DEFERASIROX
Δεφερασιρόξη
Η **δεφερασιρόξη** είναι ένας από του στόματος ενεργός χηλικός παράγοντας, εκλεκτικός για τον σίδηρο (ως Fe<sup>3+</sup>). Λειτουργεί ως τριδοντικός σύνδεσμος που δεσμεύει τον σίδηρο με υψηλή συγγένεια σε αναλογία 2:1. Παρόλο που η δεφερασιρόξη έχει πολύ χαμηλή συγγένεια για τον …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Δύο μόρια δεφερασιρόξης είναι ικανά να δεσμεύουν 1 άτομο σιδήρου. Η δεφερασιρόξη δρα στη θεραπεία της τοξικότητας από σίδηρο δεσμεύοντας τον τρισθενή (σιδηρικό) σίδηρο (για τον οποίο έχει ισχυρή συγγένεια), σχηματίζοντας ένα σταθερό σύμπλοκο που αποβάλλεται μέσω των νεφρών.
Η δεφερασιρόξη (Exjade) είναι ένας από του στόματος ενεργός χηλικός παράγοντας, εκλεκτικός για τον σίδηρο (ως Fe3+). Είναι ένας τριδοντικός σύνδεσμος που δεσμεύει τον σίδηρο με υψηλή συγγένεια σε αναλογία 2:1. Παρόλο που η δεφερασιρόξη έχει πολύ χαμηλή συγγένεια για τον ψευδάργυρο και τον χαλκό, παρατηρούνται μεταβλητές μειώσεις στη συγκέντρωση αυτών των ιχνοστοιχείων στον ορό μετά τη χορήγηση της δεφερασιρόξης. Η κλινική σημασία αυτών των μειώσεων παραμένει αβέβαιη.
… Ο πυρηνικός παράγοντας-κ-γάμμα (NF-κB) είναι βασικός ρυθμιστής πολλών κυτταρικών διεργασιών και η διαταραγμένη του δραστηριότητα έχει περιγραφεί σε διάφορες μυελοειδείς κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων. /Ερευνητές/ αξιολόγησαν τη δραστηριότητα της δεφερασιρόξης στον NF-κB σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα ως πιθανό μηχανισμό που εμπλέκεται στη βελτίωση της αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια της in vivo θεραπείας. Σαράντα δείγματα περιφερικού αίματος από ασθενείς με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο επωάστηκαν με 50 μΜ δεφερασιρόξη για 18 ώρες. Η δραστηριότητα του NF-κB μειώθηκε δραματικά σε δείγματα που έδειξαν υψηλή βασική δραστηριότητα, καθώς και σε κυτταρικές σειρές, ενώ δεν παρατηρήθηκε παρόμοια συμπεριφορά με άλλους χηλικούς παράγοντες σιδήρου, παρά τη παρόμοια μείωση στα επίπεδα των δραστικών μορφών οξυγόνου. Επιπλέον, η επώαση με σιδηρικό υδροξυχινολινικό δεν μείωσε τη δραστηριότητα της δεφερασιρόξης σε κύτταρα K562, υποδηλώνοντας ότι ο μηχανισμός δράσης του φαρμάκου είναι ανεξάρτητος από την αποστέρηση σιδήρου από τα κύτταρα μέσω χηλικοποίησης. Τέλος, η επώαση τόσο με ετοποσίδη όσο και με δεφερασιρόξη προκάλεσε αύξηση του ρυθμού απόπτωσης των K562. Η αναστολή του NF-κB από τη δεφερασιρόξη δεν παρατηρείται από άλλους χηλικούς παράγοντες και είναι ανεξάρτητη από τη δέσμευση σιδήρου και την απομάκρυνση δραστικών μορφών οξυγόνου. …
Η πρόκληση από τον σίδηρο αύξηση στο οξειδωτικό στρες συνδέθηκε επίσης με αυξημένη φωσφορυλίωση των ERK-, p38- και JNK-μιτογονιδιακά ενεργοποιούμενων πρωτεϊνών κινάσης (MAPK). Ενδιαφέρον παρουσιάζει ότι η θεραπεία με δεφερασιρόξη μείωσε σημαντικά τη φωσφορυλίωση και των τριών υποοικογενειών MAPK. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η δεφερασιρόξη μπορεί να προσφέρει καρδιοπροστατευτική δράση έναντι βλάβης που προκαλείται από σίδηρο.
Η αντιγραφή του HIV-1 προκαλείται από περίσσεια σιδήρου και η χηλικοποίηση του σιδήρου με δεσφεριοξαμίνη (DFO) αναστέλλει την αντιγραφή του ιού μειώνοντας τον πολλαπλασιασμό των μολυσμένων κυττάρων. Η θεραπεία κυττάρων με DFO και 2-υδροξυ-1-ναφθυλαλδεΰδη ισονικοτινοϋλ υδραζίδη (311) αναστέλλει την έκφραση πρωτεϊνών που ρυθμίζουν την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου, συμπεριλαμβανομένης της κυκλινοεξαρτώμενης κινάσης 2 (CDK2). Πρόσφατες μελέτες /έχουν/ δείξει ότι η CDK2 συμμετέχει στην αντιγραφή του HIV-1 και την αναπαραγωγή του ιού, υποδηλώνοντας ότι η αναστολή της CDK2 από χηλικούς παράγοντες σιδήρου μπορεί επίσης να επηρεάσει την αντιγραφή του HIV-1. Εδώ, /ερευνητές/ αξιολόγησαν την επίδραση ενός εγκεκριμένου από τον FDA από του στόματος αποτελεσματικού χηλικού παράγοντα σιδήρου, 4-[3,5-δις-(υδροξυφαινυλ)-1,2,4-τριαζολ-1-υλ]-βενζοϊκό οξύ (ICL670) και του 311 στην αντιγραφή του HIV-1. Τόσο το ICL670 όσο και το 311 ανέστειλαν την Tat-προκλητή αντιγραφή του HIV-1 σε κύτταρα CEM-T, 293T και HeLa. Ούτε το ICL670 ούτε το 311 προκάλεσαν κυτταροτοξικότητα σε συγκεντρώσεις που ανέστειλαν την αντιγραφή του HIV-1. Οι χηλικοί παράγοντες μείωσαν την κυτταρική δραστηριότητα της CDK2 και μείωσαν τη φωσφορυλίωση του HIV-1 Tat από την CDK2. Ούτε το ICL670A ούτε το 311 μείωσαν το επίπεδο της πρωτεΐνης CDK9, αλλά μείωσαν σημαντικά τη σύνδεση της CDK9 με την κυκλίνη T1 και μείωσαν τη φωσφορυλίωση των υπολειμμάτων Ser-2 του C-τελικού πεδίου της RNA πολυμεράσης II. Συμπερασματικά, /αυτά/ τα ευρήματα ενισχύουν τις ενδείξεις ότι οι χηλικοί παράγοντες σιδήρου μπορούν να αναστείλουν την αντιγραφή του HIV-1 απορρυθμίζοντας τις CDK2 και CDK9. …
Η πρόκληση από τον σίδηρο αύξηση στο οξειδωτικό στρες συνδέθηκε επίσης με αυξημένη φωσφορυλίωση των ERK-, p38- και JNK-μιτογονιδιακά ενεργοποιούμενων πρωτεϊνών κινάσης (MAPK). Ενδιαφέρον παρουσιάζει ότι η θεραπεία με δεφερασιρόξη μείωσε σημαντικά τη φωσφορυλίωση και των τριών υποοικογενειών MAPK. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η δεφερασιρόξη μπορεί να προσφέρει καρδιοπροστατευτική δράση έναντι βλάβης που προκαλείται από σίδηρο.
Η μείωση του σιδήρου βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη σε ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη ηπατική νόσο και διαβήτη και επίσης σταθεροποιεί τον παράγοντα επαγόμενο από την υποξία (HIF)-1, οδηγώντας σε αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης in vitro. Αυτή η μελέτη διερεύνησε την επίδραση της μείωσης του σιδήρου με δεσφεριοξαμίνη στη σηματοδότηση της ινσουλίνης και την πρόσληψη γλυκόζης σε ηπατοκύτταρα HepG2 και σε ήπαρ αρουραίου. Σε κύτταρα HepG2, η δεσφεριοξαμίνη σταθεροποίησε την HIF-1α και επήγαγε τον συνταγματικό μεταφορέα γλυκόζης Glut1 και τον υποδοχέα ινσουλίνης. Η αύξηση του υποδοχέα ινσουλίνης από τη δεσφεριοξαμίνη μιμήθηκε από τον ενδοκυτταρικό χηλικό παράγοντα σιδήρου δεφερασιρόξη και τον επαγωγέα υποξίας CoCl2 και απαιτούσε τον υποχρεωτικό συνεργάτη της HIF-1, ARNT/HIF-1β. Η μείωση του σιδήρου αύξησε τη δραστηριότητα του υποδοχέα ινσουλίνης, ενώ η συμπλήρωση σιδήρου είχε το αντίθετο αποτέλεσμα. Η δεσφεριοξαμίνη αύξησε σταθερά την κατάσταση φωσφορυλίωσης της Akt/PKB και των στόχων της FoxO1 και Gsk3β, οι οποίοι διαμεσολαβούν την επίδραση της ινσουλίνης στη γλυκονεογένεση και τη σύνθεση γλυκογόνου, και αύξησε τα γονίδια που εμπλέκονται στην πρόσληψη και χρήση γλυκόζης. Η μείωση του σιδήρου σε αρουραίους Sprague-Dawley αύξησε την έκφραση της HIF-1α, βελτίωσε την κάθαρση της γλυκόζης και συνδέθηκε με αύξηση των επιπέδων του υποδοχέα ινσουλίνης και της Akt/PKB και της μεταφοράς γλυκόζης στον ηπατικό ιστό. Αντιθέτως, τα γονίδια γλυκονεογένεσης δεν επηρεάστηκαν. Σε αρουραίους με λιπώδη ηπατική νόσο λόγω δίαιτας υψηλής θερμιδικής και υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, η κάθαρση της γλυκόζης αυξήθηκε με τη μείωση του σιδήρου και μειώθηκε με τη συμπλήρωση σιδήρου. Έτσι, η μείωση του σιδήρου με δεσφεριοξαμίνη αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης και αυξάνει τη δραστηριότητα και τη σηματοδότηση του υποδοχέα ινσουλίνης σε ηπατοκύτταρα in vitro και in vivo.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα (AUC) των δισκίων δεφερασιρόξης για πόσιμο εναιώρημα είναι 70% σε σύγκριση με ενδοφλέβια χορήγηση.
Η δεφερασιρόξη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως (84% της δόσης) στα κόπρανα. Η νεφρική απέκκριση της δεφερασιρόξης και των μεταβολιτών της είναι ελάχιστη (8% της χορηγηθείσας δόσης).
14,37 ± 2,69 L
Η Exjade απορροφάται μετά από από του στόματος χορήγηση με διάμεσους χρόνους για τη μέγιστη πλασματική συγκέντρωση (tmax) περίπου 1,5-4 ώρες. Η Cmax και η AUC της δεφερασιρόξης αυξάνονται περίπου γραμμικά με τη δόση μετά από εφάπαξ χορήγηση και υπό συνθήκες σταθερής κατάστασης. Η έκθεση στη δεφερασιρόξη αυξήθηκε κατά έναν παράγοντα συσσώρευσης 1,3-2,3 μετά από πολλαπλές δόσεις. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα (AUC) των δισκίων δεφερασιρόξης για πόσιμο εναιώρημα είναι 70% σε σύγκριση με ενδοφλέβια χορήγηση. Η βιοδιαθεσιμότητα (AUC) της δεφερασιρόξης αυξήθηκε μεταβλητά όταν χορηγήθηκε με γεύμα.
… Η παρούσα μελέτη αξιολόγησε την απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης 375 mg δεφερασιρόξης που χορηγήθηκε με τη μορφή δισκίων σε σύγκριση με ενδοφλέβια έγχυση 130 mg δεφερασιρόξης. Δεδομένου ότι αυτή ήταν μια πρώτη μελέτη σε ανθρώπους που χρησιμοποίησε την ενδοφλέβια (IV) φόρμουλα της δεφερασιρόξης, η ασφάλεια και η ανεκτικότητα της IV φόρμουλας αξιολογήθηκαν σε πιλοτική φάση με χαμηλότερη δόση (65 mg) σε 3 εθελοντές πριν από την κύρια φάση. Η κύρια φάση της μελέτης περιλάμβανε 17 υγιείς άνδρες εθελοντές. Οι πλασματικές συγκεντρώσεις της δεφερασιρόξης μετρήθηκαν μετά από κάθε θεραπεία και προσδιορίστηκαν φαρμακοκινητικές παράμετροι, συμπεριλαμβανομένης της απόλυτης από του στόματος βιοδιαθεσιμότητας. Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων δεφερασιρόξης ήταν 70% (90% διάστημα εμπιστοσύνης, 62%-80%). Η δεφερασιρόξη χαρακτηρίστηκε από χαμηλή κάθαρση πλάσματος 3,53 (+/- 0,87) L/ώρα. Προσδιορίστηκε μικρός όγκος κατανομής της δεφερασιρόξης σε σταθερή κατάσταση (Vss) 14,37 (+/- 2,69 L), που υποδηλώνει χαμηλή κατανομή στους ιστούς.
… Η επίδραση του γεύματος και του χρόνου λήψης του γεύματος στην φαρμακοκινητική της δεφερασιρόξης διερευνήθηκε σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με αιμοσιδήρωση από μετάγγιση. Η βιοϊσοδυναμία μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης δεφερασιρόξης (20 mg/kg) αξιολογήθηκε μετά τη χορήγηση είτε πριν από ένα πρωινό πλούσιο σε λιπαρά ή τυπικό πρωινό, είτε ταυτόχρονα με ένα τυπικό πρωινό, σε σύγκριση με νηστεία σε υγιείς εθελοντές. Η βιοδιαθεσιμότητα της δεφερασιρόξης προσδιορίστηκε μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση (20 mg/kg) υπό συνθήκες χορήγησης με γεύμα και νηστείας σε ασθενείς. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι ο τύπος του γεύματος, η θερμιδική περιεκτικότητα και η περιεκτικότητα σε λιπαρά του γεύματος επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα της δεφερασιρόξης όταν λαμβάνεται ταυτόχρονα. Αντίθετα, αυτό δεν ισχύει όταν η δεφερασιρόξη χορηγείται τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από τα γεύματα. Συμπερασματικά, συνιστάται η χορήγηση της δεφερασιρόξης τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από τα γεύματα. Όταν αυτό δεν είναι εφικτό, η δεφερασιρόξη πρέπει να χορηγείται σταθερά την ίδια ώρα πριν από τα γεύματα για να περιοριστούν οι πηγές μεταβλητότητας που επηρεάζουν την απορρόφηση.
Η δεφερασιρόξη είναι υψηλά (περίπου 99%) δεσμευμένη στις πρωτεΐνες, σχεδόν αποκλειστικά στην αλβουμίνη του ορού. Το ποσοστό της δεφερασιρόξης που περιορίζεται στα κύτταρα του αίματος ήταν 5% σε ανθρώπους. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) της δεφερασιρόξης είναι 14,37 +/- 2,69 L σε ενήλικες.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη Δεφερασιρόξη (9 σύνολο), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Ηπατική. Ο μεταβολισμός της δεφερασιρόξης μέσω CYP450 (οξειδωτικός) φαίνεται να είναι ήσσων σε ανθρώπους (περίπου 8%). Η γλυκουρονιδίωση είναι η κύρια μεταβολική οδός για τη δεφερασιρόξη, με επακόλουθη χολική απέκκριση.
Η γλυκουρονιδίωση είναι η κύρια μεταβολική οδός για τη δεφερασιρόξη, με επακόλουθη χολική απέκκριση. Η αποσύζευξη των γλυκουρονιδίων στο έντερο και η επακόλουθη επαναρρόφηση (εντεροηπατική ανακύκλωση) είναι πιθανό να συμβαίνουν. Η δεφερασιρόξη γλυκουρονιδιώνεται κυρίως από την UGT1A1 και σε μικρότερο βαθμό από την UGT1A3. Ο μεταβολισμός της δεφερασιρόξης μέσω CYP450 (οξειδωτικός) φαίνεται να είναι ήσσων σε ανθρώπους (περίπου 8%).
… Η νεφρική απέκκριση ήταν μόνο 8% της δόσης και περιλάμβανε κυρίως το γλυκουρονίδιο M6. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός από ένζυμα κυτοχρώματος P450 σε M1 [5-υδροξυ (OH) δεφερασιρόξη, πιθανώς από CYP1A] και M4 (5’-OH δεφερασιρόξη, από CYP2D6) ήταν ήσσων (6% και 2% της δόσης, αντίστοιχα). Άμεσες και έμμεσες ενδείξεις δείχνουν ότι η κύρια οδός μεταβολισμού της δεφερασιρόξης είναι μέσω γλυκουρονιδίωσης σε μεταβολίτες M3 (ακυλογλυκουρονίδιο) και M6 (2-O-γλυκουρονίδιο).
… Ο μεταβολισμός /της δεφερασιρόξης/ περιλάμβανε γλυκουρονιδίωση στην καρβοξυλική ομάδα (ακυλογλυκουρονίδιο M3) και σε φαινολικές υδροξυλομάδες, καθώς και, σε μικρότερο βαθμό, υδροξυλιώσεις που καταλύονται από κυτόχρωμα P450. Δύο υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες (M1 και M2) χορηγήθηκαν σε αρουραίους και αποδείχθηκε ότι δεν συνέβαλαν σημαντικά στην απέκκριση σιδήρου in vivo.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
V8G4MOF2V9
DEFERASIROX
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Δραστηριότητα Χηλικοποίησης Σιδήρου
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Ομάδα [EPC] - Χηλικός Παράγοντας Σιδήρου
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 1A2
Η δεφερασιρόξη είναι ένας Χηλικός Παράγοντας Σιδήρου. Ο μηχανισμός δράσης της δεφερασιρόξης είναι Δραστηριότητα Χηλικοποίησης Σιδήρου, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 3A4, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C8, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 1A2.
DEFERASIROX
Χηλικός Παράγοντας Σιδήρου [EPC]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 1A2 [MoA]; Δραστηριότητα Χηλικοποίησης Σιδήρου [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]
DEFERASIROX ORAL
Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]; Δραστηριότητα Χηλικοποίησης Σιδήρου [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA]; Χηλικός Παράγοντας Σιδήρου [EPC]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 1A2 [MoA]