DACOMITINIB
Δασομιτινίμπη
Προκλινικά δεδομένα έδειξαν ότι η δακομιτινίμπη αυξάνει την αναστολή της κινητικής του υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) καθώς και τη δραστηριότητα σε κυτταρικές σειρές που φέρουν μεταλλάξεις αντίστασης όπως η T790M. Αυτή η δραστηριότητα οδήγησε σε σημαντική μείωση …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Προκλινικά δεδομένα έδειξαν ότι η δακομιτινίμπη αυξάνει την αναστολή της κινητικής του υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) καθώς και τη δραστηριότητα σε κυτταρικές σειρές που φέρουν μεταλλάξεις αντίστασης όπως η T790M. Αυτή η δραστηριότητα οδήγησε σε σημαντική μείωση της φωσφορυλίωσης του EGFR και της κυτταρικής βιωσιμότητας. Σε αυτές τις μελέτες, χρησιμοποιήθηκαν κυτταρικές σειρές καρκίνου λεμφώματος μη μικροκυτταρικού πνεύμονα με μεταλλάξεις L858R/T790M, παρατηρήθηκε δε IC50 περίπου 280 nmol/L.
Σε κλινικές δοκιμές με ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που εμφάνισαν πρόοδο μετά από χημειοθεραπεία, υπήρχε ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης 5% με ελεύθερο νόσημα επιβίωσης 2.8 μήνες και συνολική επιβίωση 9.5 μήνες. Επιπλέον, μελέτες φάσης I/II έδειξαν θετική δραστηριότητα της δακομιτινίμπης παρά την προηγούμενη αποτυχία με αναστολείς της κινάσης τυροσίνης.
Η κλινική δοκιμή Φάσης III (ARCHER 1050), που διεξήχθη σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR, ανέφερε σημαντική βελτίωση στην ελεύθερη νόσημα επιβίωση σε σύγκριση με τη γεφιτινίμπη.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Η δακομιτινίμπη είναι ένας μη αναστρέψιμος αναστολέας μικρών μορίων της δραστηριότητας των τυροσινικών κινασών της οικογένειας του υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) (EGFR/HER1, HER2, και HER4) στον άνθρωπο. Επιτυγχάνει μη αναστρέψιμη αναστολή μέσω ομοιοπολικής σύνδεσης με τα κατάλοιπα κυστεΐνης στους καταλυτικούς τομείς των υποδοχέων HER. Η συγγένεια της δακομιτινίμπης έχει αποδειχθεί ότι έχει IC50 6 nmol/L.
Η οικογένεια ErbB ή επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF) παίζει ρόλο στην ανάπτυξη όγκων, τη μετάσταση και την αντίσταση στη θεραπεία, ενεργοποιώντας μονοπάτια σηματοδότησης κατάντη, όπως τα Ras-Raf-MAPK, PLCγ-PKC-NFκB και PI3K/AKT, μέσω της φωσφορυλίωσης που καθοδηγείται από κινάσες τυροσίνης στο καρβοξυλικό άκρο. Περίπου το 40% των περιπτώσεων εμφανίζει ενίσχυση του γονιδίου EGFR και το 50% των περιπτώσεων παρουσιάζει τη μετάλλαξη EGFRvIII, η οποία αντιπροσωπεύει μια διαγραφή που προκαλεί συνεχή ενεργοποίηση του τομέα κινάσης τυροσίνης του υποδοχέα.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Η δακομιτινίμπη έχει εμφανίσει γραμμική κινητική μετά από μελέτες εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων. Η απορρόφηση και η κατανομή δεν φαίνεται να επηρεάζονται από τροφή ή την κατανάλωση αντιόξινων. Η μέγιστη πλασματική συγκέντρωση μετά από δοσολογία 45 mg για 4 ημέρες είναι 104 ng/mL. Η αναφερόμενη AUC0-24h και tmax είναι 2213 ng·h/mL και 6 ώρες, αντίστοιχα. Επίσης, μετά από από του στόματος χορήγηση, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος είναι 80%.
Από τη χορηγούμενη δόση, το 79% ανακτάται στα κόπρανα, εκ των οποίων το 20% αντιπροσωπεύει την αμετάβλητη μορφή της δακομιτινίμπης, και το 3% ανακτάται στα ούρα, εκ των οποίων <1% αντιπροσωπεύεται από την αμετάβλητη μορφή.
Ο όγκος κατανομής της δακομιτινίμπης αναφέρθηκε σε 2415 L.
Η γεωμετρική φαινόμενη κάθαρση της δακομιτινίμπης είναι 27.06 L/h.