DEXFENFLURAMINE
Δεξφαινφλουραμίνη
**Ενδείξεις:** Για τη διαχείριση της παχυσαρκίας, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας βάρους και της διατήρησης της απώλειας βάρους σε ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα περιορισμένων θερμίδων.
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
PubChem
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη και της παχυσαρκίας, η δεξφενφλουραμίνη μειώνει τη πρόσληψη θερμίδων αυξάνοντας τα επίπεδα σεροτονίνης στους συναπτικούς χώρους του εγκεφάλου. Η δεξφενφλουραμίνη δρα ως αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης. Προκαλεί επίσης την απελευθέρωση σεροτονίνης από τα συναπτοσώματα.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η δεξφενφλουραμίνη συνδέεται με την αντλία επαναπρόσληψης σεροτονίνης. Αυτό προκαλεί αναστολή της επαναπρόσληψης σεροτονίνης. Τα αυξημένα επίπεδα σεροτονίνης οδηγούν σε μεγαλύτερη ενεργοποίηση των υποδοχέων σεροτονίνης, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε ενίσχυση της σεροτονινεργικής μετάδοσης στα κέντρα της συμπεριφοράς σίτισης που βρίσκονται στον υποθάλαμο. Αυτό καταστέλλει την όρεξη για υδατάνθρακες.
Ο ανορεκτικός παράγοντας δεξφενφλουραμίνη (dex) προκαλεί την ανάπτυξη πρωτοπαθούς πνευμονικής υπέρτασης σε ευαίσθητους ασθενείς μέσω ενός άγνωστου μηχανισμού. Συγκρίναμε τις επιδράσεις του dex με αυτές του κύριου μεταβολίτη του, της νοντεξφενφλουραμίνης (nordex), σε απομονωμένο περφορούμενο πνεύμονα αρουραίου και σε απομονωμένους δακτυλίους πνευμονικών αρτηριών αντίστασης. Η nordex προκάλεσε δοσοεξαρτώμενη και πιο έντονη αγγειοσυστολή, η οποία μπορεί να ανασταλεί από τον μη ειδικό αναστολέα υποδοχέων 5-υδροξυτρυπταμίνης τύπου 2 (5-HT2) κετανσερίνη. Ομοίως, η αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης ασβεστίου ([Ca2+]i) σε διασκορπισμένα κύτταρα λείων μυών πνευμονικών αρτηριών (PASMCs) που προκλήθηκε από τη nordex θα μπορούσε να προληφθεί από την κετανσερίνη. Σε αντίθεση με προηγούμενες παρατηρήσεις με το dex, η nordex δεν ανέστειλε το ρεύμα K+ ούτε προκάλεσε εκπόλωση σε PASMCs. Η απομάκρυνση του Ca2+ από το διάλυμα της μπανιέρας ή η προσθήκη νιφεδιπίνης (1 μM) μείωσε τη συστολή των δακτυλίων στην nordex κατά 60 ± 9% και 63 ± 4%, αντίστοιχα. Η προσθήκη 2-αμινοαιθοξυδιφαινυλ βορίου (2-APB), αναστολέα καναλιών ελεγχόμενων από δεξαμενή και του υποδοχέα 1,4,5-τρισφωσφορικής ινοσιτόλης, προκάλεσε δοσοεξαρτώμενη μείωση της συστολής των δακτυλίων που προκλήθηκε από τη nordex. Ο συνδυασμός 2-APB (10 μM) και νιφεδιπίνης (1 μM) εξάλειψε πλήρως τη συστολή από τη nordex. Ομοίως, η απελευθέρωση Ca2+ από το ενδοπλασματικό δίκτυο με κυκλοπιαζονική οξύ μείωσε σημαντικά τη συστολή από τη nordex, ενώ άφησε αμετάβλητη τη συστολή από KCl. Συμπεραίνουμε ότι η nordex μπορεί να είναι υπεύθυνη για μεγάλο μέρος της αγγειοσυστολής που προκαλείται από το dex, μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων 5-HT2 και ότι η αύξηση της [Ca2+]i σε PASMCs αρουραίου που προκαλείται από dex/nordex οφείλεται τόσο στην εισροή εξωκυττάριου Ca2+ όσο και στην απελευθέρωση Ca2+ από το ενδοπλασματικό δίκτυο.
Τα επίπεδα σεροτονίνης στο πλάσμα είναι αυξημένα στην πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση ακόμη και μετά από αμφοτερόπλευρη μεταμόσχευση πνεύμονα, υποδηλώνοντας πιθανό αιτιολογικό ρόλο. Η σεροτονίνη απελευθερώνεται κυρίως από το λεπτό έντερο. Παράγοντες ανορεξίας, όπως η δεξφενφλουραμίνη, που μπορούν να προκαλέσουν πνευμονική υπέρταση, είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τα κανάλια καλίου στα κύτταρα των λείων μυών των αγγείων. Εξετάσαμε την υπόθεση ότι η δεξφενφλουραμίνη μπορεί να διεγείρει την απελευθέρωση σεροτονίνης από τον ειλεό μέσω αναστολής των καναλιών K+. Σε απομονωμένο τμήμα ειλεού αρουραίου που περφορήθηκε με φυσιολογικό αλατούχο διάλυμα, η χορήγηση δεξφενφλουραμίνης, του κύριου μεταβολίτη της D-νοντεξφενφλουραμίνης, του αναστολέα καναλιών καλίου 4-αμινοπυριδίνης (5 mM) και της καφεΐνης (30 mM) αύξησε τα επίπεδα σεροτονίνης στην φλεβική εκροή. Το χλωριούχο κάλιο (60 mM) είχε την τάση να αυξάνει τα επίπεδα σεροτονίνης. Σε γενετικά ευαίσθητα άτομα, η δεξφενφλουραμίνη μπορεί να προκαλέσει πνευμονική υπέρταση αυξάνοντας το ενδοκυττάριο ασβέστιο στα εντεροχρωμαφινικά κύτταρα του λεπτού εντέρου, απελευθερώνοντας έτσι σεροτονίνη και προκαλώντας αγγειοσυστολή. Αυτή η εργασία υποδεικνύει ότι η δεξφενφλουραμίνη και ο κύριος μεταβολίτης της d-νοντεξφενφλουραμίνη μπορούν να αυξήσουν την απελευθέρωση σεροτονίνης από το λεπτό έντερο.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Απορρόφηση:
- Καλά απορροφούμενη από το γαστρεντερικό σωλήνα.
Εκκριση στο μητρικό γάλα:
- Δεν είναι γνωστό εάν η δεξφενφλουραμίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ωστόσο, το φάρμακο απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων.
Φαρμακοκινητική: Οι φαρμακοκινητικές της δεξφενφλουραμίνης (d-F) και του μεταβολίτη της δεξνορφενφλουραμίνης (d-NF) συγκρίθηκαν σε 10 παχύσαρκους (145 ± 13 s.d. % του ιδανικού σωματικού βάρους (IBW)) και 10 μη παχύσαρκους υγιείς εθελοντές (93 ± 8% IBW). Κάθε ομάδα περιλάμβανε πέντε άνδρες και πέντε γυναίκες, ηλικίας 28 ± 8 ετών. Οι συμμετέχοντες έλαβαν εφάπαξ δόσεις d-F ενδοφλεβίως (15,5 mg βάσης εγχυόμενο για 3 ώρες) και από το στόμα (25,9 mg βάσης σε κάψουλες) σε διαφορετικές περιπτώσεις. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση σε παχύσαρκους, ο όγκος κατανομής (Vss) της d-F ήταν σημαντικά υψηλότερος (969,7 ± 393,3 L· 95% CI 688,6-1250 L) από ό,τι στους μάρτυρες (668,7 ± 139,6 L· 95% CI 568,9-768,5 L· P < 0,01). Η κάθαρση δεν διέφερε σημαντικά (43,9 ± 21,0 L hr-1 έναντι 37,3 ± 10,6 L hr-1) και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είχε την τάση να είναι μεγαλύτερος (17,8 ± 9,4 έναντι 13,5 ± 3,9 ώρες NS). Τα συνδυασμένα δεδομένα από τις δύο ομάδες έδειξαν θετική συσχέτιση μεταξύ Vss και % IBW (r = 0,544· P < 0,02). Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της d-F ήταν 0,61 ± 0,15 σε παχύσαρκους και 0,69 ± 0,11 στους μάρτυρες. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ παχύσαρκων και μαρτύρων στις Cmax, tmax και t1/2,z (Cmax: 20,1 ± 6,7 και 27,3 ± 6,2 μικρογραμμάρια L-1· tmax: 3,5 έναντι 3,0· t1/2,z: 16,5 ± 7,1 έναντι 14,5 ± 2,6 ώρες αντίστοιχα). Ο λόγος AUC εκφραζόμενος σε μοριακές μονάδες για d-F/d-NF ήταν 2,29 ± 1,78 (i.v.) έναντι 1,25 ± 0,64 (oral) σε παχύσαρκους και 2,05 ± 1,26 (i.v.) έναντι 1,40 ± 0,87 (oral) στους μάρτυρες.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
36%
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Μεγάλες δόσεις δεξφενφλουραμίνης σε ζώα προκαλούν μείωση σεροτονινεργικών δεικτών, αλλά καμία από τις μέχρι τώρα ερευνηθείσες μορφές δεν παρουσιάζει επαρκή κινητική και μεταβολική ομοιότητα με τον άνθρωπο για να αποτελέσει έγκυρο μοντέλο για μελέτες ασφάλειας. Μελετήθηκαν, επομένως, οι κινητικές του πλάσματος της δεξφενφλουραμίνης και του ενεργού μεταβολίτη της δεξνορφενφλουραμίνης σε μπαμπουίνους, μακάκους ρέζους και μακάκους κυνομολγούς που έλαβαν υδροχλωρική δεξφενφλουραμίνη από το στόμα (2 mg/kg) προκειμένου να διερευνηθεί εάν κάποιος από αυτούς τους πρωτεύοντες έχει βιοδιαθεσιμότητα ιδιαίτερα όμοια με τον άνθρωπο. 2. Το φάρμακο αποαιθυλιώθηκε ταχέως σε δεξνορφενφλουραμίνη, επιτυγχάνοντας συγκριτικά χαμηλά μέγιστα πλασματικά επίπεδα (Cmax) 12-14 ng/ml σε όλους τους πρωτεύοντες, και εξαφανίστηκε ταχέως στη συνέχεια με χρόνους ημίσειας ζωής (t1/2) που κυμαίνονταν από 2 έως 3 ώρες στον μπαμπουίνο και τον μακάκο ρέζους έως 6 ώρες στον μακάκο κυνομολγό. Ο νορ-μεταβολίτης του έφτασε υψηλότερα μέγιστα Cmax (52-97 ng/ml) και οι t1/2 ήταν μεγαλύτεροι, κυμαινόμενοι από περίπου 11 ώρες στον μακάκο ρέζους έως 22 ώρες στον μακάκο κυνομολγό. Ο λόγος μεταβολίτη προς μητρικό φάρμακο (14-37), ως προς την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) του πλάσματος, ξεπέρασε κατά πολύ αυτόν στον άνθρωπο (< 1), όντας υψηλότερος από ό,τι σε όλα τα μέχρι τώρα ερευνηθέντα είδη. 3. Η συγκριτική προσομοίωση επαναλαμβανόμενης δόσης σε πιθήκους και ανθρώπους έδειξε ότι η δοσολογία στους πρωτεύοντες θα έπρεπε να αυξηθεί δεκαπλάσια για να επιτευχθεί συγκρίσιμη Cmax σταθερής κατάστασης της δεξφενφλουραμίνης στο πλάσμα, παράγοντας επίπεδα νορ-μεταβολίτη πολλαπλάσια εκείνων στον άνθρωπο, ενώ για συγκρίσιμη Cmax του μεταβολίτη, εκείνες του μητρικού φαρμάκου θα ήταν αντίστοιχα πολύ χαμηλές. 4. Λαμβάνοντας υπόψη τον διαφορετικό μηχανισμό δράσης της δεξφενφλουραμίνης και της δεξνορφενφλουραμίνης εντός του σεροτονινεργικού συστήματος, κανένας από αυτούς τους πρωτεύοντες δεν είναι επομένως κατάλληλο μοντέλο για την αξιολόγηση ασφάλειας όσον αφορά την έκθεση στις ενεργές μορφές σε σύγκριση με τον άνθρωπο.
Η δεξφενφλουραμίνη έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως ως κατασταλτικό της όρεξης στη θεραπεία της παχυσαρκίας. Πρόσφατα αποδείχθηκε ότι η φαινομενική μη νεφρική κάθαρση της δεξφενφλουραμίνης ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε «κακούς μεταβολιστές» σε σύγκριση με «εκτεταμένους μεταβολιστές» της δεμπρισοκίνης, γεγονός που υποδήλωσε τη συμμετοχή του πολυμορφικά εκφραζόμενου ενζύμου CYP2D6 στον μεταβολισμό της δεξφενφλουραμίνης. Σε αυτή τη μελέτη, μικροσώματα ήπατος ανθρώπου και ανασυνδυασμένοι ένζυμοι εκφρασμένοι σε ζύμη χρησιμοποιήθηκαν για να εξεταστεί ο μεταβολισμός της δεξφενφλουραμίνης in vitro. Σε μικροσώματα ήπατος ανθρώπου, το κύριο προϊόν της δεξφενφλουραμίνης ήταν η νοντεξφενφλουραμίνη με μικρότερες ποσότητες ενός νέου μεταβολίτη, της N-υδροξυνοντεξφενφλουραμίνης, και παραγώγων κετόνης και αλκοόλης. Οι γραφικές παραστάσεις Eadie-Hofstee (v έναντι v/[s]) της σχηματιζόμενης νοντεξφενφλουραμίνης μεταξύ 1 και 1000 μM συγκέντρωσης υποστρώματος ήταν διφασικές σε τρεις από τις τέσσερις εξεταζόμενες δέματα μικροσωμάτων ήπατος, με μέσες τιμές Km 3 και 569 μM για τα ένζυμα υψηλής και χαμηλής συγγένειας, αντίστοιχα. Σε συγκέντρωση υποστρώματος (0,5 μM) γύρω από τη γνωστή θεραπευτική πλασματική συγκέντρωση, υπήρχε αμελητέα αναστολή της μικροσωμικής N-απεθυλίωσης της δεξφενφλουραμίνης από σουλφαφεναζόλη και κετοκοναζόλη, αλλά 33-100% αναστολή από κινιδίνη και 0-58% αναστολή από 7,8-ναφθοφλαβόνη σε επτά δείγματα ήπατος. Σε μικροσώματα ήπατος ανθρώπου, υπήρχε επίσης σημαντική συσχέτιση (rs= 0,79, n = 10, P < 0,01) μεταξύ της O-απομεθυλίωσης της δεξτρομεθορφάνης και της N-απεθυλίωσης της δεξφενφλουραμίνης (σε 1 μM) δραστηριοτήτων. Η δεξφενφλουραμίνη ήταν ειδικός αναστολέας (IC50 46 μM) της N-απεθυλίωσης της δεξτρομεθορφάνης που καταλύεται από CYP2D6 σε μικροσώματα ήπατος ανθρώπου, αλλά δεν ανέστειλε σημαντικά έξι άλλες ισομορφικές δραστηριότητες κυτοχρώματος P450 για CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2E1 και 3A δραστηριότητες σε μικροσώματα ήπατος ανθρώπου. Το ανασυνδυασμένο ανθρώπινο CYP2D6 που εκφράστηκε σε ζύμη μεταβολίστηκε τη δεξφενφλουραμίνη με υψηλή συγγένεια (Km 1,6 μM, Vmax 0,18 nmol min-1 nmol P450-1) σε νοντεξφενφλουραμίνη, η οποία ήταν το μοναδικό παρατηρούμενο προϊόν. Το ανασυνδυασμένο CYP1A2 ήταν ένζυμο χαμηλής συγγένειας (Km 301 μM, Vmax 1,12 nmol min-1 nmol P450-1) και παρήγαγε νοντεξφενφλουραμίνη με μικρές ποσότητες N-υδροξυνοντεξφενφλουραμίνης. Αυτή είναι η πρώτη λεπτομερής μελέτη που εξέτασε τον in-vitro μεταβολισμό της δεξφενφλουραμίνης σε μικροσώματα ήπατος ανθρώπου και από ανασυνδυασμένα ανθρώπινα P450. Ήμασταν σε θέση να προσδιορίσουμε το CYP2D6 (υψηλή συγγένεια) και το CYP1A2 (χαμηλή συγγένεια) ως τα κύρια ένζυμα που καταλύουν την N-απεθύλιωση της δεξφενφλουραμίνης σε μικροσώματα ήπατος ανθρώπου.
Η δεξφενφλουραμίνη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν τη νοντεξφενφλουραμίνη.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Χρόνος Ημίσειας Ζωής: 17-20 ώρες
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής: Έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 32 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Ενδογενείς ενώσεις και φάρμακα που συνδέονται και ενεργοποιούν τους ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ. Πολλοί αγωνιστές υποδοχέων σεροτονίνης χρησιμοποιούνται ως ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ, ΑΝΗΣΥΧΟΛΥΤΙΚΑ και στη θεραπεία ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΜΙΚΡΑΝΙΑΣ.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Ενδογενείς ενώσεις και φάρμακα που συνδέονται και ενεργοποιούν τους ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ. Πολλοί αγωνιστές υποδοχέων σεροτονίνης χρησιμοποιούνται ως ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ, ΑΝΗΣΥΧΟΛΥΤΙΚΑ και στη θεραπεία ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΜΙΚΡΑΝΙΑΣ.