DELGOCITINIB
### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Λοιπά δερματολογικά σκευάσματα, παράγοντες για τη θεραπεία της δερματίτιδας, εξαιρουμένων των κορτικοστεροειδών, κωδικός ATC: D11AH11 ### Μηχανισμός δράσης Η δελγοσιτινίμπη είναι ένας παν-αναστολέας των κινασών Janus (JAK), που στοχεύει με …
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
L30 Άλλες δερματίτιδες
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Χρόνιο έκζεμα χεριών
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: δερματική χρήση
- Χορήγηση: δύο φορές την ημέρα, σε τακτικά διαστήματα, με διαφορά περίπου 12 ωρών
- Δόση έναρξης: Μια λεπτή στρώση δύο φορές την ημέρα
- Τιτλοποίηση: Σε περίπτωση επανεμφάνισης των σημείων και συμπτωμάτων του CHE (εξάρσεις), θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου θεραπεία των προσβεβλημένων περιοχών δύο φορές την ημέρα. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί εάν δεν διαπιστωθεί βελτίωση μετά από 12 εβδομάδες συνεχούς θεραπείας.
-
Ηλικιωμένοι ασθενείςΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης λόγω της ελάχιστης συστηματικής έκθεσης.
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης λόγω της ελάχιστης συστηματικής έκθεσης.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (κάτω των 18 ετών)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (ΜΜΚΔ)ΠληθυσμόςΑσθενείς υπό θεραπεία με τοπικά εφαρμοζόμενους αναστολείς JAK, ιδιαίτερα για εκείνους με παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του δέρματοςΣυνιστάται περιοδική εξέταση του δέρματος στο σημείο εφαρμογής
-
Βενζυλική αλκοόληΜπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις ή ήπιο τοπικό ερεθισμό
-
Βουτυλυδροξυανισόλη (E 320)Μπορεί να προκαλέσει τοπικές δερματικές αντιδράσεις (π.χ. δερματίτιδα εξ επαφής), ή ερεθισμό στα μάτια και στους βλεννογόνους
-
Κητοστεατυλική αλκοόληΜπορεί να προκαλέσει τοπικές δερματικές αντιδράσεις (π.χ. δερματίτιδα εξ επαφής)
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Άλλα τοπικά εφαρμοζόμενα φαρμακευτικά προϊόνταΔεν έχει αξιολογηθεί σε συνδυασμό. Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη εφαρμογή στις ίδιες περιοχές του δέρματος.ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη εφαρμογή στις ίδιες περιοχές του δέρματος.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αντίδραση στη θέση εφαρμογής
- Κνησμός στη θέση εφαρμογής
- άλγος στη θέση εφαρμογής
- παραισθησία στη θέση εφαρμογής
- ερύθημα στη θέση εφαρμογής
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνέςΑντιδράσεις στη θέση εφαρμογής (άλγος, παραισθησία, κνησμός, ερύθημα)Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΩς προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του delgocitinib κατά τη διάρκεια της κύησης.Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης κύησης λιγότερες από 300) από τη χρήση της δελγοσιτινίμπης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΤο delgocitinib μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού.Δεν αναμένεται επίδραση στα θηλάζοντα νεογνά/βρέφη, επειδή η συστηματική έκθεση της θηλάζουσας γυναίκας στη δελγοσιτινίμπη είναι αμελητέα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Όταν το delgocitinib χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού, θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να αποφεύγεται η άμεση επαφή με τη θηλή ή τη γύρω περιοχή μετά την εφαρμογή της κρέμας στα χέρια και/ή τους καρπούς. Ως προληπτικό μέτρο, θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να αποφεύγεται η άμεση δερματική επαφή κατά τη φροντίδα ενός βρέφους αμέσως μετά την εφαρμογή του delgocitinib στα χέρια και/ή τους καρπούς.
-
ΓονιμότηταΔεν διατίθενται δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της δελγοσιτινίμπης στη γονιμότητα.Βάσει ευρημάτων σε θηλυκούς αρουραίους, η από στόματος χορήγηση δελγοσιτινίμπης οδήγησε σε μειωμένη γονιμότητα σε εκθέσεις που θεωρούνται αρκετά πάνω από την ανθρώπινη έκθεση (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επιδράσεις στη γονιμότητα των αρσενικών.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Λοιπά δερματολογικά σκευάσματα, παράγοντες για τη θεραπεία της δερματίτιδας, εξαιρουμένων των κορτικοστεροειδών, κωδικός ATC: D11AH11
Μηχανισμός δράσης
Η δελγοσιτινίμπη είναι ένας παν-αναστολέας των κινασών Janus (JAK), που στοχεύει με εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση τρόπο τη δραστηριότητα και των τεσσάρων μελών της οικογένειας ενζύμων JAK, η οποία αποτελείται από τις JAK1, JAK2 και JAK3 και την κινάση τυροσίνης 2 (TYK2).
Στα ανθρώπινα κύτταρα, η αναστολή του μονοπατιού JAK-STAT από τη δελγοσιτινίμπη εξασθενεί τη σηματοδότηση μιας σειράς προφλεγμονωδών κυτταροκινών (συμπεριλαμβανομένων της ιντερλευκίνης (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, του παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF) και της ιντερφερόνης (IFN)-α), μειορρυθμίζοντας τις ανοσολογικές και φλεγμονώδεις αποκρίσεις στα κύτταρα που σχετίζονται με την παθολογία του CHE.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μια διεξοδική μελέτη του QT σε υγιή άτομα, δεν υπήρξε καμία ένδειξη φαινομένου παράτασης του διαστήματος QTc με την από στόματος χορηγούμενη δελγοσιτινίμπη σε εφάπαξ δόσεις έως 12 mg (περίπου 200 φορές η ανθρώπινη έκθεση μετά από τοπική εφαρμογή, βάσει της Cmax). Ως εκ τούτου, το delgocitinib δεν αναμένεται να επηρεάσει την καρδιακή επαναπόλωση υπό συνθήκες κλινικής χρήσης.
Μελέτες δερματικής ασφάλειας
Κλινικές μελέτες σε υγιή άτομα έδειξαν ότι η κρέμα δελγοσιτινίμπης δεν προκάλεσε φωτοτοξικές δερματικές αντιδράσεις ή φωτοαλλεργικές δερματικές αντιδράσεις.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κρέμας δελγοσιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε δύο πιλοτικές τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με φορέα μελέτες παρόμοιου σχεδιασμού (DELTA 1 και DELTA 2). Ως CHE ορίστηκε το έκζεμα χεριών το οποίο εμμένει για περισσότερους από 3 μήνες ή έχει επανεμφανιστεί δύο ή περισσότερες φορές εντός των τελευταίων 12 μηνών. Στις μελέτες συμμετείχαν 960 ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με μέτριο έως σοβαρό CHE, όπως ορίστηκε βάσει βαθμολογίας 3 ή 4 (μέτριο ή σοβαρό) στη Γενική Αξιολόγηση Ερευνητή για το χρόνιο έκζεμα των χεριών (Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema, IGA-CHE) (βλ. Πίνακα 2), και με υποχρεωτική βαθμολογία κνησμού ≥ 4 βαθμών στο Ημερολόγιο Συμπτωμάτων Εκζέματος Χεριών (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) κατά την έναρξη. Επιλέξιμοι ήταν ασθενείς με προηγούμενη ανεπαρκή ανταπόκριση σε τοπικά κορτικοστεροειδή ή άτομα στα οποία δεν συνιστώνται τα τοπικά κορτικοστεροειδή (π.χ. λόγω σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών ή κινδύνων για την ασφάλεια).
Πίνακας 2 Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE)
| Σοβαρότητα | Βαθμολογία IGA-CHE | Σημείο και ένταση |
|---|---|---|
| Απουσία | 0 | Κανένα σημείο ερυθήματος, απολέπισης, υπερκεράτωσης/λειχηνοποίησης, φυσαλιδοποίησης, οιδήματος ή σχισμών |
| Σχεδόν απουσία | 1 | Ελάχιστα αντιληπτό ερύθημα, κανένα σημείο απολέπισης, υπερκεράτωσης/λειχηνοποίησης, φυσαλιδοποίησης, οιδήματος ή σχισμών |
| Ήπιο | 2 | Τουλάχιστον ένα: ελαφρύ αλλά σαφές ερύθημα (ροζ), ελαφριά αλλά σαφής απολέπιση (κυρίως λεπτά λέπια), ελαφριά αλλά σαφής υπερκεράτωση/λειχηνοποίηση και τουλάχιστον ένα: διάσπαρτες φυσαλίδες (χωρίς διάβρωση), ελάχιστα ψηλαφητό οίδημα, επιφανειακές σχισμές |
| Μέτριο | 3 | Τουλάχιστον ένα: σαφώς αντιληπτό ερύθημα (θαμπό κόκκινο), σαφώς αντιληπτή απολέπιση (χονδροειδή λέπια), σαφώς αντιληπτή υπερκεράτωση/λειχηνοποίηση και τουλάχιστον ένα: φυσαλίδες σε συστάδες (χωρίς ορατή διάβρωση), σαφές οίδημα, σαφείς σχισμές |
| Σοβαρό | 4 | Τουλάχιστον ένα: έντονο ερύθημα (βαθύ ή έντονο κόκκινο), έντονη και παχιά απολέπιση, έντονη υπερκεράτωση/λειχηνοποίηση και τουλάχιστον ένα: υψηλή πυκνότητα φυσαλίδων με διαβρώσεις, έντονο οίδημα, μία ή περισσότερες βαθιές σχισμές |
Στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, οι ασθενείς εφάρμοσαν είτε κρέμα δελγοσιτινίμπης 20 mg/g είτε κρέμα φορέα δύο φορές τη μέρα στις προσβεβλημένες περιοχές στα χέρια και τους καρπούς για 16 εβδομάδες. Όλοι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τις δύο πιλοτικές μελέτες ήταν επιλέξιμοι για ένταξη στη μελέτη μακροχρόνιας επέκτασης DELTA 3.
Καταληκτικά σημεία
Στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με επιτυχή θεραπεία βάσει IGA-CHE (IGA-CHE TS), δηλαδή βαθμολογία IGA-CHE 0 (απουσία) ή 1 (σχεδόν απουσία: ελάχιστα αντιληπτό ερύθημα μόνο) με βελτίωση κατά τουλάχιστον 2 βαθμίδες από την έναρξη έως την Εβδομάδα 16. Το εργαλείο IGA-CHE βαθμολογεί τη βαρύτητα της συνολικής νόσου του ατόμου και βασίζεται σε μια 5βάθμια κλίμακα που κυμαίνεται από το 0 (απουσία) έως το 4 (σοβαρό).
Επιπλέον εκβάσεις αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τον Δείκτη Σοβαρότητας Εκζέματος Χεριών (Hand Eczema Severity Index, HECSI) και το HESD σε διάφορα χρονικά σημεία. Ο δείκτης HECSI βαθμολογεί τη βαρύτητα έξι κλινικών σημείων (ερύθημα, διήθηση/σχηματισμός βλατίδων, φυσαλίδες, σχισμές, απολέπιση και οίδημα) και την έκταση των βλαβών σε καθεμία από τις πέντε περιοχές των χεριών (άκρα δακτύλων, δάκτυλα, παλάμες, ράχες των χεριών και καρποί). Το HESD είναι ένα εργαλείο αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων (PRO) 6 στοιχείων το οποίο χρησιμοποιείται καθημερινά για την εκτίμηση της χειρότερης βαρύτητας των σημείων και συμπτωμάτων του CHE (κνησμός, πόνος, σκάσιμο, ερυθρότητα, ξηρότητα και αποφολίδωση) σε μια αριθμητική 11βάθμια κλίμακα αξιολόγησης.
Αρχικά χαρακτηριστικά
Σε όλες τις ομάδες θεραπείας στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, η μέση ηλικία ήταν 44,1 έτη, το 7,6% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, το 64,4% ήταν γυναίκες, το 90,4% ήταν λευκοί, το 3,5% ήταν Ασιάτες και 0,7% ήταν Μαύροι. Η συχνότητα του CHE κατά κύριο υποτύπο ήταν 35,9% ατοπικό έκζεμα χεριών, 21,5% υπερκερατωτικό έκζεμα, 19,6% ερεθιστική δερματίτιδα εξ επαφής, 13,9% αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής, 9,1% φλυκταινώδες έκζεμα χεριών (πομφόλυγας) και 0,1% κνίδωση εξ επαφής/πρωτεϊνική δερματίτιδα επαφής. Στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, το 71,6% των ασθενών είχε αρχική βαθμολογία IGA-CHE 3 (μέτριο CHE) και το 28,4% των ασθενών είχε αρχική βαθμολογία IGA-CHE 4 (σοβαρό CHE). Η μέση βαθμολογία του Δερματολογικού Δείκτη Ποιότητας Ζωής (Dermatology Life Quality Index, DLQI) ήταν 12,5, η βαθμολογία HECSI ήταν 71,6, και η βαθμολογία στο HESD ήταν 7,1. Οι μέσες βαθμολογίες κνησμού και πόνου στο HESD ήταν 7,1 και 6,7, αντίστοιχα.
Κλινική ανταπόκριση
DELTA 1 και DELTA 2 Στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, ένα στατιστικά σημαντικό μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε κρέμα δελγοσιτινίμπης πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο του IGA-CHE TS συγκριτικά με εκείνους που τυχαιοποιήθηκαν στον φορέα την Εβδομάδα 16. Τα αποτελέσματα για τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία και τα πιο συναφή δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία με έλεγχο πολλαπλότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Το Σχήμα 1 δείχνει το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν βελτίωση κνησμού κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD και βελτίωση πόνου κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD συναρτήσει του χρόνου στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2.
Πίνακας 3 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της δελγοσιτινίμπης την Εβδομάδα 16 στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2 | | DELTA 1 | | DELTA 2 | | | :—————————————- | Δελγοσιτινίμπη (N=325) | Φορέας (N=162) | Δελγοσιτινίμπη (N=313) | Φορέας (N=159) | | IGA-CHE TS,% ανταποκριθέντων | 19,7# | 9,9 | 29,1§ | 6,9 | | HECSI-90,% ανταποκριθέντωνα, β | 29,5§ | 12,3 | 31,0§ | 8,8 | | HECSI-75,% ανταποκριθέντων α, γ | 49,2§ | 23,5 | 49,5§ | 18,2 | | HECSI, μέση% μεταβολή LS από την έναρξη (± SE) δ | -56,5§ (± 3,4) | -21,2 (± 4,8) | -58,9§ (± 3,2) | -13,4 (± 4,5) | | Βελτίωση κνησμού κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD,% ανταποκριθέντων α, ε | 47,1§ (152/323) | 23,0 (37/161) | 47,2§ (146/309) | 19,9 (31/156) | | Βελτίωση πόνου κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD,% ανταποκριθέντων α, ε | 49,1§ (143/291) | 27,5 (41/149) | 48,6§ (143/294) | 22,7 (32/141) | | Βελτίωση HESD κατά ≥ 4 βαθμούς,% ανταποκριθέντων α, ε | 47,2§ (146/309) | 24,4 (38/156) | 44,5§ (137/308) | 20,9 (32/153) |
#p < 0,01, §p < 0,001 Όλες οι τιμές p ήταν στατιστικά σημαντικές έναντι του φορέα με προσαρμογή για πολλαπλότητα. Συντομογραφίες: LS=μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων, N=αριθμός ασθενών στην ομάδα πλήρους ανάλυσης (όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν δόση), SE= τυπικό σφάλμα α. Τα δεδομένα μετά την έναρξη θεραπείας διάσωσης, την οριστική διακοπή της θεραπείας ή τα ελλείποντα δεδομένα θεωρήθηκαν μη ανταπόκριση. β. Οι ανταποκριθέντες HECSI-90 ήταν ασθενείς με ≥ 90% βελτίωση στη βαθμολογία HECSI από την έναρξη. γ. Οι ανταποκριθέντες HECSI-75 ήταν ασθενείς με ≥ 75% βελτίωση στη βαθμολογία HECSI από την έναρξη. δ. Τα δεδομένα μετά την έναρξη θεραπείας διάσωσης, την οριστική διακοπή της θεραπείας ή τα ελλείποντα δεδομένα θεωρήθηκαν μη ανταπόκριση με χρήση της μεθόδου προώθησης της χειρότερης παρατήρησης. ε. Βάσει του αριθμού των ασθενών των οποίων η αρχική τιμή ήταν ≥ 4 (κλίμακα από 0-10).
Σε αμφότερες τις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, ένα στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν αγωγή με κρέμα δελγοσιτινίμπης πέτυχε IGA-CHE TS και βελτίωση ≥ 4 βαθμών στο HESD ήδη από την Εβδομάδα 4 συγκριτικά με εκείνους που έλαβαν τον φορέα. Ένα στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν αγωγή με κρέμα δελγοσιτινίμπης πέτυχε HECSI-75 την Εβδομάδα 8 σε σύγκριση με τον φορέα.
Σχήμα 1 Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν βελτίωση κνησμού κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD και βελτίωση πόνου κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD συναρτήσει του χρόνου - συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2
Επιπλέον εκβάσεις ποιότητας ζωής/αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις
Σε αμφότερες τις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κρέμα δελγοσιτινίμπης έδειξαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση από την έναρξη έως την Εβδομάδα 16 συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν τον φορέα στην Κλίμακα Επιπτώσεων του Εκζέματος Χεριών (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) (βλ. Πίνακα 4). Η κλίμακα HEIS είναι ένα εργαλείο που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της αντιληπτής από τον ασθενή επίπτωσης στις καθημερινές δραστηριότητες (χρήση σαπουνιού/καθαριστικών προϊόντων, οικιακή εργασία στην οποία τα χέρια βρέχονται, πλύσιμο εαυτού, ντροπή, απογοήτευση, ύπνος, εργασία και ικανότητα για κράτημα ή πιάσιμο αντικειμένων). 9 στοιχεία βαθμολογούνται σε μια 5βάθμια κλίμακα 5 όπου 0=«καθόλου» και 4=«υπερβολικά πολύ», και η βαθμολογία HEIS υπολογίζεται στη συνέχεια ως ο μέσος όρος των 9 στοιχείων.
Στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκε με τον DLQI, παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που έλαβαν δελγοσιτινίμπη συγκριτικά με τον φορέα την Εβδομάδα 16 (βλ. Πίνακα 4).
Πίνακας 4 Αποτελέσματα εκβάσεων ποιότητας ζωής/αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων για τη δελγοσιτινίμπη την Εβδομάδα 16 στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2 | | DELTA 1 | | DELTA 2 | | | :—————————————– | Δελγοσιτινίμπη (N=325) | Φορέας (N=162) | Δελγοσιτινίμπη (N=313) | Φορέας (N=159) | | HECSI, μέση μεταβολή LS από την έναρξη (± SE) α | -1,46§ (± 0,05) | -0,82 (± 0,08) | -1,45§ (± 0,06) | -0,64 (± 0,08) | | HECSI PDAL, μέση μεταβολή LS από την έναρξη (± SE) α, β | -1,46§ (± 0,06) | -0,86 (± 0,08) | -1,48§ (± 0,06) | -0,66 (± 0,08) | | Βελτίωση του DLQI κατά ≥ 4 βαθμούς,% ανταποκριθέντων γ, δ | 74,4§ (227/305) | 50,0 (74/148) | 72,2§ (216/299) | 45,8 (70/153) |
§ p < 0,001 Όλες οι τιμές p ήταν στατιστικά σημαντικές έναντι του φορέα με προσαρμογή για πολλαπλότητα Συντομογραφίες: LS=μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων, N=αριθμός ασθενών στην ομάδα πλήρους ανάλυσης (όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν δόση), PDAL=περιορισμοί στις συνήθεις καθημερινές δραστηριότητες, SE=τυπικό σφάλμα α. Τα δεδομένα μετά την έναρξη θεραπείας διάσωσης, την οριστική διακοπή της θεραπείας ή τα ελλείποντα δεδομένα θεωρήθηκαν μη ανταπόκριση με χρήση της μεθόδου προώθησης της χειρότερης παρατήρησης. β. Η βαθμολογία HEIS PDAL εκτιμά την ικανότητα του ασθενούς να χρησιμοποιεί σαπούνι/καθαριστικά προϊόντα, να κάνει οικιακές εργασίες και να πλένεται. Η βαθμολογία HEIS PDAL υπολογίζεται ως ο μέσος όρος των 3 στοιχείων. γ. Τα δεδομένα μετά την έναρξη θεραπείας διάσωσης, την οριστική διακοπή της θεραπείας ή τα ελλείποντα δεδομένα θεωρήθηκαν μη ανταπόκριση. δ. Βάσει του αριθμού των ασθενών των οποίων η αρχική τιμή ήταν ≥ 4.
Μελέτη επέκτασης (DELTA 3)
Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν είτε τη μελέτη DELTA 1 είτε τη μελέτη DELTA 2 ήταν επιλέξιμοι για ένταξη σε μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης διάρκειας 36 εβδομάδων (DELTA 3). Στη μελέτη DELTA 3, η μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της θεραπείας με δελγοσιτινίμπη ανάλογα με τις ανάγκες αξιολογήθηκε σε 801 ασθενείς. Οι ασθενείς άρχισαν να εφαρμόζουν κρέμα δελγοσιτινίμπης δύο φορές την ημέρα στις προσβεβλημένες περιοχές όποτε η βαθμολογία IGA-CHE ήταν ≥ 2 (ήπιο έκζεμα ή χειρότερη βαθμολογία) και διέκοψαν τη θεραπεία όταν επιτεύχθηκε βαθμολογία IGA-CHE 0 ή 1 (απουσία ή σχεδόν απουσία). Οι ασθενείς που μπήκαν στη μελέτη DELTA 3 με βαθμολογία IGA-CHE 0 ή 1 δεν έλαβαν θεραπεία μέχρι την απώλεια της ανταπόκρισης (βαθμολογία IGA-CHE ≥ 2).
Τα ποσοστά των ασθενών που πέτυχαν IGA-CHE 0 ή 1, HECSI-75, HECSI-90, βελτίωση του κνησμού κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD και βελτίωση του πόνου κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD μετά την αρχική περίοδο θεραπείας με κρέμα δελγοσιτινίμπης διάρκειας 16 εβδομάδων διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 52 με θεραπεία ανάλογα με τις ανάγκες. Μεταξύ των 560 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με κρέμα δελγοσιτινίμπης στις πιλοτικές μελέτες (DELTA 1 και DELTA 2) και εντάχθηκαν στη μελέτη DELTA 3, ο μέσος αριθμός περιόδων θεραπείας ήταν 1,5 (εύρος 0 έως 6), η μέση διάρκεια περιόδου θεραπείας ήταν 123 ημέρες και ο μέσος αθροιστικός αριθμός ημερών ανταπόκρισης (ημέρες με βαθμολογία IGA-CHE 0 ή 1 εντός της περιόδου θεραπείας διάρκειας 36 εβδομάδων) ήταν 46. Ο μέσος αθροιστικός αριθμός ημερών ανταπόκρισης ήταν 111 μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν IGA-CHE TS την Εβδομάδα 16 στις πιλοτικές μελέτες.
Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε κρέμα δελγοσιτινίμπης στις πιλοτικές μελέτες και πέτυχαν IGA-CHE TS την Εβδομάδα 16, η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης χωρίς τη λήψη θεραπείας ήταν 4 εβδομάδες, με το 28,3% να διατηρεί την ανταπόκριση για τουλάχιστον 8 εβδομάδες. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκ νέου επίτευξη βαθμολογίας IGA-CHE 0 ή 1 μετά την επανέναρξη της θεραπείας ήταν 8 εβδομάδες. Μεταξύ των ασθενών που δεν πέτυχαν IGA-CHE TS την Εβδομάδα 16 της θεραπείας με δελγοσιτινίμπη στις πιλοτικές μελέτες, το 48,1% πέτυχε IGA-CHE 0 ή 1 με συνεχιζόμενη θεραπεία με δελγοσιτινίμπη στη μελέτη DELTA 3.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη δελγοσιτινίμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του χρόνιου εκζέματος χεριών (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η φαρμακοκινητική της κρέμας δελγοσιτινίμπης αξιολογήθηκε σε μια μελέτη με τη συμμετοχή 15 ενήλικων ασθενών ηλικίας 22 έως 69 ετών με μέτριο έως σοβαρό CHE. Οι ασθενείς εφάρμοσαν κατά μέσο όρο 0,87 g κρέμας δελγοσιτινίμπης 20 mg/g στις προσβεβλημένες περιοχές των χεριών και των καρπών δύο φορές τη μέρα για 8 ημέρες.
Ο γεωμετρικός μέσος όρος (GSD) της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (Cmax) και της περιοχής κάτω από την καμπύλη σε χρόνο από 0 έως 12 ώρες (AUC0-12) την Ημέρα 8 ήταν 0,46 ng/mL (1,74) και 3,7 ng*h/mL (1,74), αντίστοιχα. Σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε έως την Ημέρα 8. Η συστηματική έκθεση (AUC και Cmax) μεταξύ της Ημέρας 1 και της Ημέρας 8 ήταν παρόμοια.
Μετά την εφαρμογή της κρέμας δελγοσιτινίμπης 20 mg/g δύο φορές την ημέρα στη μελέτη DELTA 2, ο γεωμετρικός μέσος όρος της συγκέντρωσης στο πλάσμα που παρατηρήθηκε 2-6 ώρες μετά την εφαρμογή την Ημέρα 113 ήταν χαμηλότερος κατά 48% από εκείνον την Ημέρα 8 (0,11 ng/mL και 0,21 ng/mL, αντίστοιχα).
Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της δελγοσιτινίμπης μετά την τοπική εφαρμογή είναι περίπου 0,6% συγκριτικά με τη χορήγηση μέσω δισκίων από στόματος.
Κατανομή
Βάσει μιας μελέτης in vitro, η δέσμευση της δελγοσιτινίμπης με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι 22 έως 29%.
Βιομετασχηματισμός
Καθώς η δελγοσιτινίμπη δεν υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό, το κύριο συστατικό στο πλάσμα είναι αμετάβλητη δελγοσιτινίμπη. Μετά την από στόματος χορήγηση, εντοπίστηκαν τέσσερις μεταβολίτες (που σχηματίστηκαν μέσω οξείδωσης και σύζευξης γλυκουρονιδίου) σε επίπεδο < 2% του μέσου όρου των συγκεντρώσεων αμετάβλητης δελγοσιτινίμπης στο πλάσμα. Ο περιορισμένος μεταβολισμός της δελγοσιτινίμπης συντελείται κυρίως μέσω των CYP3A4/5 και σε μικρότερο βαθμό από τα CYP1A1, CYP2C19 και CYP2D6.
Μελέτες αλληλεπιδράσεων in vitro
Βάσει δεδομένων in vitro, η δελγοσιτινίμπη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 ούτε αναστέλλει συστήματα μεταφορέων, όπως μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OAT), πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP), μεταφορείς οργανικών κατιόντων (OCT), P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp), πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP) ή πρωτεΐνες εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE), σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.
Η δελγοσιτινίμπη αποτελεί υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και ασθενές υπόστρωμα του ανθρώπινου μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OTC2) και του ανθρώπινου μεταφορέα οργανικών ανιόντων 3 (OAT3).
Αποβολή
Η δελγοσιτινίμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης καθώς περίπου το 70-80% της συνολικής δόσης μετά την από στόματος χορήγηση βρέθηκε αμετάβλητο στα ούρα.
Μετά από επαναλαμβανόμενη τοπική εφαρμογή της κρέμας δελγοσιτινίμπης, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της δελγοσιτινίμπης εκτιμήθηκε ότι ήταν 20,3 ώρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διενεργηθεί επίσημες μελέτες της κρέμας δελγοσιτινίμπης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Λόγω της ελάχιστης συστηματικής έκθεσης της τοπικά εφαρμοζόμενης δελγοσιτινίμπης και του περιορισμένου μεταβολισμού της δελγοσιτινίμπης, οι μεταβολές στην ηπατική λειτουργία είναι απίθανο να έχουν επίδραση στην αποβολή της δελγοσιτινίμπης (βλ. Δοσολογία).
Νεφρική δυσλειτουργία Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της δελγοσιτινίμπης αναλύθηκαν σε 96 ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 έως 89 mL/min/1,73 m2) στη μελέτη DELTA 2. Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία συγκριτικά με τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης. Η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας είναι απίθανο να οδηγήσει σε κλινικά σημαντικές αλλαγές στην έκθεση στη δελγοσιτινίμπη, λόγω της ελάχιστης συστηματικής έκθεσης μετά την τοπική χορήγηση (βλ. Δοσολογία).
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Λοιπά δερματολογικά σκευάσματα, παράγοντες για τη θεραπεία της δερματίτιδας, εξαιρουμένων των κορτικοστεροειδών, κωδικός ATC: D11AH11 ### Μηχανισμός δράσης Η δελγοσιτινίμπη είναι ένας παν-αναστολέας των κινασών Janus (JAK),…
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Λοιπά δερματολογικά σκευάσματα, παράγοντες για τη θεραπεία της δερματίτιδας, εξαιρουμένων των κορτικοστεροειδών, κωδικός ATC: D11AH11 ### Μηχανισμός δράσης Η δελγοσιτινίμπη είναι ένας παν-αναστολέας των κινασών Janus (JAK),…
Απορρόφηση Η φαρμακοκινητική της κρέμας δελγοσιτινίμπης αξιολογήθηκε σε μια μελέτη με τη συμμετοχή 15 ενήλικων ασθενών ηλικίας 22 έως 69 ετών με μέτριο έως σοβαρό CHE. Οι ασθενείς εφάρμοσαν κατά μέσο όρο 0,87 g κρέμας δελγοσιτινίμπης 20 mg/g στις…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Δερματολογικός έλεγχος | dermatologyΔερματολογικός έλεγχος | Περιοδική | Παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του δέρματος |