DEFERIPRONE
Δεφεριπρόνη
### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Όλα τα άλλα θεραπευτικά προϊόντα, χηλικοί παράγοντες σιδήρου, κωδικός ATC: V03AC02 ### Μηχανισμός δράσης Η δραστική ουσία είναι η δεφεριπρόνη (3-υδροξυ-1,2-διμεθυλπυριδίνη-4-one), ένας διδοντικός συνδέτης ο οποίος δεσμεύει τον σίδηρο σε …
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
E83 Διαταραχές του μεταβολισμού των ανόργανων στοιχείων
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Υπερφόρτωση σιδήρου
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: τρεις φορές την ημέρα
- Δόση έναρξης: 25 mg/kg βάρους σώματος, τρεις φορές την ημέρα (συνολικά 75 mg/kg σωματικού βάρους)
- Τιτλοποίηση: Η δοσολογία θα πρέπει να προσαρμόζεται στην ανταπόκριση και τους θεραπευτικούς στόχους για τον κάθε ασθενή χωριστά (διατήρηση ή μείωση του φορτίου σιδήρου στον οργανισμό). Εάν τα επίπεδα φερριτίνης στον ορό μειωθούν κάτω από τα 500 µg/l, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με δεφεριπρόνη. Δεν συνιστάται συνολική ημερήσια δοσολογία πάνω από 100 mg/kg σωματικού βάρους. Σε ασθενείς για τους οποίους η μονοθεραπεία είναι ανεπαρκής, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μαζί με δεφεροξαμίνη στην τυπική δόση (75 mg/kg/ημέρα), αλλά δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 100 mg/kg/ημέρα. Στην περίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας που οφείλεται σε περίσσεια σιδήρου, στην αγωγή με δεφεροξαμίνη θα πρέπει να προστίθεται Δεφεριπρόνη σε δόση 75-100 mg/kg/ημέρα.
-
ΕνήλικεςΔόση75 mg/kg σωματικού βάρουςΜέγ. δόση100 mg/kg σωματικού βάρουςΤρεις φορές την ημέρα. Η δοσολογία ανά κιλό σωματικού βάρους θα πρέπει να υπολογίζεται στο πλησιέστερο μισό δισκίο.
-
Παιδιά ηλικίας 6 έως 10 ετώνΠεριορισμένα διαθέσιμα στοιχεία.
-
Παιδιά κάτω των 6 ετώνΔεν υπάρχουν δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Ιστορικό επαναλαμβανόμενων επεισοδίων ουδετεροπενίας
-
Ιστορικό ακοκκιοκυτταραιμίας
-
Κύηση
-
Θηλασμός
-
Συγχορήγηση με ιατρικά προϊόντα που είναι γνωστά ότι συνδέονται με ουδετεροπενία ή που μπορεί να προκαλέσουν ακοκκιοκυττάρωση
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Ουδετεροπενία/ΑκοκκιοκυττάρωσηΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν δεφεριπρόνηΟ απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) του ασθενούς θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε εβδομάδα, κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας. Μετά το πρώτο έτος, η συχνότητα παρακολούθησης του ANC μπορεί να επεκταθεί έως το διάστημα μετάγγισης αίματος (κάθε 2-4 εβδομάδες), με εξατομικευμένη αξιολόγηση. Εάν ο ασθενής παρουσιάσει λοίμωξη, η αγωγή θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να γίνει χωρίς καθυστέρηση εξέταση ANC. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να επικοινωνούν με τον ιατρό τους εάν παρουσιάσουν συμπτώματα λοίμωξης. Δεν πρέπει να αρχίζει η θεραπεία εάν ο ασθενής έχει ουδετεροπενία. Για ουδετεροπενία (ANC < 1,5x10^9/l και > 0,5x10^9/l): άμεση διακοπή δεφεριπρόνης και άλλων φαρμάκων που προκαλούν ουδετεροπενία, περιορισμός επαφών, πλήρης γενική αίματος (CBC) και λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) καθημερινά, εβδομαδιαίες εξετάσεις για 3 εβδομάδες μετά την ανάκαμψη. Για ακοκκιοκυττάρωση (ANC < 0,5x10^9/l): χορήγηση παραγόντων αύξησης κοκκιοκυττάρων, προστατευτική απομόνωση, νοσηλεία αν ενδείκνυται. Επαναπρόκληση δεν συνιστάται σε περίπτωση ουδετεροπενίας. Επαναπρόκληση αντενδείκνυται σε περίπτωση ακοκκιοκυτταραιμίας.
-
Καρκινογενείς/μεταλλαγμένες επιδράσειςΔεν μπορεί να αποκλεισθεί η πιθανότητα καρκινογενούς δράσης της δεφεριπρόνης (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
Ψευδάργυρος πλάσματος (Zn2+)Συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων Zn2+ πλάσματος καθώς και οποιωνδήποτε προσθηκών συμπληρώματος σε περίπτωση ανεπάρκειας.
-
Ασθενείς θετικοί για τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) ή άλλοι ασθενείς με ανοσοκαταστολήΠληθυσμόςασθενείς με ανοσοκαταστολήΔεν πρέπει να αρχίζει η θεραπευτική αγωγή εκτός εάν τα πιθανά οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων.
-
Βλάβη της νεφρικής ή ηπατικής λειτουργίας και ηπατική ίνωσηΠληθυσμόςασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή ηπατική δυσλειτουργία βαριάς μορφήςΘα πρέπει να ασκείται προσοχή. Θα πρέπει να παρακολουθούνται οι νεφρικές και ηπατικές λειτουργίες. Εάν υπάρχει μια επίμονη αύξηση των συγκεντρώσεων των ηπατικών ενζύμων ALT στο πλάσμα, θα πρέπει να μελετηθεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Σε θαλασσαιμικούς ασθενείς με ηπατίτιδα Γ, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της ηπατικής ιστολογίας.
-
Υπερχρωμάτωση των ούρωνΠρέπει να πληροφορηθούν οι ασθενείς ότι τα ούρα τους ενδεχομένως να παρουσιάσουν μια υπερχρωμάτωση προς το κοκκινωπό/καστανό.
-
Νευρολογικές διαταραχέςΠληθυσμόςΠαιδιάΗ χρήση δόσεων μεγαλύτερων των 100 mg/kg/ημερα δεν συνιστώνται. Η χρήση της δεφεριπρόνης θα πρέπει να διακόπτεται εάν παρατηρηθούν νευρολογικές διαταραχές.
-
Συνδυαστική χρήση με άλλους χηλικούς παράγοντες αποσιδήρωσηςΤο ενδεχόμενο χρήσης θεραπείας συνδυασμού θα πρέπει να εξετάζεται σε εξατομικευμένη βάση. Η ανταπόκριση στη θεραπεία θα πρέπει να αξιολογείται περιοδικά, ενώ η εμφάνιση ανεπιθύμητων συμβάντων θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η θεραπεία συνδυασμού με δεφεροξαμίνη δεν συνιστάται όταν η μονοθεραπεία με οποιονδήποτε χηλικό παράγοντα είναι επαρκής ή όταν τα επίπεδα της φερριτίνης ορού έχουν πέσει κάτω από 500 µg/l. Χρειάζεται προσοχή κατά την εξέταση συνδυαστικής χρήσης Δεφεριπρόνη και δεφερασιρόξης.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστά ότι συνδέονται με ουδετεροπενία ή που μπορεί να προκαλέσουν ακοκκιοκυττάρωσηαντένδειξηΑύξηση κινδύνου ουδετεροπενίας/ακοκκιοκυττάρωσηςΣύστασηΔεν πρέπει να λαμβάνονται
-
Αντιοξέα με βάση αλουμινίουπροσοχήΠιθανότητα αλληλεπιδράσεων λόγω δέσμευσης σε μεταλλικά κατιόνταΣύστασηΔεν συνιστάται ταυτόχρονη χορήγηση
-
Βιταμίνη CπροσοχήΑναφερόμενη ανεπιθύμητη αλληλεπίδραση με δεφεροξαμίνηΣύστασηΘα πρέπει να ασκείται προσοχή
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Ουδετεροπενία
- Ακοκκιοκυτταραιμία
- Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
- Αυξημένη όρεξη
- Υποψευδαργυραιμία
- Κεφαλαλγία
- Νευρολογικές διαταραχές (παρεγκεφαλικά συμπτώματα, διπλωπία, μονοπλευρικός νυσταγμός, ψυχοκινητική επίβραδυνση, κινήσεις χεριών, αξονική υποτονία, υποτονία, αστάθεια, αδυναμία βάδισης, υπερτονία με αδυναμία κίνησης του άκρου)
- Ναυτία
- Κοιλιακό άλγος
- Έμετος
- Διάρροια
- Εξάνθημα
- Κνίδωση
- Αρθραλγία
- Αρθροπάθεια (σε παιδιά)
- Χρωματουρία
- Κόπωση
- Αυξημένα ηπατικά ένζυμα
- Επιδείνωση της ίνωσης
- Καρδιακές διαταραχές
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΑυξημένη όρεξηΜεταβολισμός
-
Πολύ συχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΧρωματουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΑυξημένα ηπατικά ένζυμαΉπαρ
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΚόπωσηΓενικές
-
ΣυχνέςΟυδετεροπενίαΑίμα
-
Μη γνωστέςΑκοκκιοκυτταραιμίαΑίμα
-
Μη γνωστέςΑντιδράσεις υπερευαισθησίαςΑνοσοποιητικό
-
Μη γνωστέςΑρθροπάθεια (σε παιδιά)Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Μη γνωστέςΕπιδείνωση της ίνωσηςΔιαταραχές του ήπατος
-
Μη γνωστέςΚαρδιακές διαταραχέςΚαρδιακές διαταραχές
-
Μη γνωστέςΚνίδωσηΔέρμα
-
Μη γνωστέςΝευρολογικές διαταραχές (παρεγκεφαλικά συμπτώματα, διπλωπία, μονοπλευρικός νυσταγμός, ψυχοκινητική επίβραδυνση, κινήσεις χεριών, αξονική υποτονία, υποτονία, αστάθεια, αδυναμία βάδισης, υπερτονία με αδυναμία κίνησης του άκρου)Διαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Μη γνωστέςΥποψευδαργυραιμίαΜεταβολισμός
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΓονιμότηταΑποφεύγεταιΛόγω του γενοτοξικού δυναμικού της δεφεριπρόνης (βλ. Προκλινικά δεδομένα), γυναίκες που βρίσκονται σε ηλικία τεκνοποίησης συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης και να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν θεραπεία με Δεφεριπρόνη και για 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
-
ΓονιμότηταΑποφεύγεταιΣυνιστάται στους άνδρες να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης και να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια λήψης του Δεφεριπρόνη και για 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
-
ΚύησηΑντενδείκνυταιΔεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα για τη χρήση δεφεριπρόνης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Οι έγκυες γυναίκες πρέπει να συμβουλεύονται να σταματήσουν αμέσως τη λήψη της δεφεριπρόνης (βλ. Αντενδείξεις).
-
ΓαλουχίαΑντενδείκνυταιΔεν είναι γνωστό εάν η δεφεριπρόνη εκκρίνεται με το μητρικό γάλα. Δεν έχουν γίνει προγενετικές και μεταγενετικές μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα. Η δεφεριπρόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από μητέρες που θηλάζουν. Εάν η θεραπεία δεν μπορεί να αποφευχθεί, πρέπει ο θηλασμός να διακοπεί (βλ. Αντενδείξεις).
-
ΓονιμότηταΑσφαλέςΔεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις σε γονιμότητα ή σε πρώιμη εμβρυακή ανάπτυξη σε ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- νευρολογικές διαταραχές
- παρεγκεφαλιδικά συμπτώματα
- διπλωπία
- πλευρικός νυσταγμός
- ψυχοκινητική επιβράδυνση
- κινήσεις χεριών
- αξονική υποτονία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Όλα τα άλλα θεραπευτικά προϊόντα, χηλικοί παράγοντες σιδήρου, κωδικός ATC: V03AC02
Μηχανισμός δράσης
Η δραστική ουσία είναι η δεφεριπρόνη (3-υδροξυ-1,2-διμεθυλπυριδίνη-4-one), ένας διδοντικός συνδέτης ο οποίος δεσμεύει τον σίδηρο σε γραμμομοριακή αναλογία 3:1.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Κλινικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι το Δεφεριπρόνη είναι αποτελεσματικό στην πρόκληση της απέκκρισης σιδήρου και ότι μια συνολική δόση 75 mg/kg ημερησίως μπορεί να αποτρέψει την πρόοδο του αποθέματος σιδήρου, όπως αναλύεται με φερριτίνη ορού, σε ασθενείς που υφίστανται τακτικές μεταγγίσεις αίματος. Δεδομένα από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, σχετικά με μελέτες ισοζυγίου σιδήρου σε ασθενείς που πάσχουν από μείζονα μεσογειακή αναιμία, καταδεικνύουν ότι η χρήση του Δεφεριπρόνη ταυτόχρονα με δεφεροξαμίνη (συγχορήγηση των δύο χηλικών παραγόντων κατά τη διάρκεια της ίδιας ημέρας, είτε ταυτόχρονα ή διαδοχικά, π.χ. Δεφεριπρόνη κατά τη διάρκεια της ημέρας και δεφεροξαμίνη κατά τη διάρκεια της νύχτας) προάγει την απέκκριση του σιδήρου σε μεγαλύτερο βαθμό από ό,τι το κάθε φαρμακευτικό προϊόν μόνο του. Οι δόσεις του Δεφεριπρόνη στις μελέτες αυτές κυμαίνονταν από 50 έως 100 mg/kg/ημέρα, ενώ οι δόσεις της δεφεροξαμίνης από 40 έως 60 mg/kg/ημέρα. Ωστόσο, η θεραπεία αποσιδήρωσης πιθανόν να μην προσφέρει προστασία από βλάβη οργάνων που να προκαλείται από το σίδηρο.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας πραγματοποιήθηκαν με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 500 mg. Στις μελέτες LA16-0102, LA-01 και LA08-9701 έγινε σύγκριση της αποτελεσματικότητας του Δεφεριπρόνη με αυτήν της δεφεροξαμίνης στον έλεγχο των επιπέδων φερριτίνης στον ορό σε ασθενείς με μεσογειακή αναιμία που εξαρτώνται από μετάγγιση. Το Δεφεριπρόνη και η δεφεροξαμίνη ήταν ισοδύναμα στην προώθηση σαφούς σταθεροποίησης ή μείωσης του φορτίου σιδήρου στον οργανισμό, παρά τη διαρκή χορήγηση σιδήρου μέσω μετάγγισης σε αυτούς τους ασθενείς (δεν υπήρχε διαφορά στο ποσοστό ασθενών με αρνητική τάση φερριτίνης ορού μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας μέσω ανάλυσης παλινδρόμησης, p >0,05). Χρησιμοποιήθηκε επίσης μέθοδος απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI), T2*, για την ποσοτικοποίηση του φορτίου σιδήρου στο μυοκάρδιο. Η υπερφόρτωση με σίδηρο έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια σήματος MRI T2* που εξαρτάται από τη συγκέντρωση, και συνεπώς τα αυξημένα επίπεδα σιδήρου στο μυοκάρδιο μειώνουν τις τιμές MRI T2* του μυοκαρδίου. Τιμές MRI T2* του μυοκαρδίου μικρότερες από 20 ms αντιπροσωπεύουν υπερφόρτωση με σίδηρο στην καρδιά. Αύξηση του σήματος MRI T2* κατά τη θεραπεία υποδεικνύει την απομάκρυνση σιδήρου από την καρδιά. Έχει τεκμηριωθεί η θετική συσχέτιση μεταξύ των τιμών MRI T2* και της καρδιακής λειτουργίας [όπως μετρήθηκε μέσω του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)]. Στη μελέτη LA16-0102 έγινε σύγκριση της αποτελεσματικότητας του Δεφεριπρόνη με αυτήν της δεφεροξαμίνης στη μείωση της υπερφόρτωσης με σίδηρο στην καρδιά και στη βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας (όπως μετρήθηκε μέσω του LVEF) σε ασθενείς με μεσογειακή αναιμία που εξαρτώνται από μετάγγιση. Εξήντα ένας ασθενείς με υπερφόρτωση με σίδηρο στην καρδιά, οι οποίοι είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με δεφεροξαμίνη, τυχαιοποιήθηκαν για να συνεχίσουν τη λήψη δεφεροξαμίνης (μέση δοσολογία 43 mg/kg/ημέρα, N=31) ή να την αντικαταστήσουν με Δεφεριπρόνη (μέση δοσολογία 92 mg/kg/ημέρα, N=29). Κατά τους 12 μήνες που διήρκεσε η μελέτη, το Δεφεριπρόνη αποδείχτηκε ανώτερο από τη δεφεροξαμίνη στη μείωση του φορτίου σιδήρου στην καρδιά. Υπήρχε βελτίωση στην καρδιακή τιμή T2* πάνω από 3 ms σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Δεφεριπρόνη σε σύγκριση με τη μεταβολή περίπου κατά 1 ms σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δεφεροξαμίνη. Κατά το ίδιο χρονικό σημείο, ο LVEF αυξήθηκε από την αρχική τιμή κατά 3,07 ± 3,58 απόλυτες μονάδες (%) στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν Δεφεριπρόνη και κατά 0,32 ± 3,38 απόλυτες μονάδες (%) στην ομάδα ασθενών που έλαβαν δεφεροξαμίνη (διαφορά μεταξύ των ομάδων, p=0,003). Στη μελέτη LA12-9907 έγινε σύγκριση της επιβίωσης, της επίπτωσης καρδιακής νόσου και της εξέλιξης της καρδιακής νόσου σε 129 ασθενείς με μείζονα μεσογειακή αναιμία, οι οποίοι για τουλάχιστον 4 χρόνια λάμβαναν θεραπεία με Δεφεριπρόνη (N=54) ή δεφεροξαμίνη (N=75). Τα καρδιακά τελικά σημεία αξιολογήθηκαν με ηχοκαρδιογράφημα, ηλεκτροκαρδιογράφημα, την ταξινόμηση της Καρδιολογικής Εταιρίας της Νέας Υόρκης (New York Heart Association) και με τον αριθμό θανάτων λόγω καρδιακής νόσου. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο ποσοστό των ασθενών με καρδιακή δυσλειτουργία στην πρώτη αξιολόγηση (13% για Δεφεριπρόνη έναντι 16% για δεφεροξαμίνη). Από τους ασθενείς με καρδιακή δυσλειτουργία στην πρώτη αξιολόγηση, δεν παρατηρήθηκε επιδείνωση της κατάστασης της καρδιάς σε κανέναν ασθενή που λάμβανε θεραπεία με δεφεριπρόνη σε σύγκριση με τέσσερις (33%) ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με δεφεροξαμίνη και παρουσίασαν επιδείνωση της κατάστασης της καρδιάς τους (p=0,245). Πρόσφατη διαγνωσθείσα καρδιακή δυσλειτουργία παρουσιάστηκε σε 13 (20,6%) ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με δεφεροξαμίνη και σε 2 (4,3%) ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Δεφεριπρόνη οι οποίοι δεν έπασχαν από κάποια καρδιακή νόσο κατά την πρώτη αξιολόγηση (p=0,013). Συνολικά, λιγότεροι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Δεφεριπρόνη παρουσίασαν επιδείνωση της καρδιακής δυσλειτουργίας από την πρώτη έως την τελευταία αξιολόγηση, σε σχέση με τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με δεφεροξαμίνη (4% έναντι 20%, p=0,007). Τα δεδομένα από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία είναι σύμφωνα με τα αποτελέσματα των μελετών με χορηγό την εταιρεία, καταδεικνύοντας μικρότερο ποσοστό καρδιακής νόσου και/ή αυξημένη επιβίωση των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με Δεφεριπρόνη σε σχέση με τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δεφεροξαμίνη. Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα της ταυτόχρονης θεραπείας με Δεφεριπρόνη και δεφεροξαμίνη σε ασθενείς με μείζονα μεσογειακή αναιμία, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως την τυπική μονοθεραπεία με χηλικό παράγοντα που συνίσταται σε υποδόρια χορήγηση δεφεροξαμίνης και παρουσίαζαν ήπιου έως μέτριου βαθμού υπερφόρτωση σιδήρου στην καρδιά (τιμή T2* μυοκαρδίου από 8 έως 20 ms). Μετά την τυχαιοποίηση, 32 ασθενείς έλαβαν δεφεροξαμίνη (34,9 mg/kg/ημέρα για 5 ημέρες/εβδομάδα) και Δεφεριπρόνη (75 mg/kg/ημέρα), ενώ 33 ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία με δεφεροξαμίνη (43,4 mg/kg/ημέρα για 5 ημέρες/εβδομάδα). Μετά από ένα έτος λήψης της θεραπείας της μελέτης, οι ασθενείς που είχαν λάβει ταυτόχρονη θεραπεία με χηλικούς παράγοντες παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της φερριτίνης ορού (τιμές από 1 574 µg/l σε 598 µg/l στην ταυτόχρονη θεραπεία έναντι τιμών από 1 379 µg/l σε 1 146 µg/l στη μονοθεραπεία με δεφεροξαμίνη, p<0,001), σημαντικά μεγαλύτερη μείωση στην υπερφόρτωση σιδήρου του μυοκαρδίου, όπως εκτιμήθηκε από αύξηση των τιμών T2* σε MRI (τιμές από 11,7 ms σε 17,7 ms στην ταυτόχρονη θεραπεία έναντι τιμών από 12,4 ms σε 15,7 ms στη μονοθεραπεία με δεφεροξαμίνη, p=0,02) και σημαντικά μεγαλύτερη μείωση στη συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ, όπως εκτιμήθηκε επίσης από αύξηση των τιμών T2* σε MRI (τιμές από 4,9 ms σε 10,7 ms στην ταυτόχρονη θεραπεία έναντι τιμών από 4,2 ms σε 5,0 ms στη μονοθεραπεία με δεφεροξαμίνη, p< 0,001). Η μελέτη LA37-1111 διενεργήθηκε με σκοπό την αξιολόγηση της επίδρασης της εφάπαξ από του στόματος θεραπευτικής δόσης της δεφεριπρόνης (33 mg/kg) και της εφάπαξ από του στόματος υπερθεραπευτικής δόσης (50 mg/kg) στη διάρκεια του καρδιακού διαστήματος QT σε υγιείς συμμετέχοντες. Η μέγιστη διαφορά που παρατηρήθηκε στις μέσες τιμές LS της θεραπευτικής δόσης και του εικονικού φαρμάκου ήταν 3,01 ms (95% μονόπλευρο UCL: 5,01 ms) και στις μέσες τιμές LS της υπερθεραπευτικής δόσης και του εικονικού φαρμάκου ήταν 5,23 ms (95% μονόπλευρο UCL: 7,19 ms). Η μελέτη κατέληξε ότι το Δεφεριπρόνη δεν προκαλούσε σημαντική παράταση του διαστήματος QT.
Απορρόφηση
Η δεφεριπρόνη απορροφάται ταχέως από την άνω γαστρεντερική οδό. Επιτυγχάνονται μέγιστες συγκεντρώσεις ορού αίματος 45 έως 60 λεπτά μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης σε νηστικούς ασθενείς. Η χρονική διάρκεια μπορεί να παραταθεί μέχρι 2 ώρες σε ασθενείς οι οποίοι έχουν προσλάβει τροφή. Κατόπιν χορήγησης μιας δόσης 25 mg/kg, έχουν ανιχνευθεί χαμηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις ορού σε ασθενείς που έχουν προσλάβει τροφή (85 μmol/l) παρά σε νηστικούς ασθενείς (126 μmol/l), μολονότι δεν παρατηρήθηκε μείωση της ποσότητας του απορροφηθέντος φαρμάκου (δεφεριπρόνη) όταν χορηγήθηκε μαζί με τροφή.
Βιομετασχηματισμός
Η δεφεριπρόνη μεταβολίζεται κυρίως σε συζευγμένο γλυκουρονίδιο. Αυτός ο μεταβολίτης στερείται της ικανότητας δέσμευσης σιδήρου λόγω της απενεργοποίησης της ένωσης 3-υδροξυ της δεφεριπρόνης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ορού της γλυκουρονικής ένωσης επιτυγχάνονται 2-3 ώρες μετά τη χορήγηση της δεφεριπρόνης.
Αποβολή
Στον άνθρωπο, η δεφεριπρόνη αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών και αναφέρεται ότι 75% έως 90% της προσληφθείσας δόσης ανευρίσκεται στα ούρα εντός των πρώτων 24 ωρών, υπό μορφή ελεύθερης δεφεριπρόνης, του μεταβολίτη γλυκουρονικής ένωσης και του συμπλόκου σιδήρου-δεφεριπρόνης. Έχει αναφερθεί μια μεταβλητή ποσότητα απομάκρυνσης μέσα στα κόπρανα. Ο χρόνος ημισείας ζωής απομάκρυνσης στους περισσότερους ασθενείς είναι 2 έως 3 ώρες.
Νεφρική βλάβη
Πραγματοποιήθηκε μια μη τυχαιοποιημένη, κλινική μελέτης ανοικτής επισήμανσης, παράλληλων ομάδων για την αξιολόγηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στην ασφάλεια, την ανεκτικότητα και τη φαρμακοκινητική εφάπαξ, από του στόματος δόσης Δεφεριπρόνη επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων 33 mg/kg. Οι συμμετέχοντες κατηγοριοποιήθηκαν σε 4 ομάδες με βάση τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR): υγιείς εθελοντές (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2), νεφρική βλάβη ήπιας μορφής (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2), νεφρική βλάβη μέτριας μορφής (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) και νεφρική βλάβη βαριάς μορφής (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2). Η συστηματική έκθεση στη δεφεριπρόνη και στον μεταβολίτη της 3-O-γλυκουρονίδιο δεφεριπρόνης αξιολογήθηκε με τις ΦΚ παραμέτρους Cmax και AUC. Ανεξάρτητα από τον βαθμό νεφρικής βλάβης, το μεγαλύτερο μέρος της δόσης του Δεφεριπρόνη απεκκρίθηκε στα ούρα το πρώτο 24ωρο με τη μορφή 3-O-γλυκουρονιδίου δεφεριπρόνης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση της νεφρικής βλάβης στη συστηματική έκθεση σε δεφεριπρόνη. Η συστηματική έκθεση στο ανενεργό 3-O-γλυκουρονίδιο αυξήθηκε, με μείωση του eGFR. Με βάση τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος του Δεφεριπρόνη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική του Δεφεριπρόνη σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου δεν είναι γνωστές.
Ηπατική βλάβη
Πραγματοποιήθηκε μια μη τυχαιοποιημένη, κλινική μελέτης ανοικτής επισήμανσης, παράλληλων ομάδων για την αξιολόγηση της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας στην ασφάλεια, την ανεκτικότητα και τη φαρμακοκινητική εφάπαξ, από του στόματος δόσης Δεφεριπρόνη επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων 33 mg/kg. Οι συμμετέχοντες κατηγοριοποιήθηκαν σε 3 ομάδες με βάση τη βαθμολογία κατηγοριοποίησης Child-Pugh: υγιείς εθελοντές, ηπατική βλάβη ήπιας μορφής (κατηγορία A: 5- 6 βαθμοί) και ηπατική βλάβη μέτριας μορφής (κατηγορία B: 7- 9 βαθμοί). Η συστηματική έκθεση στη δεφεριπρόνη και στον μεταβολίτη της 3-O-γλυκουρονίδιο δεφεριπρόνης αξιολογήθηκε με τις ΦΚ παραμέτρους Cmax και AUC. Οι AUC δεφεριπρόνης δεν διέφεραν μεταξύ των ομάδων θεραπείας, αλλά η Cmax μειώθηκε κατά 20% στους συμμετέχοντες με ηπατική βλάβη ήπιας ή μέτριας μορφής, σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Η AUC του 3-O-γλυκουρονιδίου δεφεριπρόνης μειώθηκε κατά 10% και η Cmax κατά 20% σε συμμετέχοντες με βλάβη ήπιας και μέτριας μορφής, σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν οξείας ηπατικής και νεφρικής κάκωσης παρατηρήθηκε σε έναν συμμετέχοντα με ηπατική βλάβη μέτριας μορφής. Με βάση τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος του Δεφεριπρόνη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ήπιας ή μέτριας μορφής. Δεν έχει αξιολογηθεί η επίδραση της ηπατικής βλάβης βαριάς μορφής στη φαρμακοκινητική της δεφεριπρόνης και του 3-O- γλυκουρονιδίου δεφεριπρόνης. Η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική του Δεφεριπρόνη σε ασθενείς με ηπατική βλάβη βαριάς μορφής δεν είναι γνωστές.
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Όλα τα άλλα θεραπευτικά προϊόντα, χηλικοί παράγοντες σιδήρου, κωδικός ATC: V03AC02 ### Μηχανισμός δράσης Η δραστική ουσία είναι η δεφεριπρόνη (3-υδροξυ-1,2-διμεθυλπυριδίνη-4-one), ένας διδοντικός συνδέτης ο οποίος δεσμεύει…
Απορρόφηση Η δεφεριπρόνη απορροφάται ταχέως από την άνω γαστρεντερική οδό. Επιτυγχάνονται μέγιστες συγκεντρώσεις ορού αίματος 45 έως 60 λεπτά μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης σε νηστικούς ασθενείς. Η χρονική διάρκεια μπορεί να παραταθεί μέχρι 2 ώρες σε…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Νεφρική λειτουργία | water_dropΝεφρική λειτουργία | — | Νεφρική νόσος τελικού σταδίου ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία |
| Αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT) | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | — | — |
| Ηπατική ιστολογία | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | — | Θαλασσαιμικοί ασθενείς με ηπατίτιδα Γ |
| Ηπατική λειτουργία | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | — | Νεφρική νόσος τελικού σταδίου ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία |
| Αιμοπετάλια | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | καθημερινά | Ουδετεροπενία |
| εβδομαδιαία για τρεις συνεχόμενες εβδομάδες | Μετά ανάκαμψη ουδετερόφιλων σε ουδετεροπενία | ||
| Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων (ANC) | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | κάθε εβδομάδα | Κατά το πρώτο έτος θεραπείας |
| κάθε 2-4 εβδομάδες | Μετά από ένα έτος θεραπείας | ||
| συχνότερα | Παρουσία λοίμωξης | ||
| Γενική αίματος (CBC) | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | καθημερινά | Ουδετεροπενία |
| εβδομαδιαία για τρεις συνεχόμενες εβδομάδες | Μετά ανάκαμψη ουδετερόφιλων σε ουδετεροπενία | ||
| Λευκά αιμοσφαίρια (WBC) | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | καθημερινά | Ουδετεροπενία |
| Λευκοκύτταρα (WBC) | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | εβδομαδιαία για τρεις συνεχόμενες εβδομάδες | Μετά ανάκαμψη ουδετερόφιλων σε ουδετεροπενία |
| Ουδετερόφιλα | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | καθημερινά | Ουδετεροπενία |
| εβδομαδιαία για τρεις συνεχόμενες εβδομάδες | Μετά ανάκαμψη ουδετερόφιλων σε ουδετεροπενία | ||
| Ψευδάργυρος πλάσματος (Zn²⁺) | scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά | — | — |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η δεφεριπρόνη είναι ένας ενáját
- Δεσμεύει ιόντα σιδήρου (Fe3+) σχηματίζοντας ένα σταθερό σύμπλοκο με αναλογία 3:1 (δεφεριπρόνη:σίδηρος).
- Το σύμπλοκο αποβάλλεται μέσω των ούρων.
- Η δεφεριπρόνη παρουσιάζει μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον σίδηρο σε σύγκριση με άλλα μέταλλα όπως ο ψευδάργυρος, ο χαλκός και το αργίλιο, τα οποία έχουν χαμηλότερη συγγένεια.
Η δεφεριπρόνη δρα ως χηλικός παράγοντας με συγγένεια για το τρισθενές ιόν σιδήρου (Fe3+). Δεσμεύει τα ιόντα Fe3+ σχηματίζοντας ουδέτερα σύμπλοκα 3:1 (δεφεριπρόνη:σίδηρος) τα οποία είναι σταθερά σε ένα ευρύ φάσμα τιμών pH. Η δεφεριπρόνη έχει χαμηλότερη συγγένεια δέσμευσης για άλλα μέταλλα (π.χ., χαλκό, αργίλιο, ψευδάργυρο) σε σύγκριση με τον σίδηρο.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
- Απορρόφηση: Η δεφεριπρόνη απορροφάται ταχέως από το ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα.
- Μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρούνται 1 ώρα μετά τη χορήγηση σε νηστικό άτομο και 2 ώρες μετά τη χορήγηση σε άτομο που έχει φάει.
- Η λήψη τροφής μειώνει την Cmax κατά 38% και την AUC κατά 10%. Η έκταση της μεταβολής της έκθεσης δεν δικαιολογεί προσαρμογή δόσης.
- Η δεφεριπρόνη εμφανίζεται στο αίμα εντός 5-10 λεπτών από τη στοματική χορήγηση.
- Κατανομή:
- Ο όγκος κατανομής είναι 1 L/kg σε υγιείς ενήλικες και 1.6 L/kg σε ασθενείς με μεσογειακή αναιμία.
- Απέκκριση:
- Πάνω από το 90% της δεφεριπρόνης απομακρύνεται από το πλάσμα εντός 5-6 ωρών.
- 75% έως 90% της δεφεριπρόνης (κυρίως ως μεταβολίτης) απεκκρίνεται μέσω των ούρων εντός των πρώτων 24 ωρών.
- Δεν είναι γνωστό εάν η δεφεριπρόνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση με Πρωτεΐνες Πλάσματος
Η δέσμευση με πρωτεΐνες του πλάσματος είναι λιγότερο από 10%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η δεφεριπρόνη μεταβολίζεται κυρίως από το ένζυμο UGT1A6 προς τον μεταβολίτη 3-O-γλυκουρονίδη. Αυτός ο μεταβολίτης δεν μπορεί να δεσμεύσει σίδηρο.
Στους ανθρώπους, η πλειοψηφία της δεφεριπρόνης μεταβολίζεται, κυρίως από το UGT1A6. Η συμβολή του εξωηπατικού (π.χ., νεφρικού) UGT1A6 είναι άγνωστη. Ο κύριος μεταβολίτης της δεφεριπρόνης είναι η 3-O-γλυκουρονίδη, η οποία στερείται ικανότητας δέσμευσης σιδήρου. Η μέγιστη συγκέντρωση της γλυκουρονίδης στον ορό παρατηρείται 2 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση δεφεριπρόνης σε νηστικά άτομα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 1.9 ώρες.
Σε υγιείς ενήλικες, ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 1.9 ώρες. Σε παιδιά με μεσογειακή αναιμία, ο χρόνος ημίσειας ζωής της δεφεριπρόνης ήταν 1.8 ώρες και του γλυκουρονιδικού μεταβολίτη 2.0 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Χημικές οργανικές ενώσεις που σχηματίζουν δύο ή περισσότερους δεσμούς συντονισμού με ένα ιόν σιδήρου. Μόλις συμβεί ο συντονισμός, το σύμπλοκο που σχηματίζεται ονομάζεται χηλικό σύμπλοκο. Η ομάδα πορφυρίνης της αιμοσφαιρίνης που δεσμεύει τον σίδηρο αποτελεί παράδειγμα μεταλλοχηλικού συμπλόκου που απαντάται σε βιολογικά συστήματα.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
- 2BTY8KH53L
- DEFERIPRONE
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Δραστηριότητα Χήλωσης Σιδήρου
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Χηλικός Παράγοντας Σιδήρου
Η δεφεριπρόνη είναι Χηλικός Παράγοντας Σιδήρου. Ο μηχανισμός δράσης της δεφεριπρόνης είναι η Δραστηριότητα Χήλωσης Σιδήρου.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Ταξινόμηση MeSH
Χημικές οργανικές ενώσεις που σχηματίζουν δύο ή περισσότερους δεσμούς συντονισμού με ένα ιόν σιδήρου. Μόλις συμβεί ο συντονισμός, το σύμπλοκο που σχηματίζεται ονομάζεται χηλικό σύμπλοκο. Η ομάδα πορφυρίνης της αιμοσφαιρίνης που δεσμεύει τον σίδηρο αποτελεί παράδειγμα μεταλλοχηλικού συμπλόκου που απαντάται σε βιολογικά συστήματα.