DELAMANID
Δελαμανίδη
**Φαρμακοδυναμική** Οι ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MIC) της δελαμανίδης έναντι απομονωμάτων _Mycobacterium tuberculosis_ κυμαίνονται από 0,006 έως 0,024 g/mL. Μεταξύ μυκοβακτηριδίων μη φυματιώσεων, η δελαμανίδη έχει _in vitro_ δραστηριότητα έναντι του _M. kansasii_ και …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Οι ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MIC) της δελαμανίδης έναντι απομονωμάτων Mycobacterium tuberculosis κυμαίνονται από 0,006 έως 0,024 g/mL. Μεταξύ μυκοβακτηριδίων μη φυματιώσεων, η δελαμανίδη έχει in vitro δραστηριότητα έναντι του M. kansasii και M. bovis. Η δελαμανίδη δεν παρουσιάζει in vitro δραστηριότητα έναντι Gram-αρνητικών ή θετικών βακτηριακών ειδών και δεν εμφανίζει διασταυρούμενη αντίσταση με άλλα αντιφυματικά φάρμακα. Σε ποντικούς με μοντέλα χρόνιας φυματίωσης, η μείωση των αποικιών M. tuberculosis από τη δελαμανίδη αποδείχθηκε ότι εξαρτάται από τη δόση. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δελαμανίδης μπορεί να προκαλέσει παράταση του διαστήματος QTc μέσω αναστολής του καρδιακού καναλιού καλίου (κανάλι hERG), και αυτό το φαινόμενο συνεισφέρει κυρίως ο κύριος μεταβολίτης της δελαμανίδης, DM-6705. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η δελαμανίδη μπορεί να μειώσει την πήξη του αίματος που εξαρτάται από τη βιταμίνη Κ, αυξάνοντας τον χρόνο προθρομβίνης (PT) και τον ενεργοποιημένο μερικό χρόνο θρομβοπλαστίνης (APTT).
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η δελαμανίδη είναι ένα προφάρμακο που απαιτεί βιομετατροπή μέσω του συστήματος συναντοένζυμου F420 των μυκοβακτηριδίων, συμπεριλαμβανομένης της νιτροαναγωγάσης που εξαρτάται από την δεαζαφλαβίνη (Rv3547), για να επιδράσει στην αντιμυκοβακτηριακή της δράση έναντι τόσο αναπτυσσόμενων όσο και μη αναπτυσσόμενων μυκοβακτηριδίων. Μεταλλάξεις σε ένα από τα πέντε γονίδια του συναντοένζυμου F420, fgd, Rv3547, fbiA, fbiB, και fbiC έχει προταθεί ως ο μηχανισμός αντοχής στη δελαμανίδη. Μετά την ενεργοποίηση, το ριζικό ενδιάμεσο που σχηματίζεται μεταξύ της δελαμανίδης και του παραγώγου δεσνίτρο-ιμιδαζοξαζόλης πιστεύεται ότι διαμεσολαβεί αντιμυκοβακτηριακές δράσεις μέσω αναστολής της σύνθεσης μεθόξι-μυκολικού και κετο-μυκολικού οξέος, οδηγώντας σε εξάντληση των συστατικών του κυτταρικού τοιχώματος των μυκοβακτηριδίων και καταστροφή των μυκοβακτηριδίων. Το παράγωγο νιτροιμιδαζοξαζόλης πιστεύεται ότι παράγει δραστικά είδη αζώτου, συμπεριλαμβανομένου του οξειδίου του αζώτου (NO). Ωστόσο, σε αντίθεση με την ισονιαζίδη, η δελαμανίδη δεν επηρεάζει το άλφα-μυκολικό οξύ.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση δόσης 100 mg δελαμανίδης, η μέγιστη πλασματική συγκέντρωση ήταν 135 ng/mL. Η σταθερή συγκέντρωση επιτυγχάνεται μετά από 10-14 ημέρες. Η έκθεση της πλάσματος στη δελαμανίδη αυξάνεται λιγότερο από ανάλογη με την αύξηση της δόσης. Σε ζωικά μοντέλα (σκύλος, αρουραίος, ποντικός), η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της δελαμανίδης αναφέρθηκε να είναι 35%–60%. Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα σε ανθρώπους εκτιμάται ότι κυμαίνεται από 25% έως 47%. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα σε ανθρώπους ενισχύεται όταν χορηγείται με ένα τυπικό γεύμα, περίπου 2,7 φορές σε σύγκριση με τις συνθήκες νηστείας, επειδή η δελαμανίδη παρουσιάζει χαμηλή διαλυτότητα στο νερό.
Η δελαμανίδη απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα, με λιγότερο από 5% απέκκριση στα ούρα.
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vz/F) είναι 2.100 L. Δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση δελαμανίδης ή/και των μεταβολιτών της στο μητρικό γάλα. Σε θηλάζουσες αρουραίους, η Cmax για τη δελαμανίδη στο μητρικό γάλα ήταν 4 φορές υψηλότερη από αυτήν του αίματος.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η δελαμανίδη συνδέεται υψηλά με όλες τις πρωτεΐνες του πλάσματος με ποσοστό σύνδεσης με τις ολικές πρωτεΐνες ≥99,5%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η δελαμανίδη υφίσταται κυρίως μεταβολισμό από την αλβουμίνη και σε μικρότερο βαθμό, από το CYP3A4. Ο μεταβολισμός της δελαμανίδης μπορεί επίσης να διαμεσολαβείται από ηπατικό CYP1A1, CYP2D6, και CYP2E1 σε μικρότερο βαθμό [31966]. Τέσσερις κύριοι μεταβολίτες (M1–M4) έχουν ταυτοποιηθεί στο πλάσμα σε ασθενείς που λαμβάνουν δελαμανίδη, όπου οι M1 και M3 αντιστοιχούν στο 13%–18% της συνολικής έκθεσης στο πλάσμα σε ανθρώπους. Ενώ δεν διατηρούν σημαντική φαρμακολογική δράση, μπορεί ακόμη να συμβάλλουν στην παράταση του QT. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για τον κύριο μεταβολίτη της δελαμανίδης, M1 (DM-6705). Η δελαμανίδη μεταβολίζεται κυρίως από την αλβουμίνη του ορού για να σχηματίσει M1 (DM-6705) μέσω υδρολυτικής διάσπασης της 6-νίτρο-2,3-διυδροϊμιδαζο[2,1-β]οξαζόλης. Ο σχηματισμός αυτού του κύριου μεταβολίτη προτείνεται να είναι ένα κρίσιμο σημείο εκκίνησης στην μεταβολική οδό της δελαμανίδης. Ο M1 (DM-6705) μπορεί να καταλυθεί περαιτέρω μέσω τριών οδών. Στην πρώτη μεταβολική οδό, ο DM-6705 υφίσταται υδροξυλίωση της οξαζόλης για να σχηματίσει M2 ((4RS,5S)-DM-6720), ακολουθούμενη από οξείδωση που διαμεσολαβείται από CYP3A4 της υδροξυλομάδας και ταυτομερισμό της οξαζόλης σε έναν ιμινο-κετονικό μεταβολίτη, M3 ((S)-DM-6718). Η δεύτερη μεταβολική οδός περιλαμβάνει υδρόλυση και αποαμίνωση της οξαζόλης αμίνης για να σχηματίσει M4 (DM-6704) ακολουθούμενη από υδροξυλίωση σε M6 ((4R,5S)-DM-6721) και M7 ((4S,5S)-DM-6722) και οξείδωση της οξαζόλης σε έναν άλλο κετονικό μεταβολίτη, M8 ((S)-DM-6717). Η τρίτη οδός περιλαμβάνει υδρολυτική διάσπαση του δακτυλίου της οξαζόλης για να σχηματίσει M5 (DM-6706).
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 30 έως 38 ώρες.