

Μέγ. δόση240 Μονάδες ανά συνεδρία (δόσεις μεταξύ 200 και 240 Μονάδων)

Επανεγχύσεις όχι πριν από 12 εβδομάδες. Μέγιστη αθροιστική δόση 960 Μονάδων για 54 εβδομάδες. Χρήση χαμηλότερης αποτελεσματικής δόσης.
Ενήλικες (Εστιακή σπαστικότητα κάτω άκρων, που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο)

Δόση300 Μονάδες (κατανεμημένες μεταξύ 3 μυών για τον αστράγαλο)

Επανένχυση όχι νωρίτερα από 12 εβδομάδες.
Ενήλικες και Παιδιά ≥ 12 ετών (Βλεφαρόσπασμος / Ημίσπασμος προσώπου)

ΔόσηΑρχική: 1,25-2,5 Μονάδες (ανά σημείο)

Μέγ. δόσηΑρχική ανά οφθαλμό: 25 Μονάδες. Συνολική για βλεφαρόσπασμο: 100 Μονάδες κάθε 12 εβδομάδες.

Δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι το διπλάσιο της αρχικής αν η ανταπόκριση είναι ανεπαρκής. Όχι συχνότερα από μία φορά κάθε τρεις μήνες.
Ενήλικες και Παιδιά ≥ 12 ετών (Αυχενική δυστονία)

ΔόσηΑρχική: έως 200 Μονάδες συνολικά. Επόμενες: 95 έως 360 Μονάδες (μέσος όρος 240 Μονάδες)

Μέγ. δόσηΑνά σημείο: 50 Μονάδες. Στον στερνοκλειδομαστοειδή: 100 Μονάδες. Συνολική ανά συνεδρία: 300 Μονάδες.

Δεν συνιστώνται θεραπείες σε μεσοδιαστήματα μικρότερα των 10 εβδομάδων. Ο στερνοκλειδομαστοειδής μυς δεν πρέπει να ενίεται αμφίπλευρα.
Ενήλικες ≥ 18 ετών (Χρόνια Ημικρανία)

Δόση155 Μονάδες έως 195 Μονάδες

Επαναληπτική αγωγή μία φορά κάθε 12 εβδομάδες.
Ενήλικες ≥ 18 ετών (Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη)

Δόση100 Μονάδες

Όχι νωρίτερα από 3 μήνες από την προηγούμενη έγχυση.
Ενήλικες (Ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα)

Δόση200 Μονάδες

Όχι νωρίτερα από 3 μήνες από την προηγούμενη έγχυση.
Ενήλικες και Έφηβοι ≥ 12 ετών (Πρωτοπαθής μασχαλιαία υπεριδρωσία)

Δόση50 Μονάδες ανά μασχάλη

Μέγ. δόση50 Μονάδες ανά μασχάλη

Εγχύσεις όχι πιο συχνά από 16 εβδομάδες.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Γνωστή υπερευαισθησία στη βοτουλινική τοξίνη τύπου Α ή σε κάποιο από τα έκδοχα
Λοίμωξη στο(α) προτεινόμενο(α) σημείο(α) έγχυσης
Ουρολοίμωξη κατά το χρόνο της θεραπείας

Πληθυσμόςασθενείς με διαταραχές της ουροδόχου κύστης
Οξεία κατακράτηση ούρων κατά το χρόνο της θεραπείας

Πληθυσμόςασθενείς με διαταραχές της ουροδόχου κύστης, οι οποίοι δεν υποβάλλονται τακτικά σε καθετηριασμό
Μη επιθυμία ή αδυναμία έναρξης καθετηριασμού μετά τη θεραπεία

Πληθυσμόςασθενείς με διαταραχές της ουροδόχου κύστης

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπέρβαση δόσης και συχνότητας χορήγησης
προσοχή

Δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση των συνιστώμενων δόσεων και της συχνότητας χορήγησης. Η αρχική δοσολογία σε ασθενείς που λαμβάνουν πρώτη φορά θεραπεία πρέπει να ξεκινά από τη χαμηλότερη συνιστώμενη δόση.
Περιεκτικότητα σε νάτριο

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο, ουσιαστικά δηλαδή είναι «ελεύθερο νατρίου».
Εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών
προσοχή

Συνταγογράφοι και ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι ότι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πιθανόν να εμφανιστούν παρά τις προηγούμενες καλά ανεκτές εγχύσεις. Πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την εκάστοτε χορήγηση.
Διασπορά της τοξίνης

Πληθυσμόςπαιδιά και ενήλικες που λαμβάνουν θεραπεία για την αντιμετώπιση της σπαστικότητας και τους χορηγούνται υψηλές δόσεις, ειδικά με υποκείμενες και γνωστές συνοδές καταστάσεις

Ενδέχεται να εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες συσχετιζόμενες με τη διασπορά της τοξίνης (δυσφαγία, πνευμονία, σημαντική αδυναμία), μερικές φορές οδηγώντας σε θάνατο.
Υπερβολική μυϊκή αδυναμία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν θεραπευτικές δόσεις

Μπορεί να αισθανθούν υπερβολική μυϊκή αδυναμία.
Αξιολόγηση κινδύνου-οφέλους
προσοχή

Πληθυσμόςκάθε μεμονωμένος ασθενής

Πρέπει να δίνεται προσοχή στη σχέση κινδύνου-οφέλους πριν την έναρξη της θεραπείας.
Δυσφαγία σε σημεία εκτός μυϊκού συστήματος αυχένα

Δυσφαγία έχει αναφερθεί μετά από έγχυση σε σημεία εκτός του μυϊκού συστήματος του αυχένα.
Νευρομυϊκές ή νευρολογικές διαταραχές
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με αποδεδειγμένη υποκλινική ή κλινική έλλειψη νευρομυϊκής μετάδοσης (π.χ. μυασθένεια gravis, Σύνδρομο Lambert Eaton), περιφερικές κινητικές νευροπάθειες (π.χ. μυατροφική ετερόπλευρη σκλήρυνση, κινητική νευροπάθεια), ή υποκείμενες νευρολογικές διαταραχές

Το ΒΟΤΟΧ πρέπει να χρησιμοποιείται με μεγάλη προσοχή και κάτω από στενή επίβλεψη, και να χορηγείται μόνο εάν το όφελος υπερβαίνει τον ενδεχόμενο κίνδυνο.
Δυσφαγία και εισρόφηση (ιστορικό)
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό δυσφαγίας και εισρόφησης

Πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με ιδιαίτερη προσοχή.
Συμπτώματα διασποράς τοξίνης

ΠληθυσμόςΑσθενείς ή οι φροντιστές τους

Πρέπει να ενημερωθούν για την ανάγκη άμεσης ιατρικής φροντίδας εάν εμφανιστούν διαταραχές στην κατάποση, στην ομιλία καθώς και αναπνευστικές διαταραχές.
Επιστροφή σε δραστηριότητες (πρώην μη περιπατητικοί ασθενείς)

Πληθυσμόςπρώην μη περιπατητικοί ασθενείς

Πρέπει να επανέρχονται στις δραστηριότητές τους σταδιακά.
Ανατομία και παλαιότερες χειρουργικές επεμβάσεις

Η σχετική ανατομία και οι τυχόν μεταβολές της ανατομίας που οφείλονται σε παλαιότερες χειρουργικές επεμβάσεις πρέπει να γίνονται γνωστές πριν από τη χορήγηση του Botulinum Toxin και η έγχυση στις ευαίσθητες ανατομικές δομές πρέπει να αποφεύγεται.
Πνευμονοθώρακας
προσοχή

Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά την έγχυση κοντά στους πνεύμονες (ειδικά στις απολήξεις) ή άλλα ευπρόσβλητα ανατομικά σημεία.
Εγχύσεις εκτός ενδείξεων

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που είχαν λάβει εκτός ενδείξεων εγχύσεις Botulinum Toxin, απευθείας στους σιελογόνους αδένες, στη στοματο-γλωσσο-φαρυγγική περιοχή, στον οισοφάγο και στο στομάχι.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Σε περίπτωση σοβαρής αντίδρασης υπερευαισθησίας, περαιτέρω έγχυση του ΒΟΤΟΧ πρέπει να διακοπεί και να χορηγηθεί άμεσα κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή.
Τραυματισμός σχετιζόμενος με την ενέσιμη διαδικασία

Μια έγχυση θα μπορούσε να οδηγήσει σε τοπική μόλυνση, πόνο, φλεγμονή, παραισθησία, υπαισθησία, ευαισθησία, οίδημα, ερύθημα και/ή αιμορραγία/μώλωπα. Πόνος συσχετιζόμενος με τη βελόνα και/ή νευρικότητα μπορεί να οδηγήσει σε αγγειοπνευμονογαστρικές αντιδράσεις.
Φλεγμονή στα σημεία έγχυσης, μυϊκή αδυναμία ή ατροφία
προσοχή

Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το Botulinum Toxin χρησιμοποιείται και συνυπάρχει φλεγμονή στα προτεινόμενα σημεία έγχυσης ή όταν υπάρχει υπερβολική αδυναμία ή ατροφία στον μυ στόχο.
Περιφερικές κινητικές νευροπάθειες
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με περιφερικές κινητικές νευροπαθητικές νόσους (π.χ. μυατροφική ετερόπλευρη σκλήρυνση ή κινητική νευροπάθεια)

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία.
Καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες

Αναφέρθηκαν αρρυθμία και έμφραγμα του μυοκαρδίου, ενίοτε με θανατηφόρο έκβαση. Σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς προϋπήρχαν παράγοντες κινδύνου.
Επιληπτικές κρίσεις

Πληθυσμόςενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με προδιάθεση

Νεοεμφανιζόμενες ή υποτροπή επιληπτικών κρίσεων έχουν αναφερθεί. Η ακριβής σχέση με την έγχυση βοτουλινικής τοξίνης δεν έχει τεκμηριωθεί.
Σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα. Η πιθανότητα μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με την έγχυση της κατώτερης αποτελεσματικής δόσης στα πιο μακροχρόνια κλινικά ενδεδειγμένα διαστήματα.
Κλινικές διακυμάνσεις με επαναλαμβανόμενη χρήση

Κατά τη διάρκεια επαναλαμβανόμενης χρήσης, μπορεί να παρουσιαστούν κλινικές διακυμάνσεις.
Ιχνηλασιμότητα

Το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Παιδιατρική χρήση (γενικά)
προσοχή

ΠληθυσμόςΠαιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε ενδείξεις άλλες από αυτές που περιγράφονται (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις) δεν έχει τεκμηριωθεί. Έχουν αναφερθεί διασπορές τοξίνης και θάνατοι (με πνευμονία από αναρρόφηση) σε παιδιά με σοβαρή εγκεφαλική παράλυση, ιδιαίτερα με χρήση εκτός ένδειξης. Εξαιρετική προσοχή πρέπει να δίνεται σε παιδιατρικούς ασθενείς με σημαντική νευρολογική ανικανότητα, δυσφαγία, ή πρόσφατο ιστορικό πνευμονίας από αναρρόφηση ή ασθένεια πνευμόνων. Η θεραπεία ασθενών με όχι καλή υποκείμενη κατάσταση υγείας πρέπει να χορηγηθεί μόνο εάν το όφελος υπερβαίνει τον κίνδυνο.
Εστιακή σπαστικότητα αστραγάλου και ποδιού σε παιδιά και ενήλικες μετά αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
προσοχή

Πληθυσμόςπαιδιά και ενήλικες μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Το Botulinum Toxin δεν αντικαθιστά τα συνήθη θεραπευτικά σχήματα και δεν είναι αποτελεσματικό σε μόνιμη σύσπαση. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν η μείωση του μυϊκού τόνου δεν αναμένεται να βελτιώσει τη λειτουργία, τα συμπτώματα ή την περίθαλψη. Προσοχή σε ενήλικες λόγω αυξημένου κινδύνου πτώσης, και σε ηλικιωμένους με σημαντική συννοσηρότητα (όφελος να υπερτερεί κινδύνου). Χρήση μόνο μετά από αξιολόγηση από ειδικούς.
Βλεφαρόσπασμος - Έκθεση κερατοειδούς

Πληθυσμόςασθενείς με διαταραχές της VII εγκεφαλικής συζυγίας, ασθενείς με ιστορικό οφθαλμικής χειρουργικής

Πρέπει να γίνεται προσεκτική δοκιμή της ευαισθησίας του κερατοειδούς, να αποφεύγεται ένεση στο κάτω βλέφαρο και να αντιμετωπίζεται εντατικά οποιαδήποτε απόπτωση επιθηλίου.
Βλεφαρόσπασμος - Εκχύμωση

Εκχύμωση μπορεί να προκληθεί εύκολα στα βλέφαρα. Ελαχιστοποιείται με ελαφρά πίεση στο σημείο έγχυσης.
Βλεφαρόσπασμος - Γλαύκωμα κλειστής γωνίας
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με αυξημένη πιθανότητα κινδύνου γλαυκώματος κλειστής γωνίας (συμπεριλαμβανομένων αυτών με ανατομικά στενές γωνίες)

Λόγω της αντιχολινεργικής δράσης, πρέπει να δίδεται προσοχή.
Αυχενική δυστονία - Δυσφαγία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αυχενική δυστονία, ασθενείς με μικρότερο όγκο μυών στον τράχηλο ή αμφοτερόπλευρες εγχύσεις στον στερνοκλειδομαστοειδή, ασθενείς με υποκλινική δυσφαγία

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα δυσφαγίας (από ήπια έως σοβαρή, με πιθανή αναρρόφηση, δύσπνοια, ανάγκη για παρεντερική διατροφή, σπάνια θάνατο). Περιορίζοντας τη δόση στον στερνοκλειδομαστοειδή μυ σε <100 Μονάδες μπορεί να μειωθούν τα περιστατικά. Εγχύσεις στον ανελκτήρα μυ της ωμοπλάτης μπορεί να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης του ανώτερου αναπνευστικού και δυσφαγία.
Χρόνια ημικρανία

Πληθυσμόςασθενείς με επεισοδιακή ημικρανία (<15 ημέρες/μήνα), χρόνια κεφαλαλγία τάσεως, κεφαλαλγία λόγω υπερβολικής χρήσης φαρμάκων

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί ή μελετηθεί για αυτές τις ομάδες.
Διαταραχές της ουροδόχου κύστης - Κυστεοσκόπηση
προσοχή

Κατά τη διενέργεια κυστεοσκόπησης ο ιατρός πρέπει να επιδεικνύει τη δέουσα προσοχή.
Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη - Άνδρες με απόφραξη ουροποιητικού
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΆντρες με υπερδραστήρια ουροδόχο κύστη και σημάδια ή συμπτώματα απόφραξης του ουροποιητικού

Δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με ΒΟΤΟΧ.
Ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα - Αυτόνομη δυσρεφλεξία

Ενδέχεται να σημειωθεί αυτόνομη δυσρεφλεξία σχετιζόμενη με τη διαδικασία. Μπορεί να απαιτηθεί άμεση ιατρική φροντίδα.
Πρωτοπαθής μασχαλιαία υπεριδρωσία - Αποκλεισμός δευτεροπαθούς υπεριδρωσίας

Πρέπει να πραγματοποιούνται ιατρικό ιστορικό, κλινική εξέταση και πρόσθετες εξετάσεις ώστε να αποκλειστούν πιθανές αιτίες δευτεροπαθούς υπεριδρωσίας (π.χ. υπερθυρεοειδισμός, φαιοχρωμοκύτωμα).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

αμινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά ή σπεκτινομυκίνη ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη νευρομυϊκή μεταβίβαση (π.χ. νευρομυϊκοί αποκλειστές)
προσοχή

ενίσχυση της δράσης της βοτουλινικής τοξίνης
διαφορετικοί ορότυποι βοτουλινικής νευροτοξίνης
προσοχή

επιδείνωση υπερβολικής νευρομυϊκής αδυναμίας

Σύστασηνα μη χορηγείται άλλη βοτουλινική τοξίνη πριν την υποχώρηση των αποτελεσμάτων της προηγουμένως χορηγηθείσας

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Δέρμα

Εξάνθημα
Αλωπεκία

Αίμα

Εκχύμωση

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Εξάνθημα/δερματίτιδα (Όχι συχνές)
Κνησμός (Όχι Συχνές)
Δερματικό άλγος (Συχνές)
Υπεριδρωσία (μη εφίδρωση της μασχαλιαίας κοιλότητας) (Συχνές)
οσμή του δέρματος μη φυσιολογική (Συχνές)
υποδόριος όζος (Συχνές)
δερματίτιδα ψωριασική (Μη γνωστές)
πολύμορφο ερύθημα (Μη γνωστές)
υπεριδρωσία (Μη γνωστές)
μαδάρωση (Μη γνωστές)
κνησμός (Μη γνωστές)
εξάνθημα (Μη γνωστές)

Μυοσκελετικό

Μυϊκή αδυναμία
Αρθραλγία
Μυαλγία
Μυϊκοί σπασμοί

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Διάταση συνδέσμου (Συχνές)
εκδορά του δέρματος (Συχνές)
Άλγος σε άκρο (Συχνές)
μυϊκή αδυναμία (Συχνές)
μυοσκελετική δυσκαμψία (Συχνές)
Μυϊκή αδυναμία (Πολύ Συχνές)
Μυοσκελετική δυσκαμψία (Συχνές)
ερεθισμός (Συχνές)
Άλγος (Πολύ Συχνές)
Αυχεναλγία (Συχνές)
μυοσκελετικό άλγος (Συχνές)
μυϊκό σφίξιμο (Συχνές)
Άλγος στη γνάθο (Όχι Συχνές)
Άλγος σε άκρο (Πολύ Συχνές)
αρθροπάθεια (Συχνές)
Μυϊκή ατροφία (Μη γνωστές)
εντοπισμένες μυϊκές δεσμιδώσεις / ακούσιες μυϊκές συσπάσεις (Μη γνωστές)

Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την επέμβαση

Διαταραχή βάδισης (Συχνές)
Πτώση (Συχνές)
Δυσλειτουργία αντανακλαστικών του αυτόνομου νευρικού συστήματος* (Συχνές)
πτώση (Συχνές)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης

Άλγος στη θέση ένεσης (Συχνές)
οίδημα περιφερικό (Συχνές)
Ερεθισμός (Συχνές)
οίδημα προσώπου (Συχνές)
Πυρεξία (Όχι Συχνές)
Σημείο Mephisto (Μη γνωστές)
Κόπωσηα (Συχνές)
διαταραχή βάδισηςα (Συχνές)
Άλγος (Όχι Συχνές)
οίδημα στη θέση ένεσης (Όχι Συχνές)
αιμορραγία στη θέση ένεσης (Όχι Συχνές)
υπερευαισθησία στη θέση ένεσης (Όχι Συχνές)
ερεθισμός στη θέση ένεσης (Όχι Συχνές)
αντίδραση στη θέση ένεσης (Όχι Συχνές)
Ατροφία απονεύρωσης (Μη γνωστές)
αίσθημα κακουχίας (Μη γνωστές)
πυρεξία (Μη γνωστές)

Γενικές

Κόπωση
Εξασθένιση
Γριππώδης συνδρομή
Αίσθημα κακουχίας

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Κοιλιακό άλγος
Έμετος

Γαστρεντερικές διαταραχές

Δυσφαγία (Πολύ Συχνές)
Ξηρό στόμα (Συχνές)
ναυτία (Συχνές)
Δυσφαγία (Όχι Συχνές)
άλγος κάτω κοιλιακής χώρας (Συχνές)
Δυσκοιλιότηταα (Συχνές)
Ναυτία (Όχι Συχνές)
Κοιλιακό άλγος (Μη γνωστές)
διάρροια (Μη γνωστές)
δυσκοιλιότητα (Μη γνωστές)
ξηροστομία (Μη γνωστές)
δυσφαγία (Μη γνωστές)

Νευρικό

Ζάλη
Κεφαλαλγία
Παραισθησία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

πάρεση προσώπου (Όχι συχνές)
παράλυση προσώπου (Όχι συχνές)
Ζάλη (Όχι Συχνές)
υπερτονία (Όχι Συχνές)
υπαισθησία (Όχι Συχνές)
υπνηλία (Όχι Συχνές)
κεφαλαλγία (Όχι Συχνές)
ημικρανία συμπεριλαμβανομένης της επιδείνωσης της ημικρανίας (Συχνές)
πάρεση προσώπου (Συχνές)
Νευροπάθεια του βραχιόνιου πλέγματος (Μη γνωστές)
δυσφωνία (Μη γνωστές)
δυσαρθρία (Μη γνωστές)
πάρεση προσώπου (Μη γνωστές)
υπαισθησία (Μη γνωστές)
μυϊκή αδυναμία (Μη γνωστές)
βαρεία μυασθένεια (μυασθένεια gravis) (Μη γνωστές)
περιφερική νευροπάθεια (Μη γνωστές)
παραισθησία (Μη γνωστές)
ριζοπάθεια (Μη γνωστές)
επιληπτικές κρίσεις (Μη γνωστές)
συγκοπή (Μη γνωστές)
παράλυση προσώπου (Μη γνωστές)

Διαταραχές του οφθαλμού

Πτώση βλεφάρου (Πολύ συχνές)
Διάστικτη κερατίτιδα (Συχνές)
λαγόφθαλμος (Συχνές)
ξηρός οφθαλμός (Συχνές)
φωτοφοβία (Συχνές)
ερεθισμός οφθαλμού (Συχνές)
δακρύρροια αυξημένη (Συχνές)
εκτρόπιο (Όχι συχνές)
διπλωπία (Όχι συχνές)
εντρόπιο (Όχι συχνές)
όραση θαμπή (Όχι συχνές)
οίδημα βλεφάρου (Συχνές)
Ελκώδης κερατίτιδα (Σπάνιες)
έλλειμμα του επιθηλίου του κερατοειδούς (Σπάνιες)
διάτρηση κερατοειδούς (Σπάνιες)
Διπλωπία (Όχι Συχνές)
πτώση βλεφάρου (Όχι Συχνές)
Πτώση βλεφάρου (Συχνές)
Γλαύκωμα κλειστής γωνίας (για τη θεραπεία του βλεφαρόσπασμου) (Μη γνωστές)
στραβισμός (Μη γνωστές)
οπτική διαταραχή (Μη γνωστές)
ξηρός οφθαλμός (σχετιζόμενος με περιοφθαλμικές εγχύσεις) (Μη γνωστές)
οίδημα βλεφάρου (Μη γνωστές)

Οφθαλμικές

Κερατίτιδα
Οπτική διαταραχή
Θαμπή όραση

Λοιμώξεις

Ρινίτιδα
Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (Συχνές)
Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος (Πολύ Συχνές)
Βακτηριουρία (Συχνές)
Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματοςα,β (Πολύ Συχνές)
βακτηριουρίαβ (Συχνές)
Βακτηριουρία (Πολύ συχνές)
Λοιμώξη ουροποιητικού συστήματος (Συχνές)
Λευκοκυτουρία (Συχνές)

Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος

Δυσουρία (Πολύ Συχνές)
συχνουρία (Συχνές)
λευκοκυτουρία (Συχνές)
Δυσουρία* (Συχνές)
άλγος ουρήθρας* (Συχνές)
Κατακράτηση ούρωνα,β (Πολύ Συχνές)
Αιματουρία*α,β (Συχνές)
δυσουρία*α,β (Συχνές)
εκκόλπωμα της ουροδόχου κύστηςα (Συχνές)
Αιματουρία (Συχνές)
Άλγος ουροδόχου κύστης* (Συχνές)

Νεφρά/Ουροποιητικό

Κατακράτηση ούρων

Διερευνήσεις

Υπολειμματικός όγκος ούρων* (Συχνές)
Υπολειμματικός όγκος ούρων**β (Πολύ Συχνές)

Αναπνευστικό

Δύσπνοια

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου

δυσφωνία (Συχνές)
Πνευμονία από εισρόφηση (ενίοτε με θανατηφόρο έκβαση) (Μη γνωστές)
αναπνευστική καταστολή (Μη γνωστές)
αναπνευστική ανεπάρκεια (Μη γνωστές)
δύσπνοια (Μη γνωστές)

Ψυχιατρικές διαταραχές

Αϋπνίαα (Συχνές)

Αγγειακές

Εξάψεις

Ανοσοποιητικό

Αναφυλαξία

Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος

αγγειοοίδημα (Μη γνωστές)
ορονοσία (Μη γνωστές)
κνίδωση (Μη γνωστές)

Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές

Ανορεξία (Μη γνωστές)

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Υπακοΐα (Μη γνωστές)
εμβοές (Μη γνωστές)
ίλλιγος (Μη γνωστές)

Καρδιά

Αρρυθμία

Καρδιακές διαταραχές

έμφραγμα του μυοκαρδίου (Μη γνωστές)

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Αποφεύγεται

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Botulinum Toxin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Δεν υπάρχουν πληροφορίες για το εάν το Botulinum Toxin απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η χρήση του Botulinum Toxin κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστάται.
Γονιμότητα
Με προσοχή

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία των επιπτώσεων στη γονιμότητα από τη χρήση της βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Μελέτες σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους κατέδειξαν μειωμένη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συμπτώματα

τοπική νευρομυϊκή παράλυση
περιφερική νευρομυϊκή παράλυση
γενικευμένη νευρομυϊκή παράλυση
έκδηλη νευρομυϊκή παράλυση
πτώση
διπλωπία
δυσφαγία
δυσαρθρία
γενικευμένη αδυναμία
αναπνευστική ανεπάρκεια
εισρόφηση
πνευμονία από εισρόφηση

Αντιμετώπιση

ιατρική παρακολούθηση, ιατρική αξιολόγηση, κατάλληλη ιατρική θεραπεία, εισαγωγή σε νοσοκομείο, διασωλήνωση, υποβοηθούμενη αναπνοή, τραχειοστομία, παρατεταμένη μηχανική αναπνευστική υποστήριξη, γενική υποστηρικτική φροντίδα

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς

Το botulinum toxin μπορεί να προκαλέσει εξασθένιση, μυϊκή αδυναμία, ζάλη και διαταραχές στην όραση που μπορεί να επιδράσουν στην οδήγηση και στο χειρισμό μηχανημάτων.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Ανθρώπινη λευκωματίνη

Χλωριούχο νάτριο

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοδυναμική κατηγορία

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά περιφερικώς δρώντα μυοχαλαρωτικά Κωδικός ATC: M03A X01

Μηχανισμός δράσης

Η βοτουλινική τοξίνη τύπου A αποκλείει την περιφερική απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στις προσυναπτικές χολινεργικές νευρικές απολήξεις μέσω της αποδόμησης της SNAP-25, μίας πρωτεΐνης η οποία είναι απαραίτητη για την επιτυχημένη προσκόλληση και απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης από τα κυστίδια που ανευρίσκονται εντός των νευρικών απολήψεων.

Φαρμακοδυναμική επίδραση

Μετά την ένεση, παρατηρείται μία αρχική ταχεία δέσμευση υψηλής συγγένειας της τοξίνης σε ειδικούς υποδοχείς στις κυτταρικές επιφάνειες. Αυτή ακολουθείται από μεταφορά της τοξίνης δια μέσου της κυτταροπλασματικής μεμβράνης με επαγόμενη από τον υποδοχέα ενδοκυττάρωση. Τελικά, η τοξίνη απελευθερώνεται στην κυτοσόλη. Αυτή η τελευταία διεργασία συνοδεύεται από προοδευτική αναστολή της απελευθέρωσης της ακετυλοχολίνης. Τα κλινικά σημεία καθίστανται έκδηλα εντός 2-3 ημερών, με το μέγιστο αποτέλεσμα να παρατηρείται μέσα σε 5-6 εβδομάδες από την ένεση. Κλινικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι το ΒΟΤΟΧ μειώνει τον πόνο και την νευρογενή φλεγμονή και αυξάνει τις ουδούς θερμικού πόλου στο δέρμα σε ένα επαγόμενο από καψαϊκίνη τρίδυμο μοντέλο ευαισθητοποίησης. Η ανάνηψη μετά από ενδομυϊκή ένεση παρατηρείται υπό φυσιολογικές συνθήκες, μέσα σε 12 εβδομάδες από την ένεση καθώς εκφύονται νευρικές απολήξεις και επανασυνδέονται με τις τελικές απολήξεις. Μετά από ενδοδερμική ένεση, όπου ο στόχος είναι οι εξωκρινείς ιδρωτοποιοί αδένες, το αποτέλεσμα διήρκησε κατά μέσο όρο 7,5 μήνες μετά την πρώτη έγχυση σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 50 Μονάδες σε κάθε μασχάλη. Ωστόσο, στο 27,5% των ασθενών το αποτέλεσμα διατηρήθηκε για 1 χρόνο ή περισσότερο. Η ανάνηψη των συμπαθητικών νευρικών απολήξεων που νευρώνουν τους ιδρωτοποιούς αδένες μετά από ενδοδερμική έγχυση με Botulinum Toxin δεν έχει μελετηθεί. Μετά από χορήγηση έγχυσης στον εξωστήρα, το Botulinum Toxin επηρεάζει τις απαγωγές οδούς της δραστηριότητας του εξωστήρα μέσω αναστολής της απελευθέρωσης της ακετυλοχολίνης. Επιπλέον, το Botulinum Toxin μπορεί να αναστείλει τους προσαγωγούς νευροδιαβιβαστές και τις αισθητικές οδούς.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Εστιακή σπαστικότητα άνω άκρου σε παιδιατρικούς ασθενείς Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Botulinum Toxin για τη θεραπεία της σπαστικότητας άνω άκρου σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών ή μεγαλύτερους αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. Στη μελέτη εντάχθηκαν 234 παιδιατρικοί ασθενείς (77 Botulinum Toxin 6 Μονάδες/kg, 78 Botulinum Toxin 3 Μονάδες/kg και 79 εικονικό φάρμακο) με σπαστικότητα άνω άκρου που οφείλεται σε εγκεφαλική παράλυση (87%) ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (13%) και αρχική τιμή βαθμολογίας αγκώνα ή καρπού κατά την Τροποποιημένη Κλίμακα Ashworth (ΜΑS) τουλάχιστον 2. Mια συνολική δόση 3 Μονάδων/kg (μέγιστο 100 Μονάδες) ή 6 Μονάδων/kg (μέγιστο 200 Μονάδες) ή εικονικού φαρμάκου ενέθηκε ενδομυϊκά και κατανεμήθηκε μεταξύ του αγκώνα ή του καρπού και των μυών των δακτύλων. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συνήθη εργοθεραπεία. Η χρήση τεχνικών ηλεκτρομυογραφικής καθοδήγησης, νευροδιέγερσης ή υπερηχογραφήματος απαιτήθηκε για να βοηθήσει στον κατάλληλο εντοπισμό των μυών προς έγχυση. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση στη βαθμολογία κατά MAS των κύριων μυικών ομάδων (αγκώνα ή καρπού) τις εβδομάδες 4 και 6 και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση τιμή της Γενικής Κλινικής Εντύπωσης της Συνολικής Μεταβολής από τον Ιατρό (CGI) τις εβδομάδες 4 και 6. Η Κλίμακα Επίτευξης Στόχου (GAS) από τον Ιατρό για ενεργούς και παθητικούς στόχους αξιολογήθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο τις εβδομάδες 8 και 12. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 12 εβδομάδες. Οι πληρούντες τις προϋποθέσεις ασθενείς μπορούσαν να συμμετάσχουν σε μια επέκταση μελέτης ανοιχτής επισήμανσης, στην οποία έλαβαν έως και πέντε θεραπείες σε δόσεις έως 10 Μονάδες/kg (μέγιστο 340 Μονάδες), εάν έκαναν θεραπεία σε κάτω άκρο σε συνδυασμό με άνω άκρο. Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο καταδείχθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Botulinum Toxin 3 Μονάδες και 6 Μονάδες για το κύριο καταληκτικό σημείο και σε όλα τα χρονικά σημεία έως την εβδομάδα 12. Η βελτίωση στη βαθμολογία κατά MAS ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας Botulinum Toxin. Ωστόσο, σε κανένα σημείο δεν ήταν η διαφορά από το εικονικό φάρμακο ≥1 κατά MAS. Δείτε τον παρακάτω πίνακα. Η ανάλυση των ανταποκριθέντων ως προς το αποτέλεσμα της θεραπείας κυμάνθηκε από περίπου 10-20%.

Αποτελέσματα Κύριων και Δευτερεύοντων Καταληκτικών Σημείων Αποτελεσματικότητας

	Botulinum Toxin 6 Μονάδες/kg (N=77)	Botulinum Toxin 3 Μονάδες/kg (N=78)	Εικονικό φάρμακο (N=79)
Μέση Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση στη Βαθμολογία κατά MAS των Κύριων Μυικών Ομάδων (Αγκώνα ή Καρπού)α Εβδομάδα 4 και 6 Μέση Τιμή	-1,92*	-1,87*	-1,21
Μέση βαθμολογία CGIβ Εβδομάδα 4 και 6 Μέση Τιμή	1,88	1,87	1,66
Μέση βαθμολογία GASγ Παθητικοί στόχοι την Εβδομάδα 8	0,23	0,30	0,06
Παθητικοί στόχοι την Εβδομάδα 12	0,31	0,71*	0,11
Ενεργοί στόχοι την Εβδομάδα 8	0,12	0,11	0,21
Ενεργοί στόχοι την Εβδομάδα 12	0,26	0,49	0,52
Μέση Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση στη Βαθμολογία κατά FPSδ Εβδομάδα 4	-4,91 (N=11)	-3,17 (N=11)	-3,55 (N=18)
Εβδομάδα 6	-3,12	-2,53	-3,27

Στατιστικά σημαντική διαφορά από το εικονικό φάρμακο (p<0,05) α Η MAS είναι μια κλίμακα 6 σημείων (0 [καμία αύξηση στον μυικό τόνο], 1, 1+, 2, 3, και 4 [άκρο άκαμπτο σε κάμψη ή έκταση]) που μετράει τη δύναμη που απαιτείται για την κίνηση ενός άκρου γύρω από μία άρθρωση, με μείωση της βαθμολογίας που αντιπροσωπεύει βελτίωση στη σπαστικότητα. β Η CGI αξιολόγησε την ανταπόκριση στη θεραπεία ως προς την κατάσταση της ζωής του/της ασθενή χρησιμοποιώντας μια κλίμακα 9 σημείων (-4=πολύ έντονη επιδείνωση έως +4=πολύ έντονη βελτίωση) γ Η GAS είναι μια κλίμακα 6 σημείων (-3[χειρότερα από την αρχή], -2 [το ίδιο με την αρχή], -1 [λιγότερο από το αναμενόμενο], 0 [αναμενόμενος στόχος], +1 [κάπως περισσότερο από το αναμενόμενο], +2 [πολύ περισσότερο από το αναμενόμενο]). δ Ο πόνος αξιολογήθηκε σε συμμετέχοντες που ήταν 4 ετών και μεγαλύτεροι και είχαν αρχική τιμή στη βαθμολογία πόνου > 0 χρησιμοποιώντας την Κλίμακα Εκφράσεων Πόνου (FPS: 0 =καθόλου πόνος έως 10 = παρά πολύ πόνος).

Εστιακή σπαστικότητα κάτω άκρου σε παιδιατρικούς ασθενείς Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Botulinum Toxin για τη θεραπεία της σπαστικότητας κάτω άκρου σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών ή μεγαλύτερους αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. Στη μελέτη εντάχθηκαν 384 παιδιατρικοί ασθενείς (128 Botulinum Toxin 8 Μονάδες/kg, 126 Botulinum Toxin 4 Μονάδες/kg και 128 εικονικό φάρμακο) με σπαστικότητα κάτω άκρου που οφείλεται σε εγκεφαλική παράλυση και βαθμολογία αστραγάλου κατά ΜΑS τουλάχιστον 2. Ενέθηκε ενδομυϊκά και κατανεμήθηκε μεταξύ του γαστροκνήμιου, του υποκνημίδιου και του οπίσθιου κνημιαίου μυ μια συνολική δόση 4 Μονάδων/kg (μέγιστο 150 Μονάδες) ή 8 Μονάδων/kg (μέγιστο 300 Μονάδες) ή εικονικού φαρμάκου. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συνήθη φυσικοθεραπεία. Η χρήση τεχνικών ηλεκτρομυογραφικής καθοδήγησης, νευροδιέγερσης ή υπερηχογραφήματος απαιτήθηκε για να βοηθήσει στον κατάλληλο εντοπισμό των μυών προς έγχυση. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση στη βαθμολογία κατά MAS του αστραγάλου τις εβδομάδες 4 και 6, και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση τιμή της βαθμολογίας CGI τις εβδομάδες 4 και 6. Η GAS από τον Γιατρό για ενεργούς και παθητικούς στόχους ήταν ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο τις εβδομάδες 8 και 12. Η βάδιση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την Οπτική Παρατήρηση Βηματισμού του Εδιμβούργου (EVG) τις εβδομάδες 8 και 12 σε ένα υποσύνολο ασθενών. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 12 εβδομάδες. Οι πληρούντες τις προϋποθέσεις ασθενείς μπορούσαν να συμμετάσχουν σε μια επέκταση μελέτης ανοιχτής επισήμανσης, στην οποία έλαβαν έως και πέντε θεραπείες σε δόσεις έως 10 Μονάδες/kg (το μέγιστο 340 Μονάδες), εάν έκαναν θεραπεία σε περισσότερα από ένα άκρα. Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο αποδείχθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Botulinum Toxin 4 Μονάδες και 8 Μονάδες για το κύριο καταληκτικό σημείο και σε όλα τα χρονικά σημεία έως την Εβδομάδα 12. Η βελτίωση στη βαθμολογία κατά MAS ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας Botulinum Toxin. Ωστόσο, σε κανένα σημείο δεν ήταν η διαφορά από το εικονικό φάρμακο ≥1 κατά MAS. Δείτε τον παρακάτω πίνακα. Η ανάλυση των ανταποκριθέντων ως προς το αποτέλεσμα της θεραπείας ήταν λιγότερο από 15% σε όλα τα χρονικά σημεία.

Αποτελέσματα Κύριων και Δευτερεύοντων Καταληκτικών Σημείων Αποτελεσματικότητας

	Botulinum Toxin 4 Μονάδες/kg (N=125)	Botulinum Toxin 8 Μονάδες/kg (N=127)	Εικονικό φάρμακο (N=129)
Μέση Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση στη Βαθμολογία κατά MAS των Καμπτήρων του Πέλματοςα Εβδομάδα 4 και 6 Μέση Τιμή	-1,01*	-1,06*	-0,80
Μέση βαθμολογία CGIβ Εβδομάδα 4 και 6 Μέση Τιμή	1,49	1,65*	1,36
Μέση βαθμολογία GASγ Παθητικοί στόχοι την Εβδομάδα 8	0,18*	0,27	-0,26
Παθητικοί στόχοι την Εβδομάδα 12	-0,03*	0,09	0,00
Ενεργοί στόχοι την Εβδομάδα 8	0,19*	0,40*	-0,31
Ενεργοί στόχοι την Εβδομάδα 12	0,37*	0,10*	-0,12
Μέση Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση στη Βαθμολογία κατά EVGδ Εβδομάδα 8	-2,11	-3,12*	-0,86
Εβδομάδα 12	-2,07	-2,57	-1,68

Στατιστικά σημαντική διαφορά από το εικονικό φάρμακο (p<0,05) α Η MAS είναι μια κλίμακα 6 σημείων (0 [καμία αύξηση στον μυικό τόνο], 1, 1+, 2, 3, και 4 [άκρο άκαμπτο σε κάμψη ή έκταση]) που μετράει τη δύναμη που απαιτείται για την κίνηση ενός άκρου γύρω από μία άρθρωση, με μείωση της βαθμολογίας που αντιπροσωπεύει βελτίωση στη σπαστικότητα. β Η CGI αξιολόγησε την ανταπόκριση στη θεραπεία ως προς την κατάσταση της ζωής του/της ασθενή χρησιμοποιώντας μια κλίμακα 9 σημείων (-4=πολύ έντονη επιδείνωση έως +4=πολύ έντονη βελτίωση). γ Η GAS είναι μια κλίμακα 6 σημείων (-3[χειρότερα από την αρχή], -2 [το ίδιο με την αρχή], -1 [λιγότερο από το αναμενόμενο], 0 [αναμενόμενος στόχος], +1 [κάπως περισσότερο από το αναμενόμενο], +2 [πολύ περισσότερο από το αναμενόμενο]). δ Η EVG είναι μία κλίμακα 11 σημείων που αξιολογεί το βάδισμα με βάση τη στάση των ποδιών (5 σημεία), τη στάση των γονάτων (2 σημεία), την ταλάντωση των ποδιών (2 σημεία) και την ταλάντωση των γονάτων (2 σημεία) χρησιμοποιώντας μία διατακτική κλίμακα 3 σημείων [0 (φυσιολογικό), 1 (κάμψη 1 ή έκταση 1) και 2 (κάμψη 2 ή έκταση 2) για κάθε σημείο, αντίστοιχα).

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με σπαστικότητα κάτω άκρου με αναλυθέντα δείγματα από μια μελέτη φάσης 3 και την μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης, εξουδετερωτικά αντισώματα αναπτύχθηκαν σε 2 από τους 264 ασθενείς (0,8%) που έλαβαν θεραπεία με Botulinum Toxin για έως και 5 κύκλους θεραπείας. Και οι δύο ασθενείς συνέχισαν να εμφανίζουν κλινικό όφελος μετά από επακόλουθες θεραπείες Botulinum Toxin.

Εστιακή σπαστικότητα άνω άκρου, που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε ενήλικες Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Botulinum Toxin για τη θεραπεία της σπαστικότητας άνω άκρου σε ενήλικες αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. Στη μελέτη εντάχθηκαν 126 ενήλικες ασθενείς (64 έλαβαν Botulinum Toxin και 62 έλαβαν εικονικό φάρμακο) με σπαστικότητα άνω άκρου (βαθμολογία κατά Ashworth τουλάχιστον 3 για τον μυϊκό τόνο του καμπτήρα του καρπού και τουλάχιστον 2 για τον μυϊκό τόνο του καμπτήρα των δαχτύλων), που είχαν υποστεί αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο από το οποίο είχαν παρέλθει τουλάχιστον 6 μήνες. Το Botulinum Toxin (συνολικής δόσης 200 Mονάδων έως 240 Mονάδων) ή το εικονικό φάρμακο ενέθηκε ενδομυϊκά στον εν τω βάθει καμπτήρα των δαχτύλων, στον επιπολής καμπτήρα των δαχτύλων, στον κερκιδικό καμπτήρα του καρπού, στον ωλένιο καμπτήρα του καρπού και, εφόσον κρίθηκε απαραίτητο, στον προσαγωγό του αντίχειρα και στον μακρό καμπτήρα του αντίχειρα. Η χρήση τεχνικών ΗΜΓ/νευροδιέγερσης απαιτήθηκε για να βοηθήσει στον κατάλληλο εντοπισμό των μυών προς έγχυση. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 12 εβδομάδες. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο μυϊκός τόνος των καμπτήρων του καρπού την εβδομάδα 6, βάσει της μέτρησης σύμφωνα με τη βαθμολογία Ashworth. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη Γενική Αξιολόγηση Ιατρού, τον μυϊκό τόνο των καμπτήρων των δαχτύλων, και τον μυϊκό τόνο των καμπτήρων του αντίχειρα την Εβδομάδα 6. Τα αποτελέσματα της μελέτης για το κύριο καταληκτικό σημείο και τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία παρατίθενται στον παρακάτω Πίνακα.

Αποτελέσματα Κύριων και Δευτερεύοντων Καταληκτικών Σημείων Αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 6

	Botulinum Toxin 200 έως 240 Mονάδες (N=64)	Εικονικό φάρμακο (N=62)
Μέση Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση του Μυϊκού Τόνου Καμπτήρα Καρπού στην Κλίμακα Ashworth α	-1,7*	-0,5
Μέση Γενική Αξιολόγηση Ιατρού της Ανταπόκρισης στη Θεραπείαβ	1,8*	0,6
Μέση Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση του Μυϊκού Τόνου Καμπτήρα Δαχτύλων στην Κλίμακα Ashworthα	-1,3*	-0,5
Μέση Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση του Μυϊκού Τόνου Καμπτήρα Αντίχειρα στην Κλίμακα Ashworthα	-1,66*	-0,48

Στατιστικά σημαντική διαφορά από το εικονικό φάρμακο (p<0,05) α Η Κλίμακα Ashworth είναι μία κλίμακα 5 σημείων [0 (καμία αύξηση στον μυϊκό τόνο), 1, 2, 3 και 4 (άκρο άκαμπτο σε κάμψη ή έκταση)], που μετράει τη δύναμη που απαιτείται για την κίνηση ενός άκρου γύρω από μία άρθρωση, με μείωση της βαθμολογίας που αντιπροσωπεύει βελτίωση στη σπαστικότητα. β Η Γενική Αξιολόγηση Ιατρού αξιολόγησε την ανταπόκριση στη θεραπεία ως προς την κατάσταση της ζωής του/της ασθενή χρησιμοποιώντας μια κλίμακα που κυμαινόταν από -4 = πολύ έντονη επιδείνωση έως +4 = πολύ έντονη βελτίωση.

Εστιακή σπαστικότητα κάτω άκρου, που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε ενήλικες Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Botulinum Toxin για τη θεραπεία της σπαστικότητας κάτω άκρου αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία εντάχθηκαν 468 ασθενείς μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (233 Botulinum Toxin και 235 εικονικό φάρμακο) με σπαστικότητα αστραγάλου (βαθμολογία αστραγάλου στην Τροποποιημένη Κλίμακα Ashworth [MAS] τουλάχιστον 3) τουλάχιστον 3 μήνες μετά το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Ενέθηκαν 300 έως 400 Μονάδες Botulinum Toxin ή εικονικού φαρμάκου ενδομυϊκά, στους επιβεβλημένους από τη μελέτη μύες του γαστροκνημίου, του υποκνημίδιου και του οπίσθιου κνημιαίου και στους προαιρετικούς μύες που περιλαμβάνουν τον μακρό καμπτήρα του μεγάλου δακτύλου του ποδός, τον μακρό καμπτήρα των δακτύλων του ποδός, τον βραχύ καμπτήρα των δακτύλων του ποδός, τον μακρύ εκτείνων το μεγάλο δάκτυλο και τον ορθό μηριαίο. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση έως τις εβδομάδες 4 και 6 στη βαθμολογία αστραγάλου κατά MAS και ένα σημαντικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση CGI βαθμολογία (Γενική Αξιολόγηση της Απόκρισης από τον Ιατρό) τις εβδομάδες 4 και 6. Στατιστικά και κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων για το Botulinum Toxin συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκαν για τις κύριες μετρήσεις αποτελεσματικότητας MAS και για τη σημαντική δευτερεύουσα μέτρηση του CGI και παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα. Για το κύριο καταληκτικό σημείο της μέσης βαθμολογίας αστραγάλου κατά MAS τις εβδομάδες 4 και 6, καμία βελτίωση από την αρχική κατάσταση δεν παρατηρήθηκε για τους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω στην ομάδα του Botulinum Toxin συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, πιθανά λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών.

Κύρια και Βασικά Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας

	Botulinum Toxin 300 έως 400 Μονάδες (ΙΤΤ) (N=233)	Εικονικό φάρμακο (Ν=235)	≥65 ετών (N=60)	≥65 ετών (N=64)
Μέση Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση των Καμπτήρων του Πέλματος σε Βαθμολογία κατά ΜΑS Μέση τιμή την Εβδομάδα 4 & 6	-0,8*	-0,6	-0,6	-0,7
Μέση Βαθμολογία στη Γενική Κλινική Εντύπωση από τον Ερευνητή Μέση τιμή την Εβδομάδα 4 & 6	0,9*	0,7	-0,77	-0,70
Μέση Μεταβολή των καμπτήρων των Δακτύλων του Ποδός σε Βαθμολογία κατά ΜΑS FHaL Μέση τιμή την Εβδομάδα 4 & 6	-1,02*	-0,88
FDL Μέση τιμή την Εβδομάδα 4 & 6
Μέση Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση των Καμπτήρων του Πέλματος σε Βαθμολογία κατά ΜΑS για τον Ασθενή Μέση τιμή την Εβδομάδα 4 & 6

*Σημαντικά διαφορετική από το εικονικό φάρμακο (p<0,05) Διεξήχθη άλλη μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική κλινική μελέτη Φάσης 3 σε ενήλικες που υπέστησαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και παρουσίασαν σπαστικότητα κάτω άκρου συγκεκριμένα στον αστράγαλο. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 120 ασθενείς για λήψη ΒΟΤΟΧ (n=58) (συνολική δόση 300 Μονάδων) ή εικονικού φαρμάκου (n=62). Η μελέτη αυτή διεξήχθη αποκλειστικά σε Ιάπωνες ασθενείς με Τροποποιημένη Κλίμακα Ashworth (MAS) ≥3 οι οποίοι βρίσκονταν στα περίπου 6,5 χρόνια μετά το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στο κύριο καταληκτικό σημείο για τη συνολική μεταβολή από την αρχική κατάσταση έως την εβδομάδα 12 στη βαθμολογία αστραγάλου κατά MAS, η οποία υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την προσέγγιση της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC). Παρατηρήθηκαν, επίσης, σημαντικές βελτιώσεις συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στη μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση της βαθμολογίας αστραγάλου κατά MAS σε μεμονωμένες επισκέψεις μετά τη θεραπεία στις εβδομάδες 4, 6, και 8. Η αναλογία των αποκρινόμενων (ασθενείς με βελτίωση τουλάχιστον 1 βαθμό) ήταν επίσης σημαντικά υψηλή σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε αυτές τις επισκέψεις. Η θεραπεία με ΒΟΤΟΧ σχετίστηκε επίσης με μια σημαντική βελτίωση στην γενική κλινική εντύπωση από τον Ερευνητή (CGI) για τη λειτουργική ανικανότητα (δευτερεύον καταληκτικό σημείο, χωρίς προσαρμογή πολυπλοκότητας) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική βελτίωση στη λειτουργία όπως μετρήθηκε από την Κλίμακα Βαθμολογίας Ιατρού (PRS) και την ταχύτητα βάδισης. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη φάσης 3 παρουσιάζονται παρακάτω.

Κύρια και Βασικά Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημείδια Αποτελεσματικότητας

	Botulinum Toxin (N=58)	Εικονικό φάρμακο (Ν=62)	Τιμή p
Μέση AUC σε βαθμολογία κατά ΜΑS AUC (ημέρα 0 έως εβδομάδα 12)	-8,5	-5,1	0,006
Μέση Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση στη Βαθμολογία κατά MAS Αρχική κατάσταση	3,28	3,24
Εβδομάδα 1	-0,61	-0,52	0,222
Εβδομάδα 4	-0,88	-0,43	< 0,001
Εβδομάδα 6	-0,91	-0,47	< 0,001
Εβδομάδα 8	-0,82	-0,43	< 0,001
Εβδομάδα 12	-0,56	-0,40	0,240
Ποσοστό Αποκρινόμενων* Εβδομάδα 1	52,6%	38,7%	0,128
Εβδομάδα 4	67,9%	30,6%	< 0,001
Εβδομάδα 6	68,4%	36,1%	< 0,001
Εβδομάδα 8	66,7%	32,8%	< 0,001
Εβδομάδα 12	44,4%	34,4%	0,272

*Ασθενείς με βελτίωση τουλάχιστον 1 βαθμό από την αρχική κατάσταση στη βαθμολογία κατά MAS Παρατηρήθηκαν σταθερές αποκρίσεις μετά την επαναληπτική θεραπεία.

Χρόνια ημικρανία Το ΒΟΤΟΧ αναστέλλει την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών που σχετίζονται με τη γένεση του πόνου. Ο μηχανισμός της δράσης του ΒΟΤΟΧ για την συμπτωματική ανακούφιση της χρόνιας ημικρανίας δεν έχει τεκμηριωθεί πλήρως. Προκλινικές και κλινικές φαρμακοδυναμικές μελέτες υποδηλώνουν ότι το ΒΟΤΟΧ καταστέλλει την περιφερική ευαισθητοποίηση, ως εκ τούτου πιθανόν επίσης είναι να αναστέλλει και την κεντρική ευαισθητοποίηση. Τα κύρια αποτελέσματα που επιτεύχθηκαν από την συγκεντρωτική ανάλυση της αποτελεσματικότητας μετά από δυο θεραπείες ΒΟΤΟΧ που χορηγήθηκαν σε διάστημα 12 εβδομάδων από 2 κλινικές δοκιμές φάσης 3 σε ασθενείς με χρόνια ημικρανία, οι οποίοι κατά τη διάρκεια μιας αρχικής περιόδου 28 ημερών είχαν τουλάχιστον 4 επεισόδια και ≥ 15 των ημερών κεφαλαλγίας (με τουλάχιστον 4 ώρες συνεχούς κεφαλαλγίας), με τουλάχιστον 50% των ημερών κεφαλαλγίας να είναι ημέρες ημικρανίας/ πιθανής ημικρανίας, φαίνονται στον παρακάτω πίνακα:

	Botulinum Toxin Α=688	Εικονικό φάρμακο Α=696	Τιμή p
Μέση διαφορά από την αρχική κατάσταση την Εβδομάδα 24
Συχνότητα ημερών κεφαλαλγίας	-8,4	-6,6	p<0,001
Συχνότητα μέτριων/σοβαρών ημερών κεφαλαλγίας	-7,7	-5,8	p<0,001
Συχνότητα ημικρανίας/πιθανές ημέρες ημικρανίας	-8,2	-6,2	p<0,001
% των ασθενών με 50% μείωση των ημερών κεφαλαλγίας	47%	35%	p<0,001
Συνολικές αθροιστικές ώρες κεφαλαλγίας των ημερών κεφαλαλγίας	-120	-80	p<0,001
Συχνότητα επεισοδίων κεφαλαλγίας	-5,2	-4,8	p=0,009
Συνολική βαθμολογία Δοκιμασίας Αντίκτυπου Κεφαλαλγίας (HIT-6)	-4,9	-2,4	p<0,001

Αν και οι μελέτες δεν είχαν την ισχύ για να δείξουν διαφορές στις υποομάδες, η επίδραση της θεραπείας εμφανίστηκε μικρότερη στην ομάδα των αρρένων ασθενών (Α=188) και μη-Καυκάσιων (Α=137) σε σχέση με το σύνολο του πληθυσμού της μελέτης.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΗΣ:

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε ενήλικες ασθενείς Διεξήχθησαν δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, 24 εβδομάδων κλινικές μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς με υπερδραστήρια ουροδόχο κύστη με συμπτώματα ακράτειας ούρων, επιτακτικής και συχνής ούρησης. Συνολικά 1105 ασθενείς των οποίων τα συμπτώματα δεν αντιμετωπίστηκαν επαρκώς με τουλάχιστον έναν αντιχολινεργικό παράγοντα (ανεπαρκής ανταπόκριση ή μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες) τυχαιοποιήθηκαν για λήψη είτε 100 Μονάδων Botulinum Toxin (n=557), είτε εικονικού φαρμάκου (n=548). Και στις δύο μελέτες, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις για το Botulinum Toxin (100 Μονάδες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην μεταβολή από την αρχική κατάσταση ως προς την ημερήσια συχνότητα επεισοδίων ακράτειας ούρων, κατά το κύριο χρονικό σημείο στην εβδομάδα 12, (η αρχική κατάσταση ήταν 5,49 για το Botulinum Toxin και 5,39 για το εικονικό φάρμακο) συμπεριλαμβανομένου του ποσοστού ασθενών χωρίς ακράτεια. Χρησιμοποιώντας την Κλίμακα Θεραπευτικού Οφέλους (Treatment Benefit Scale), το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν θετική απόκριση στην αγωγή (η κατάστασή τους «βελτιώθηκε πολύ» ή «βελτιώθηκε») ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα του ΒΟΤΟΧ σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και στις δύο μελέτες. Παρατηρήθηκαν επίσης σημαντικές βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην ημερήσια συχνότητα επεισοδίων ούρησης, επιτακτικής ούρησης και νυκτουρίας. Ο όγκος της κένωσης ανά ούρηση ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερος. Σημαντικές βελτιώσεις για όλα τα συμπτώματα της υπερδραστήριας ουροδόχου κύστης παρατηρήθηκαν από την εβδομάδα 2. Η θεραπεία με ΒΟΤΟΧ σχετίστηκε με σημαντικές βελτιώσεις έναντι του εικονικού φαρμάκου στην σχετική με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκε με βάση το ειδικό για την ακράτεια ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής (I-QOL) (συμπεριλαμβανομένης της συμπεριφοράς αποφυγής και περιοριστικής συμπεριφοράς, του ψυχοκοινωνικού αντίκτυπου και του αισθήματος κοινωνικής αμηχανίας) και το ερωτηματολόγιο υγείας «King’s Health Questionnaire (KHQ)» (συμπεριλαμβανομένης της επίδρασης της ακράτειας, των περιορισμών ρόλων, των κοινωνικών περιορισμών, των φυσικών περιορισμών, των προσωπικών σχέσεων, των συναισθημάτων, του ύπνου/ενέργειας και των μέτρων σοβαρότητας/ανοχής). Δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά στην αποτελεσματικότητα μετά τη θεραπεία με ΒΟΤΟΧ μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών σε σύγκριση με ασθενείς < 65 ετών. Τα αποτελέσματα των συγκεντρωτικών βασικών μελέτων παρουσιάζονται παρακάτω:

Κύρια και Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας στην Αρχική Κατάσταση και Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση σε Συγκεντρωτικές Βασικές Μελέτες:

	Botulinum Toxin 100 Μονάδες (N=557)	Εικονικό φάρμακο (N=548)	Τιμή p
Ημερήσια Συχνότητα Επεισοδίων Ακράτειας Ούρων* Μέση Τιμή στην Αρχική Κατάσταση	5,49	5,39
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 2	-2,85	-1,21	< 0,001
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 6	-3,11	-1,22	< 0,001
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 12α	-2,80	-0,95	< 0,001
Ποσοστό με Θετική Απόκριση Θεραπείας με τη χρήση της Κλίμακας Θεραπευτικού Οφέλους (%) Εβδομάδα 2	64,4	34,7	< 0,001
Εβδομάδα 6	68,1	32,8	< 0,001
Εβδομάδα 12α	61,8	28,0	< 0,001
Ημερήσια Συχνότητα Επεισοδίων Ούρησης Μέση Τιμή στην Αρχική Κατάσταση	11,99	11,48
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 2	-1,53	-0,78	< 0,001
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 6	-2,18	-0,97	< 0,001
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 12β	-2,35	-0,87	< 0,001
Ημερήσια Συχνότητα Επεισοδίων Επιτακτικής Ούρησης Μέση Τιμή στην Αρχική Κατάσταση	8,82	8,31
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 2	-2,89	-1,35	< 0,001
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 6	-3,56	-1,40	< 0,001
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 12β	-3,30	-1,23	< 0,001
Συνολική βαθμολογία Ειδικού για την Ακράτεια ερωτηματολογίου Ποιότητας Ζωής Μέση Τιμή στην Αρχική Κατάσταση	34,1	34,7
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 12βγ	+22,5	+6,6	< 0,001
Ερωτηματολόγιο King’s Health Questionnaire: Περιορισμός Ρόλων Μέση συχνότητα στην αρχική κατάσταση	65,4	61,2
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 12βγ	-25,4	-3,7	< 0,001
Ερωτηματολόγιο King’s Health Questionnaire: Κοινωνικός Περιορισμός Μέση Τιμή στην Αρχική Κατάσταση	44,8	42,4
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 12βγ	-16,8	-2,5	< 0,001

Το ποσοστό ασθενών χωρίς ακράτεια την εβδομάδα 12 ήταν 27,1% για την ομάδα Botulinum Toxin και 8,4% για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Τα ποσοστά που πέτυχαν τουλάχιστον 75% και 50% μείωση επεισοδίων ακράτειας ούρων από την αρχική κατάσταση ήταν 46,0% και 60,5% στην ομάδα του ΒΟΤΟΧ συγκρινόμενη με 17,7% και 31,0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα. α Συν-κύρια καταληκτικά σημεία β Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία γ Η προκαθορισμένη ελάχιστη σημαντική μεταβολή από την αρχική κατάσταση ήταν +10 βαθμοί για τo I-QOL και -5 βαθμοί για τo KHQ. Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης μετά τη θεραπεία με ΒΟΤΟΧ, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, ήταν 166 ημέρες (~24 εβδομάδες). Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, σε ασθενείς που συνέχισαν την μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης και έλαβαν θεραπεία μόνο με ΒΟΤΟΧ 100 Μονάδων (Ν=438), ήταν 212 ημέρες (~30 εβδομάδες). Αν και μόνο περιορισμένος αριθμός ασθενών ηλικίας <40 ετών (n=88, 8,0%), μη Καυκάσιοι (n=101, 9,1%) και άντρες (n=135, 12.2%) μελετήθηκαν σε δύο κλινικές μελέτες Φάσης 3, τα δεδομένα αυτών των υποομάδων υποστηρίζουν ένα θετικό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, κατακράτησης ούρων, υπολειπόμενου όγκου ούρων και συχνουρίας στους άντρες συγκρινόμενη με αυτή στις γυναίκες. Τα αποτελέσματα για τα συν-κύρια καταληκτικά σημεία στους άντρες παρουσιάζονται παρακάτω:

Συν-κύρια Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας στην Αρχική Κατάσταση και Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση σε Άντρες Ασθενείς (Συγκεντρωτικές Βασικές Μελέτες):

	Botulinum Toxin 100 Μονάδες (N=61)	Εικονικό φάρμακο (N=74)	Τιμή p
Ημερήσια Συχνότητα Επεισοδίων Ακράτειας Ούρων* Μέση Τιμή στην Αρχική Κατάσταση	5,61	4,33
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 12	-1,86	-1,23	0,612
Ποσοστό με Θετική Απόκριση Θεραπείας με τη χρήση της Κλίμακας Θεραπευτικού Οφέλους (%) Εβδομάδα 12	40,7	25,4	0,060

Ένα σύνολο 839 ασθενών αξιολογήθηκαν σε μια μακράς διάρκειας μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης (n=758 γυναίκες, n=81, άνδρες). Για όλα τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, οι ασθενείς παρουσίασαν σταθερή απόκριση σε επαναλαμβανόμενες θεραπείες. Στην υποομάδα 345 ασθενών (n=316 γυναίκες, n=29 άνδρες), οι οποίοι έφτασαν στην εβδομάδα 12 του τρίτου κύκλου θεραπείας, οι μέσες μειώσεις στην ημερήσια συχνότητα ακράτειας ούρων ήταν -3,07, -3,49, -3,49 επεισόδια την εβδομάδα 12, μετά την πρώτη, δεύτερη, και τρίτη θεραπεία 100 Μονάδων Botulinum Toxin, αντίστοιχα. Τα αντίστοιχα ποσοστά των ασθενών με θετική απόκριση στη θεραπεία στην Κλίμακα Θεραπευτικού Οφέλους ήταν 63,6%, 76,9%, και 77,3%, αντίστοιχα. Στις βασικές μελέτες, κανένας από τους 615 ασθενείς των οποίων αναλύθηκαν δείγματα, δεν ανέπτυξε εξουδετερωτικά αντισώματα. Σε ασθενείς των οποίων αναλύθηκαν τα δείγματα από την βασική φάση 3 και τις μελέτες επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης, αναπτύχθηκαν εξουδετερωτικά αντισώματα σε 0 από τους 954 ασθενείς (0,0%) ενώ λάμβαναν ΒΟΤΟΧ 100 Μονάδων και 3 από τους 260 ασθενείς (1,2%) μετά την επακόλουθη λήψη τουλάχιστον μιας δόσης 150 Μονάδων. Ένας από αυτούς τους τρεις ασθενείς συνέχισε να έχει κλινικό όφελος. Σε σύγκριση με το συνολικό πληθυσμό σε θεραπεία με ΒΟΤΟΧ, οι ασθενείς που ανέπτυξαν εξουδετερωτικά αντισώματα, είχαν γενικά μικρότερη διάρκεια απόκρισης και κατά συνέπεια, έλαβαν πιο συχνά θεραπείες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε παιδιατρικούς ασθενείς Περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας είναι διαθέσιμα από μία διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική κλινική μελέτη (191622-137) σε ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με υπερδραστήρια ουροδόχο κύστη με συμπτώματα ακράτειας ούρων. Συνολικά εγγράφηκαν 55 (από τους προγραμματισμένους 108) ασθενείς που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή είχαν δυσανεξία σε τουλάχιστον ένα αντιχολινεργικό φάρμακο, με αποτέλεσμα το μέγεθος του δείγματος να είναι ανεπαρκές για να αντληθούν συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα σε αυτόν τον πληθυσμό. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 25 Μονάδες, 50 Μονάδες ή 100 Μονάδες, χωρίς να υπερβαίνουν τις 6 Μονάδες/kg σωματικού βάρους. N=18, N=17, N=20 για Botulinum Toxin 25 Μονάδων, Botulinum Toxin 50 Μονάδων και Botulinum Toxin 100 Μονάδων, αντίστοιχα. Πριν από τη χορήγηση της θεραπείας, οι ασθενείς έλαβαν αναισθησία σύμφωνα με την κατά τόπους πρακτική. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ολική αναισθησία ή συνειδητή καταστολή.

Κύρια και Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία στην Αρχική Κατάσταση και Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση σε μία Διπλά τυφλή, Παράλληλων Ομάδων Κλινική Μελέτη

	Botulinum Toxin 100 Μονάδες (Ν=20)	Botulinum Toxin 50 Μονάδες (N=17)	Botulinum Toxin 25 Μονάδες (N=18)	Τιμή p Botulinum Toxin 100 έναντι 25 Μονάδων	Τιμή p Botulinum Toxin 50 έναντι 25 Μονάδων
Ημερήσια Συχνότητα Επεισοδίων Ακράτειας Ούρων κατά τη διάρκεια της Ημέραςα Μέση τιμή στην αρχική κατάσταση	3,6	3,5	5,3
Μέση Διαφορά* την Εβδομάδα 12** (95% CI)	-2,3 (-3,8, -0,9)	-1,0 (-2,6, 0,7)	-1,4 (-3,0, 0,2)	0,3802	0,7330
Ποσοστό Ασθενών με Τουλάχιστον 50% Μείωση από την Αρχική Κατάσταση στην Ημερήσια Συχνότητα Επεισοδίων Ακράτειας Ούρωνβ (%) Εβδομάδα 12γ (95% CI)	80,0 (56,3, 94,3)	47,1 (23,0, 72,2)	50,0 (26,0, 74,0)	0,0472	0,9924
Θετική απόκριση στην αγωγή («βελτιώθηκε πολύ» ή «βελτιώθηκε»)b (%) Εβδομάδα 12γ (95% CI)	68,4 (43,5, 87,4)	70,6 (44,0, 89,7)	52,9 (27,8, 77,0)	0,6092	0,4824
Ημερήσια Συχνότητα Επεισοδίων Ούρησης κατά τη διάρκεια της Ημέραςα Μέση τιμή στην αρχική κατάσταση	8,1	8,5	11,2
Μέση Διαφορά* την Εβδομάδα 12** (95% CI)	-1,0 (-3,0, 1,0)	0,3 (-1,7, 2,4)	-1,8 (-3,9, 0,2)	0,5743	0,1451
Ημερήσια Συχνότητα Επεισοδίων Επιτακτικής Ούρησης κατά τη διάρκεια της Ημέραςβ Μέση τιμή στην αρχική κατάσταση	4,4	5,4	7,5
Μέση Διαφορά* την Εβδομάδα 12** (95% CI)	-2,2 (-4,1, -0,3)	-1,8 (-3,8, 0,2)	-1,9 (-3,9, 0,2)	0,8206	0,9604

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης

Η μεταβολή της μέσης τιμής των ελαχίστων τετραγώνων (LS) από την αρχική κατάσταση, η διαφορά θεραπείας, το 95% CI και η τιμή p βασίζονται στο μοντέλο ANCOVA με την τιμή αρχικής κατάστασης ως συμμεταβλητή, και ομάδα θεραπείας ως παράγοντα. Οι μεταφερόμενες τιμές της τελευταίας παρατήρησης χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση της κύριας μεταβλητής αποτελεσματικότητας. ** Κύριο χρονικό σημείο α Κύρια μεταβλητή β Δευτερεύουσα μεταβλητή γ Οι τιμές p λαμβάνονται από το τεστ Cochran-Mantel-Haenszel, στρωματοποιημένες με βάση τα επεισόδια επιτακτικής ούρησης κατά τη διάρκεια της ημέρας στην αρχική κατάσταση (≤ 6 ή > 6). Ακριβής (Clopper-Pearson) 95% CI κατασκευάζεται χρησιμοποιώντας τη διωνυμική κατανομή. Σε 55 παιδιατρικούς ασθενείς οι οποίοι κατά την αρχική κατάσταση παρουσίασαν αρνητικό αποτέλεσμα για δεσμευτικά αντισώματα ή εξουδετερωτικά αντισώματα και είχαν τουλάχιστον μία αξιολογήσιμη τιμή μετά την αρχική κατάσταση από μία τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή μελέτη, κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε εξουδετερωτικά αντισώματα μετά τη λήψη Botulinum Toxin 25 Μονάδων έως 100 Μονάδων.

Ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα Βασικές Κλινικές Δοκιμές Φάσης 3 Διεξήχθησαν δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς με ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα, οι οποίοι είτε ουρούσαν αυθόρμητα είτε χρησιμοποιούσαν καθετηριασμό. Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 691 ασθενείς με κάκωση νωτιαίου μυελού ή σκλήρυνση κατά πλάκας, που δεν αντιμετωπίστηκαν επαρκώς με τουλάχιστον έναν αντιχολινεργικό παράγοντα. Αυτοί οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για λήψη είτε 200 Μονάδων Botulinum Toxin (n=227), είτε 300 Μονάδων Botulinum Toxin (n=223), είτε εικονικού φαρμάκου (n=241). Και στις δύο μελέτες φάσης 3, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις υπέρ του Botulinum Toxin (200 Μονάδες και 300 Μονάδες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας της διαφοράς από την αρχική κατάσταση ως προς την εβδομαδιαία συχνότητα επεισοδίων ακράτειας, κατά το κύριο χρονικό σημείο αποτελεσματικότητας στην εβδομάδα 6, συμπεριλαμβανομένου του ποσοστού ασθενών χωρίς ακράτεια. Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στις ουροδυναμικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης της μέγιστης κυστεομετρικής χωρητικότητας και της μείωσης της μέγιστης πίεσης εξωστήρα κατά τη διάρκεια της πρώτης ακούσιας συστολής του εξωστήρα. Παρατηρήθηκαν επίσης σημαντικές βελτιώσεις, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, στις ειδικές για την ακράτεια βαθμολογίες της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής που ανέφεραν οι ασθενείς, όπως μετρήθηκαν με βάση το I-QOL (συμπεριλαμβανομένης της αποφυγής - περιοριστικής συμπεριφοράς, του ψυχοκοινωνικού αντίκτυπου και του αισθήματος κοινωνικής αμηχανίας). Δεν καταδείχθηκε πρόσθετο όφελος από τη λήψη 300 Μονάδων Botulinum Toxin έναντι των 200 Μονάδων, ενώ με τις 200 Μονάδες Botulinum Toxin παρατηρήθηκε ευνοϊκότερο προφίλ ασφαλείας. Τα αποτελέσματα των συγκεντρωτικών βασικών μελέτων παρουσιάζονται παρακάτω:

Κύρια και Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία στην Αρχική Κατάσταση και Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση σε Συγκεντρωτικές Βασικές Μελέτες:

	Botulinum Toxin 200 Μονάδες (N=227)	Εικονικό φάρμακο (N=241)	Τιμή p
Εβδομαδιαία Συχνότητα Ακράτειας Ούρων* Μέση Τιμή στην Αρχική Κατάσταση	32,4	31,5
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 2	-17,7	-9,0	p < 0,001
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 6α	-21,3	-10,5	p < 0,001
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 12	-20,6	-9,9	p < 0,001
Μέγιστη Κυστεομετρική Χωρητικότητα (ml) Μέση Τιμή στην Αρχική Κατάσταση	250,2	253,5
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 6β	+153,6	+11,9	p < 0,001
Μέγιστη Πίεση Εξωστήρα κατά την 1η Ακούσια Συστολή του Εξωστήρα (cmH20) Μέση Τιμή στην Αρχική Κατάσταση	51,5	47,3
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 6β	-32,4	+1,1	p < 0,001
Συνολική Βαθμολογία Ποιότητας Ζωής ειδικά για την Ακράτειαγγ,δ Μέση Τιμή στην Αρχική Κατάσταση	35,37	35,32
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 6β	+25,89	+11,15	p < 0,001
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 12	+28,89	+8,86	p < 0,001

Το ποσοστό ασθενών χωρίς ακράτεια σε όλη τη διάρκεια της εβδομάδας 6 ήταν 37% για την ομάδα 200 Μονάδων Botulinum Toxin και 9% για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Τα ποσοστά που πέτυχαν τουλάχιστον 75% μείωση επεισοδίων ακράτειας από την αρχική κατάσταση ήταν 63% και 24% αντίστοιχα. Τα ποσοστά που πέτυχαν τουλάχιστον 50% μείωση από την αρχική κατάσταση ήταν 76% και 39% αντίστοιχα. α Κύριο καταληκτικό σημείο β Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία γ Η κλίμακα συνολικής βαθμολογίας I-QOL κυμαίνεται από 0 (πρόβλημα στο μέγιστο βαθμό σοβαρότητας) έως 100 (χωρίς πρόβλημα). δ Στις βασικές μελέτες, η προκαθορισμένη ελάχιστη σημαντική διαφορά (MID) για τη συνολική βαθμολογία IQOL ήταν 8 βαθμοί βάσει των εκτιμήσεων MID για 4-11 βαθμούς που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με υπερδραστηριότητα του εξωστήρα νευρογενούς αιτιολογίας. Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης στις δύο βασικές μελέτες, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, ήταν 256-295 ημέρες (36-42 εβδομάδες) για την ομάδα δόσης 200 Μονάδων σε σύγκριση με 92 ημέρες (13 εβδομάδες) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, σε ασθενείς που συνέχισαν την ανοιχτή μελέτη επέκτασης και έλαβαν θεραπεία μόνο με ΒΟΤΟΧ 200 Μονάδων (Ν=174), ήταν 253 ημέρες (~36 εβδομάδες). Για όλα τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, οι ασθενείς εμφάνισαν σταθερή ανταπόκριση με την επαναληπτική θεραπεία. Στις βασικές μελέτες, κανένας από τους 475 ασθενείς με νευρογενή υπερδραστηριότητα του εξωστήρα, των οποίων αναλύθηκαν δείγματα, δεν ανέπτυξε εξουδετερωτικά αντισώματα. Σε ασθενείς των οποίων αναλύθηκαν τα δείγματα στο πρόγραμμα ανάπτυξης του φαρμάκου (συμπεριλαμβανομένης και της μελέτης επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης), αναπτύχθηκαν εξουδετερωτικά αντισώματα σε 3 από τους 300 ασθενείς (1,0%) ενώ λάμβαναν μόνο δόσεις ΒΟΤΟΧ 200 Μονάδων και 5 από τους 258 ασθενείς (1,9%) μετά την λήψη τουλάχιστον μιας δόσης 300 Μονάδων. Τέσσερις από αυτούς τους οκτώ ασθενείς συνέχισαν να έχουν κλινικό όφελος. Σε σύγκριση με το συνολικό πληθυσμό σε θεραπεία με ΒΟΤΟΧ, οι ασθενείς που ανέπτυξαν εξουδετερωτικά αντισώματα, είχαν γενικά μικρότερη διάρκεια απόκρισης και κατά συνέπεια, έλαβαν πιο συχνά θεραπείες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Μετεγκριτική Μελέτη Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μετεγκριτική μελέτη, διεξήχθη σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) με ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδαστηριότητας του εξωστήρα οι οποίοι δεν είχαν ρυθμιστεί επαρκώς με τουλάχιστον ένα αντιχολινεργικό παράγοντα και δεν είχαν υποβληθεί σε καθετηριασμό κατά την αρχική κατάσταση. Αυτοί οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για λήψη είτε 100 Μονάδων Botulinum Toxin (n=66) είτε εικονικού φαρμάκου (n=78). Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις υπέρ του Botulinum Toxin (100 Μονάδες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας της διαφοράς από την αρχική κατάσταση ως προς την ημερήσια συχνότητα επεισοδίων ακράτειας, κατά το κύριο χρονικό σημείο αποτελεσματικότητας στην εβδομάδα 6, συμπεριλαμβανομένου του ποσοστού ασθενών χωρίς ακράτεια. Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στις ουροδυναμικές παραμέτρους, και το ειδικό για την ακράτεια ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής (I-QOL), συμπεριλαμβανομένης της αποφυγής - περιοριστικής συμπεριφοράς, του ψυχοκοινωνικού αντίκτυπου και του αισθήματος κοινωνικής αμηχανίας). Τα αποτελέσματα της μετεγκριτικής μελέτης παρουσιάζονται παρακάτω:

Κύρια και Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία στην Αρχική Κατάσταση και Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση στην Μετεγκριτική Μελέτη του Botulinum Toxin 100 Μονάδων σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ, MS) που δεν υποβάλλονται σε καθετηριασμό κατά την αρχική κατάσταση:

	Botulinum Toxin 100 Μονάδες (N=66)	Εικονικό φάρμακο (N=78)	Τιμή p
Ημερήσια Συχνότητα Ακράτειας Ούρων* Μέση Τιμή στην Αρχική Κατάσταση	4,2	4,3
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 2	-2,9	-1,2	p < 0,001
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 6α	-3,3	-1,1	p < 0,001
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 12	-2,8	-1,1	p < 0,001
Μέγιστη Κυστεομετρική Χωρητικότητα (ml) Μέση Τιμή στην Αρχική Κατάσταση	246,4	245,7
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 6β	+127,2	-1,8	p < 0,001
Μέγιστη Πίεση Εξωστήρα κατά την 1η Ακούσια Συστολή του Εξωστήρα (cmH2Ο) Μέση Τιμή στην Αρχική Κατάσταση	35,9	36,1
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 6β	-19,6	+3,7	p < 0,007
Συνολική Βαθμολογία Ποιότητας Ζωής ειδικά για την Ακράτειαγ,δ Μέση Τιμή στην Αρχική Κατάσταση	32,4	34,2
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 6β	+40,4	+9,9	p < 0,001
Μέση Μεταβολή την Εβδομάδα 12	+38,8	+7,6	p < 0,001

Το ποσοστό ασθενών χωρίς ακράτεια σε όλη τη διάρκεια της εβδομάδας 6 ήταν 53,0% (ομάδα 100 Μονάδων Botulinum Toxin) και 10,3% για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. α Κύριο καταληκτικό σημείο β Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία γ Η κλίμακα συνολικής βαθμολογίας I-QOL κυμαίνεται από 0 (πρόβλημα στο μέγιστο βαθμό σοβαρότητας) έως 100 (χωρίς πρόβλημα). δ Η προκαθορισμένη ελάχιστη σημαντική διαφορά (MID) για τη συνολική βαθμολογία I-QOL ήταν 11 βαθμοί βάσει των εκτιμήσεων MID για 4-11 βαθμούς που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με υπερδραστηριότητα του εξωστήρα νευρογενούς αιτιολογίας. Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης σε αυτή τη μελέτη, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, ήταν 362 ημέρες (~52 εβδομάδες) για το ΒΟΤΟΧ των 100 Μονάδων σε σύγκριση με 88 ημέρες (~13 εβδομάδες) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα σε παιδιατρικούς ασθενείς Διεξήχθη μία διπλά τυφλή, παράλληλων-ομάδων, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική κλινική μελέτη (191622-120) σε ασθενείς ηλικίας 5 έως 17 ετών με ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα που σχετίζεται με κάποια νευρολογική πάθηση και οι οποίοι χρησιμοποιούσαν καθαρό διαλείποντα καθετηριασμό. Συνολικά εντάχθηκαν 113 ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων 99 ασθενών με δυσραφισμό σπονδυλικής στήλης όπως δισχιδής ράχη, 13 ασθενών με κάκωση νωτιαίου μυελού και 1 με εγκάρσια μυελίτιδα) οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή μη ανεκτικότητα σε μία τουλάχιστον αντιχολινεργική φαρμακευτική αγωγή. Αυτοί οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για λήψη 50 Μονάδων, 100 Μονάδων ή 200 Μονάδων, χωρίς να υπερβαίνουν τις 6 Μονάδες/kg σωματικού βάρους. Οι ασθενείς που έλαβαν μικρότερη από την τυχαιοποιημένη δόση εξαιτίας του μέγιστου των 6 Μονάδων/kg, εντάχθηκαν στην πλησιέστερη ομάδα δόσης για ανάλυση. N= 38, N=45 και N=30 για 50 μονάδες Botulinum Toxin, 100 μονάδες Botulinum Toxin και 200 μονάδες Botulinum Toxin, αντίστοιχα. Πριν από τη χορήγηση της θεραπείας, οι ασθενείς έλαβαν αναισθησία σύμφωνα με την ηλικία και την κατά τόπους πρακτική. Εκατό εννιά ασθενείς (97,3%) έλαβαν ολική αναισθησία ή συνειδητή καταστολή (υποχρεωτική για ασθενείς ηλικίας < 12 ετών) και 3 ασθενείς (2,7%) έλαβαν τοπική αναισθησία (επιτρεπόμενη μόνο για ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών).

Αρχική Κατάσταση και Μεταβολή από την Αρχική Κατάσταση σε Ημερήσια Συχνότητα Επεισοδίων Ακράτειας Ούρων κατά τη διάρκεια της Ημέρας, Όγκο Ούρων κατά τον Πρώτο Πρωινό Καθετηριασμό και Μέγιστη Πίεση Εξωστήρα κατά τη διάρκεια της Φάσης Αποθήκευσης (cmH2O) σε μία Διπλά-Τυφλή, Παράλληλων-Ομάδων Κλινική Μελέτη

	Botulinum Toxin 200 Μονάδες (N=30)	Botulinum Toxin 100 Μονάδες (N=45)	Botulinum Toxin 50 Μονάδες (N=38)	Τιμή p* Botulinum Toxin 200 έναντι 50 Μονάδων	Τιμή p* Botulinum Toxin 100 έναντι 50 Μονάδων
Ημερήσια Συχνότητα Επεισοδίων Ακράτειας Ούρων κατά τη διάρκεια της Ημέραςα Μέση τιμή στην αρχική κατάσταση (SD)	3,7 (5,06)	3,0 (1,07)	2,8 (1,04)
Μέση Διαφορά* την Εβδομάδα 2	-1,1	-1,0	-1,2
Μέση Διαφορά* την Εβδομάδα 6** (95% CI)	-1,3 (-1,8, 0,9)	-1,3 (-1,7, 0,9)	-1,3 (-1,7, 0,9)	0,9123	0,9949
Μέση Διαφορά* την Εβδομάδα 12	-0,9	-1,4	-1,2
Όγκος ούρων κατά τον πρώτο πρωινό καθετηριασμό (ml)β Μέση τιμή στην Αρχική κατάσταση (SD)	187,7 (135,70)	164,2 (114,48)	203,5 (167,48)
Μέση Διαφορά* την Εβδομάδα 2	63,2	29,4	31,6
Μέση Διαφορά* την Εβδομάδα 6** (95% CI)	87,5 (52,1, 122,8)	34,9 (7,9, 61,9)	21,9 (-7,2, 51,1)	0,0055	0,5117
Μέση Διαφορά* την Εβδομάδα 12	45,2	55,8	12,9
Μέγιστη Πίεση Εξωστήρα κατά τη διάρκεια της φάσης αποθήκευσης (cmH2O)β Μέση τιμή στην Αρχική κατάσταση (SD)	56,7 (33,89)	56,5 (26,86)	58,2 (29,45)
Μέση Διαφορά* την Εβδομάδα 6** (95% CI)	-27,3 (-36,4, -18,2)	-20,1 (-27,3, -12,8)	-12,9 (-20,4, -5,3)	0,0157	0,1737

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης

Η μεταβολή της μέσης τιμής των ελαχίστων τετραγώνων (LS mean changes) και το 95% CI και οι p-τιμές βασίζονται στο μοντέλο ANCOVA με την τιμή αρχικής κατάστασης ως συμμεταβλητή, και ομάδα θεραπείας, ηλικία (<12 ετών ή ≥ 12 ετών), αρχική κατάσταση σε επεισόδια ακράτειας ούρων κατά τη διάρκεια της ημέρας (≤ 6 ή > 6), και αντιχολινεργική θεραπεία (ναι/όχι) κατά την αρχική κατάσταση ως παράγοντες. ** Κύριο χρονικό σημείο α Κύριο καταληκτικό σημείο β Δευτερεύον καταληκτικό σημείο Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης σε αυτή τη μελέτη, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, ήταν 214 (31 εβδομάδες) για το ΒΟΤΟΧ των 50 Μονάδων, 169 (24 εβδομάδες) για το ΒΟΤΟΧ των 100 Μονάδων, και 207 ημέρες (30 εβδομάδες) για το ΒΟΤΟΧ των 200 Μονάδων, αντίστοιχα. Σε 99 παιδιατρικούς ασθενείς οι οποίοι κατά την αρχική κατάσταση παρουσίασαν αρνητικό αποτέλεσμα για δεσμευτικά αντισώματα ή εξουδετερωτικά αντισώματα και είχαν τουλάχιστον μία αξιολογήσιμη τιμή μετά την αρχική κατάσταση από μια τυχαιοποιημένη διπλά-τυφλή μελέτη και μια διπλά τυφλή μελέτη επέκτασης, κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε εξουδετερωτικά αντισώματα μετά τη λήψη 50 Μονάδων έως 200 Μονάδων Botulinum Toxin.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΞΑΡΤΗΜΑΤΩΝ ΤΟΥ

Πρωτοπαθής μασχαλιαία υπεριδρωσία Μια διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη διενεργήθηκε σε ασθενείς με επιμένουσα αμφοτερόπλευρη πρωτοπαθή μασχαλιαία υπεριδρωσία, οριζόμενη ως έχουσα τιμή έναρξης με βάση σταθμιστική μέτρηση, την αυθόρμητη παραγωγή 50 mg τουλάχιστον ιδρώτα, σε κάθε μασχάλη, για πάνω από 5 λεπτά, σε θερμοκρασία δωματίου, σε ηρεμία. Τριακόσιοι είκοσι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε 50 Μονάδες Botulinum Toxin (n=242) είτε εικονικό φάρμακο (n=78). Ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία ορίστηκαν οι ασθενείς που έδειξαν 50% τουλάχιστον μείωση της μασχαλιαίας εφίδρωσης από την τιμή έναρξης. Στο κύριο καταληκτικό σημείο, την 4η εβδομάδα μετά την έγχυση, το ποσοστό απόκρισης στην ομάδα του Botulinum Toxin ήταν 93,8% συγκρινόμενο με 35,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,001). Το ποσοστό των αποκρινόμενων στη θεραπεία με Botulinum Toxin ασθενών, μεταξύ των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με Botulinum Toxin εξακολούθησε να είναι σημαντικά υψηλότερο (p<0.001) από τους ασθενείς σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε όλα τα μετά τη θεραπευτική αγωγή σημεία μέτρησης, για έως και 16 εβδομάδες. Σε μια επακόλουθη μελέτη ανοικτής επισήμανσης, συμμετείχαν 207 ασθενείς που πληρούσαν τις προϋποθέσεις, οι οποίοι έλαβαν μέχρι 3 θεραπευτικές αγωγές με Botulinum Toxin. Συνολικά, 174 ασθενείς ολοκλήρωσαν πλήρως τις δύο συνδυασμένες μελέτες 16-μηνης διάρκειας (4-μηνη διπλά τυφλή και στη συνέχεια 12-μηνη ανοικτής επισήμανσης). Η συχνότητα της κλινικής ανταπόκρισης την 16η εβδομάδα μετά την πρώτη (n=287), τη δεύτερη (n=123) και την τρίτη (n=30) θεραπευτική αγωγή ήταν 85,0%, 86,2% και 80% αντίστοιχα. Η μέση διάρκεια του αποτελέσματος βασιζόμενη στο συνδυασμό της εφάπαξ δόσης και της συνεχιζόμενης μελέτης ανοικτής επισήμανσης ήταν 7,5 μήνες μετά την πρώτη θεραπευτική αγωγή, ωστόσο στο 27,5% των ασθενών η διάρκεια του αποτελέσματος ήταν 1 έτος ή μεγαλύτερη. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία κλινικών δοκιμών από τη χρήση του Botulinum Toxin στην πρωτοπαθή μασχαλιαία υπεριδρωσία σε παιδιά ηλικίας 12 έως 18 ετών. Μια απλή, διάρκειας ενός έτους, τυχαιοποιημένη, επαναλαμβανόμενης δόσης μελέτη ασφάλειας, πραγματοποιήθηκε σε Αμερικανούς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών (n=144) με σοβαρή πρωτοπαθή μασχαλιαία υπεριδρωσία. Οι συμμετέχοντες ήταν κυρίως θήλεις (86,1%) και Καυκάσιοι (82,6%). Στους συμμετέχοντες χορηγήθηκε δόση 50 Μονάδων ανά μασχάλη, με συνολική δόση 100 Μονάδων ανά ασθενή ανά θεραπεία. Ωστόσο καμία μελέτη εύρεσης δόσης δεν έχει διεξαχθεί σε εφήβους, επομένως δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια Botulinum Toxin σε αυτή την ομάδα δεν έχει τελικά τεκμηριωθεί.

Φαρμακοκινητική

Γενικά χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας:

Μελέτες κατανομής σε αρουραίους υποδεικνύουν βραδεία διάχυση του συμπλόκου της νευροτοξίνης 125I-botulinum A στο γαστροκνήμιο μυ μετά την ένεση, η οποία ακολουθείται από ταχύ συστηματικό μεταβολισμό και αποβολή από τα ούρα. Το ποσό του ραδιοσημασμένου υλικού στο μυ μειώθηκε κατά ημίσεια ζωή περίπου 10 ωρών. Στο σημείο της ένεσης, η ραδιενέργεια ήταν δεσμευμένη σε μεγάλα μόρια πρωτεΐνης, ενώ στο πλάσμα δεσμεύτηκε σε μικρά μόρια, γεγονός που υποδεικνύει ταχύ συστηματικό μεταβολισμό του υποστρώματος. Μέσα σε 24 ώρες από τη χορήγηση, το 60% της ραδιενέργειας αποβλήθηκε από τα ούρα. Η τοξίνη πιθανώς μεταβολίζεται από πρωτεάσες και τα μοριακά προϊόντα αποικοδόμησης ανακυκλώνονται μέσω φυσιολογικών μεταβολικών οδών. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλασικές μελέτες απορρόφησης, κατανομής, βιομετασχηματισμού και αποβολής της δραστικής ουσίας λόγω της φύσης του προϊόντος.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς:

Πιστεύεται ότι λαμβάνει χώρα μικρή συστηματική κατανομή των θεραπευτικών δόσεων του Botulinum Toxin. Από κλινικές μελέτες με χρήση ηλεκτρομυογραφικών τεχνικών μονήρους μυικής ίνας αποδεικνύεται αυξημένη ηλεκτροφυσιολογική νευρομυϊκή δραστηριότητα σε απομακρυσμένους μύες από το σημείο της ένεσης, που δεν συνοδεύεται από οποιαδήποτε κλινικά σημεία ή συμπτώματα.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική κατηγορία Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά περιφερικώς δρώντα μυοχαλαρωτικά Κωδικός ATC: M03A X01 ### Μηχανισμός δράσης Η βοτουλινική τοξίνη τύπου A αποκλείει την περιφερική απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στις προσυναπτικές χολινεργικές…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοδυναμική κατηγορία Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά περιφερικώς δρώντα μυοχαλαρωτικά Κωδικός ATC: M03A X01 ### Μηχανισμός δράσης Η βοτουλινική τοξίνη τύπου A αποκλείει την περιφερική απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στις προσυναπτικές χολινεργικές…

Φαρμακοκινητική

Γενικά χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας: Μελέτες κατανομής σε αρουραίους υποδεικνύουν βραδεία διάχυση του συμπλόκου της νευροτοξίνης 125I-botulinum A στο γαστροκνήμιο μυ μετά την ένεση, η οποία ακολουθείται από ταχύ συστηματικό μεταβολισμό και αποβολή…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Όγκος υπολείμματος ούρων	humidity_midΟυρολογικός / ανάλυση ούρων	εντός 2 εβδομάδων μετά τη θεραπεία και περιοδικά για διάστημα έως 12 εβδομάδων	Μη καθετηριασμός

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

parenteral

Μορφή

injectable

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 2 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science