ELAFIBRANOR
### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Θεραπεία παθήσεων χολής και ήπατος, Άλλα φάρμακα για την θεραπεία παθήσεων των χοληφόρων, κωδικός ATC: A05AX06 ### Μηχανισμός δράσης Η **ελαφιμπρανόρη** και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης του, **GFT1007**, είναι **διπλοί αγωνιστές του υποδοχέα που …
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
K74 Ίνωση και κίρρωση του ήπατος
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Πρωτοπαθής χολική χολαγγειΐτιδα
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: μία φορά ημερησίως
- Δόση έναρξης: 80 mg
-
ΕνήλικεςΔόση80 mgμία φορά ημερησίως
-
Ηλικιωμένοι ασθενείς (άνω των 65 ετών)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (κάτω των 18 ετών)Δεν υπάρχει σχετική χρήση για την ένδειξη PBC.
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A) ή μέτρια (Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)Η χρήση δεν συνιστάται.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Γνωστή ή πιθανολογούμενη κύησηΠληθυσμόςγυναίκες
-
Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψηΠληθυσμόςγυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Συμβάματα που σχετίζονται με το ήπαρΗ κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ελαφιμπρανόρη και στη συνέχεια σύμφωνα με τη συνήθη διαχείριση των ασθενών. Εάν παρατηρηθούν αυξήσεις στις ηπατικές βιοχημικές εξετάσεις ή/ και ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται άμεση διερεύνηση της αιτίας και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με ελαφιμπρανόρη.
-
Αυξημένη φωσφοκινάση κρεατίνης στο αίμα και κάκωση μυόςΗ CPK θα πρέπει να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ελαφιμπρανόρη και στη συνέχεια σύμφωνα με τη συνήθη διαχείριση των ασθενών. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο περιοδικών μετρήσεων της CPK σε ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με ελαφιμπρανόρη, ιδίως σε εκείνους που λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Εάν παρατηρηθούν αυξήσεις της CPK ή ανεξήγητα σημεία και συμπτώματα κάκωσης μυός, συνιστάται άμεση διερεύνηση της αιτίας και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με ελαφιμπρανόρη.
-
Εμβρυϊκή τοξικότηταΠληθυσμόςέγκυες γυναίκες και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαΗ ελαφιμπρανόρη πιθανολογείται ότι προκαλεί συγγενείς δυσπλασίες και μειωμένη επιβίωση του εμβρύου. Η ελαφιμπρανόρη αντενδείκνυται σε γυναίκες με γνωστή ή πιθανολογούμενη κύηση και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά.
-
ΈκδοχαΑυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Κεφαλαλγία
- Κοιλιακό άλγος
- Διάρροια
- Ναυτία
- Έμετος
- Δυσκοιλιότητα
- Χολολιθίαση
- Κνησμώδες εξάνθημα
- Μυαλγία
- Αυξημένη CPK αίματος
- Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΑυξημένη CPK αίματοςΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΚνησμώδες εξάνθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΜυαλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΧολολιθίασηΉπαρ
-
Όχι συχνέςΑυξημένη κρεατινίνη αίματοςΝεφρά/Ουροποιητικό
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν διαθέσιμα ανθρώπινα δεδομένα. Οι μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιδράσεις.Δεν υπάρχουν διαθέσιμα ανθρώπινα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ελαφιμπρανόρης στη γονιμότητα. Οι μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιδράσεις στη γονιμότητα ή την ικανότητα αναπαραγωγής (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΚύησηΑντενδείκνυταιΕίναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ελαφιμπρανόρης σε εγκύους. Μελέτες σε έγκυα ζώα με ελαφιμπρανόρη κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (απώλεια εμβρύου, δυσπλασίες, θνησιγένειες και/ ή περιγεννητικούς θανάτους) σε κλινικά σημαντική έκθεση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Προκλινικά δεδομένα). Η ελαφιμπρανόρη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. Αντενδείξεις). Εάν μια ασθενής μείνει έγκυρος, η θεραπεία με ελαφιμπρανόρη θα πρέπει να διακοπεί. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και μέχρι τουλάχιστον 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση ελαφιμπρανόρης. Η κατάσταση κύησης των ασθενών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ελέγχεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ελαφιμπρανόρη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
ΓαλουχίαΔεν πρέπει να χρησιμοποιείταιΔεν είναι γνωστό εάν η ελαφιμπρανόρη ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση της ελαφιμπρανόρης ή των μεταβολιτών της στο γάλα ζώων, αλλά παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στους απογόνους όταν η ελαφιμπρανόρη χορηγήθηκε σε θηλυκούς αρουραίους κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. Προκλινικά δεδομένα) και του θηλασμού σε κλινικά σημαντική έκθεση. Ο κίνδυνος για το θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η ελαφιμπρανόρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και για τουλάχιστον 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση ελαφιμπρανόρης.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Θεραπεία παθήσεων χολής και ήπατος, Άλλα φάρμακα για την θεραπεία παθήσεων των χοληφόρων, κωδικός ATC: A05AX06
Μηχανισμός δράσης
Η ελαφιμπρανόρη και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης του, GFT1007, είναι διπλοί αγωνιστές του υποδοχέα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή του υπεροξεισώματος (PPAR)α/δ.
Οι PPAR α/δ θεωρούνται βασικοί ρυθμιστές της ομοιόστασης των χολικών οξέων (ΒΑ), της φλεγμονής και της ίνωσης. Η ενεργοποίηση των PPARα και PPARδ μειώνει τη χολική τοξικότητα και βελτιώνει τη χολόσταση μέσω της διαμόρφωσης της σύνθεσης, της αποτοξικοποίησης και των μεταφορέων ΒΑ. Η ενεργοποίηση των PPARα και PPARδ έχει επίσης αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα, δρώντας σε διαφορετικά μονοπάτια.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Στη βασική μελέτη φάσης 3 ELATIVE, η θεραπεία με ελαφιμπρανόρη οδήγησε σε σημαντική μείωση της αλκαλικής φωσφατάσης (ALP) σε σχέση με την αρχική τιμή, ήδη από τις 4 εβδομάδες, η οποία διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 52. Σε αντιστοιχία με την παρατηρούμενη βιοχημική ανταπόκριση, παρατηρήθηκαν μεγαλύτερες μειώσεις στους βιοδείκτες της σύνθεσης των BA, συμπεριλαμβανομένης της πρόδρομης ουσίας των BA 7 α-υδροξυ-4-χοληστεν-3-όνη (C4) και του αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών-19 (FGF-19), ενός ρυθμιστή της σύνθεσης των BA, με τη θεραπεία με ελαφιμπρανόρη.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Η ενδελεχής ανάλυση QT (TQT) απέκλεισε οποιαδήποτε επίδραση της ελαφιμπρανόρης στην παράταση του διαστήματος QT/ διορθωμένου διαστήματος QT (QTc) σε επαναλαμβανόμενες δόσεις έως 300 mg για 14 ημέρες. Σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στα ζωτικά σημεία ή στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) (συμπεριλαμβανομένου του διαστήματος QTc) σε συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με ελαφιμπρανόρη.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα της ελαφιμπρανόρης αξιολογήθηκε στη μελέτη GFT505B-319-1 (ELATIVE), μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή (DB), ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3, σε 161 ενήλικες με PBC, με ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία στο UDCA. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 με διαστρωμάτωση σε δύο παράγοντες (ALP > 3 x ULN ή ολική χολερυθρίνη (TB) > ULN και βαθμό αριθμητικής κλίμακας αξιολόγησης του χειρότερου κνησμού (WINRS) PBC ≥ 4) για να λάβουν ελαφιμπρανόρη 80 mg ή εικονικό φάρμακο άπαξ ημερησίως, για τουλάχιστον 52 εβδομάδες. Κατά περίπτωση, οι συμμετέχοντες συνέχισαν την προ της μελέτης δόση UDCA καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Οι συμμετέχοντες συμπεριελήφθησαν στη μελέτη εάν η ALP τους ήταν ≥ 1,67 x ULN και TB ήταν ≤ 2 x ULN. Οι συμμετέχοντες αποκλείστηκαν σε περίπτωση μη αντιρροπούμενης κίρρωσης ή άλλων αιτιών ηπατικής νόσου.
Συνολικά, η μέση ηλικία ήταν 57,1 έτη και το μέσο βάρος 70,8 kg. Ο πληθυσμός της μελέτης ήταν κυρίως γυναίκες (96%) και λευκοί (91%). Η αρχική μέση συγκέντρωση ALP ήταν 321,9 U/L, το 39% των συμμετεχόντων είχε αρχική συγκέντρωση ALP > 3 x ULN και το 35% των συμμετεχόντων είχε προχωρημένη νόσο στην αρχική κατάσταση, η οποία ορίστηκε ως ηπατική ακαμψία > 10 kPa και/ ή στεατοΐνωση ή κίρρωση στην ιστολογική εξέταση.
Η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν 63,07 και 61,00 εβδομάδες στις ομάδες ελαφιμπρανόρης και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.
Η μέση αρχική συγκέντρωση TB ήταν 9,6 μmol/L και το 96% των συμμετεχόντων είχε αρχική συγκέντρωση TB μικρότερη ή ίση με το ULN. Η μέση αρχική μέτρηση της ακαμψίας του ήπατος με παροδική ελαστογραφία ήταν 10,1 kPa. Η τιμή αναφοράς για τον μέσο βαθμό NRS του χειρότερου κνησμού PBC ήταν 3,3 και το 41% είχε μέτριο έως σοβαρό κνησμό στη βάση αναφοράς (βαθμός WSNRS PBC ≥4) - για όσους είχαν μέτριο έως σοβαρό κνησμό, ο μέσος βαθμός WS-NRS PBC στην αρχική τιμή ήταν 6,2 για τους συμμετέχοντες στην ομάδα της ελαφιμπρανόρης 80 mg και 6,3 για τους συμμετέχοντες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η πλειονότητα (95%) των συμμετεχόντων έλαβε θεραπεία σε συνδυασμό με UDCA ή ως μονοθεραπεία στο 5% των συμμετεχόντων που δεν μπορούσαν να ανεχθούν το UDCA.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ανταπόκριση στη χολόσταση την εβδομάδα 52, όπως ορίστηκε ως σύνθετο καταληκτικό σημείο: ALP < 1,67 x ULN και TB ≤ ULN και μείωση της ALP ≥ 15%. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η ομαλοποίηση της ALP την εβδομάδα 52 και η μεταβολή του κνησμού από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 52 και έως την εβδομάδα 24 με βάση τη βαθμολογία WS-NRS PBC στους συμμετέχοντες με μέτριο έως σοβαρό κνησμό κατά την αρχική τιμή.
Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο της ανταπόκρισης της χολόστασης και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο της ομαλοποίησης της ALP.
Πίνακας 1. Ποσοστό ενηλίκων συμμετεχόντων με PBC που επιτυγχάνουν το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της ανταπόκρισης της χολόστασης και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της ομαλοποίησης της ALP την Εβδομάδα 52
| Ανάλυση Πληθυσμού | Ελαφιμπρανόρη 80 mg (N=108) | Εικονικό Φάρμακο (N=53) | Διαφορά Θεραπείας (95% CI) [3] | Λόγος αποδόσεων (95% CI) [4] | P-value [4] |
|---|---|---|---|---|---|
| Πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο: Απόκριση της χολόστασης [1] | |||||
| ITT | 51% | 4% | 47% (32, 57) | 37.6 (7.6, 302.2) | <0.0001 |
| Πρώτο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο: Ομαλοποίηση της ALP [2] | |||||
| ITT | 15% | 0 | 15% (6, 23) | Infinity (2.8, infinity) | 0.0019 |
- ITT: Πρόθεση για θεραπεία
- [1] Η ανταπόκριση της χολόστασης ορίζεται ως ALP <1,67 x ULN και TB ≤ ULN και μείωση της ALP από την αρχική τιμή ≥ 15% την εβδομάδα 52. Οι συμμετέχοντες που διέκοψαν πρόωρα τη θεραπεία της μελέτης (παρεμβαλλόμενο συμβάν 1) ή χρησιμοποίησαν θεραπεία διάσωσης για την PBC (παρεμβαλλόμενο συμβάν 2) πριν από την αξιολόγηση την εβδομάδα 52 θεωρήθηκαν ως μη ανταποκρινόμενοι. Σε περίπτωση έλλειψης δεδομένων την εβδομάδα 52 για τους συμμετέχοντες χωρίς ταυτόχρονο συμβάν, λήφθηκε υπόψη η πλησιέστερη μη ελλείπουσα αξιολόγηση από την περίοδο της διπλά τυφλής θεραπείας.
- [2] Η ομαλοποίηση της ALP την εβδομάδα 52 ορίστηκε ως το ποσοστό των συμμετεχόντων με ALP ≤1,0 × ULN. Η προσέγγιση για τον χειρισμό των παρεμβαλλόμενων συμβάντων ή των δεδομένων που λείπουν είναι η ίδια όπως και για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο.
- [3] Οι διαφορές του ποσοστού ανταπόκρισης μεταξύ των ομάδων θεραπείας και το 95% CI υπολογίστηκαν με τη μέθοδο Newcombe, στρωματοποιημένες με βάση τα στρώματα τυχαιοποίησης για την ανταπόκριση της χολόστασης και μη στρωματοποιημένες για την ομαλοποίηση της ALP.
- [4] Οι αναλογίες των πιθανοτήτων ανταπόκρισης και οι τιμές σημαντικότητας (p-values) για τη σύγκριση των θεραπειών προέκυψαν από την ακριβή δοκιμή Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), διαστρωματωμένη με βάση τα στρώματα τυχαιοποίησης.
Παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της ALP από την αρχική τιμή, ήδη από την εβδομάδα 4 και διατηρήθηκε για 52 εβδομάδες θεραπείας στην ομάδα της ελαφιμπρανόρης, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Σχήμα 1).
Σχήμα 1. Μέση (Μέσος όρος Ελαχίστων Τετραγώνων (LS) με 95% CI) μεταβολή από την αρχική τιμή της ALP με την πάροδο του χρόνου - σύνολο ανάλυσης ITT
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ανταπόκρισης της χολόστασης στους συμμετέχοντες με ALP ≤3 x ULN ή TB < ULN κατά την έναρξη της μελέτης επιτεύχθηκε στο 71% των συμμετεχόντων που έλαβαν ελαφιμπρανόρη έναντι 6% των συμμετεχόντων που έλαβαν εικονικό φάρμακο, σε σύγκριση με εκείνους με ALP > 3 x ULN ή TB > ULN, όπου η ανταπόκριση της χολόστασης επιτεύχθηκε στο 21% των συμμετεχόντων που έλαβαν ελαφιμπρανόρη έναντι 0% εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Μεταξύ των 54 συμμετεχόντων με προχωρημένη νόσο, 16/35 (46%) συμμετέχοντες που έλαβαν ελαφιμπρανόρη έναντι 0/19 (0%) συμμετεχόντων που έλαβαν εικονικό φάρμακο πέτυχαν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ανταπόκρισης της χολόστασης. Λόγω του περιορισμένου αριθμού συμμετεχόντων με προχωρημένη νόσο, τα αποτελέσματα αυτά θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.
Αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από τον ασθενή
Στους συμμετέχοντες με μέτριο έως σοβαρό κνησμό ως βάση αναφοράς, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μείωση από την τιμή αναφοράς στη βαθμολογία WI-NRS PBC μέχρι την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 24 στους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της ελαφιμπρανόρης σε σύγκριση με εκείνη του εικονικού φαρμάκου, αλλά δεν έφτασε τη στατιστική σημαντικότητα (Πίνακας 2).
Πίνακας 2. Μεταβολή του κνησμού από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 24, όπως μετρήθηκε με το PBC WI-NRS σε άτομα με μέτριο έως σοβαρό κνησμό κατά την έναρξη
| Ελαφιμπρανόρη 80 mg (N=44) | Εικονικό Φάρμακο (N=22) | Διαφορά θεραπείας | P-value | |
|---|---|---|---|---|
| Δεύτερο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο: μεταβολή έως την εβδομάδα 52 [1] | ||||
| Μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων (95% CI) | -1.9 (-2.6, -1.3) | -1.1 (-2.1, -0.2) | -0.8 (-2.0, 0.4) | 0.1970 |
| Τρίτο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο: μεταβολή μέχρι την εβδομάδα 24 [1] | ||||
| Μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων (95% CI) | -1.6 (-2.2, -1.0) | -1.3 (-2.2, -0.3) | -0.3 (-1.5, 0.8) | - |
- [1] Η ανάλυση χρησιμοποίησε το μεικτό μοντέλο για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (MMRM) με τη θεραπεία, για περίοδο 4 εβδομάδων και την αλληλεπίδραση της θεραπείας για την περίοδο 4 εβδομάδων ως σταθερούς παράγοντες και με προσαρμογή για την τιμή αναφοράς στη βαθμολογία PBC WI-NRS του χειρότερου κνησμού και τον παράγοντα διαστρωμάτωσης ALP > 3 x ULN ή TB > ULN. Χρησιμοποιείται μια μη δομημένη συσχέτιση. Η επίδραση της θεραπείας έως την εβδομάδα 52 είναι ο μέσος όρος των αλλαγών της βαθμολογίας NRS από την αρχική τιμή για τις δεκατρείς περιόδους 4 εβδομάδων. Η επίδραση της θεραπείας έως την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 24 είναι η μέση επίδραση της θεραπείας των μεταβολών της βαθμολογίας NRS από την τιμή αναφοράς για τις δεκατρείς πρώτες περιόδους 4 εβδομάδων και τις έξι πρώτες περιόδους 4 εβδομάδων, αντίστοιχα. Οι αξιολογήσεις των βαθμολογιών NRS για τον χειρότερο κνησμό PBC μετά την πρόωρη διακοπή της θεραπείας της μελέτης από τους συμμετέχοντες ή τη λήψη θεραπείας διάσωσης για τον κνησμό θεωρήθηκαν ως ελλείπουσες.
Η θεραπεία με ελαφιμπρανόρη συσχετίστηκε με βελτίωση του κνησμού, όπως αποδεικνύεται από τη μείωση των συνολικών βαθμολογιών Κνησμού PBC-40 και Κνησμού 5-D σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 52 (Πίνακας 3).
Πίνακας 3. Μεταβολή του κνησμού από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 52 στις συνολικές βαθμολογίες Κνησμού PBC-40 και Κνησμού 5-D σε άτομα με μέτριο έως σοβαρό κνησμό κατά την έναρξη
| Ελαφιμπρανόρη 80 mg (N=44) | Εικονικό φάρμακο (N=22) | Διαφορά θεραπείας | |
|---|---|---|---|
| Συνολική βαθμολογία Κνησμού PBC-40: μεταβολή κατά την εβδομάδα 52 [1] | |||
| Μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων (95% CI) | -2.5 (-3.4, -1.6) | -0.1 (-1.6, 1.3) | -2.3 (-4.0, -0.7) |
| Συνολική βαθμολογία Κνησμού 5-D: μεταβολή κατά την εβδομάδα 52 [1] | |||
| Μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων (95% CI) | -4.2 (-5.6, -2.9) | -1.2 (-3.3, 0.9) | -3.0 (-5.5, -0.5) |
- [1] Η ανάλυση χρησιμοποιεί το μεικτό μοντέλο για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (MMRM) με τη θεραπεία, τις επισκέψεις (μέχρι την εβδομάδα 52) και την αλληλεπίδραση θεραπείας μέσω επίσκεψης ως σταθερό παράγοντα και με προσαρμογή για τη βάση αναφοράς και τον παράγοντα διαστρωμάτωσης ALP > 3x ULN ή TB > ULN.
Παράμετροι λιπιδίων
Η ελαφιμπρανόρη επέδειξε ευνοϊκή επίδραση στις παραμέτρους των λιπιδίων. Η μέση μείωση της χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL-C) και των τριγλυκεριδίων (TG) ήταν μεγαλύτερη στους συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με ελαφιμπρανόρη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 52. Η μέση διαφορά LS από το εικονικό φάρμακο για την VLDL-C ήταν -0,1 mmol/L [(95% CI: -0,2, -0,1); p<0,001] και για την TG ήταν -0,3 mmol/L [(95% CI: -0,4, -0,1)]; p<0,001]. Η χοληστερόλη λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL-C) παρέμεινε σταθερή κατά τη θεραπεία με ελαφιμπρανόρη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το elafibranor σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην πρωτοπαθή χολική χολαγγειΐτιδα (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.
Η συγκέντρωση της ελαφιμπρανόρης στο πλάσμα (AUC) αυξάνεται αναλογικά από 50 έως 360 mg (0,6 έως 4,5 φορές τη συνιστώμενη δόση). Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται έως την 14η ημέρα μετά τη χορήγηση μίας δόσης ημερησίως. Η φαρμακοκινητική (PK) της ελαφιμπρανόρης και του κύριου δραστικού μεταβολίτη του GFT1007 βρέθηκε ότι είναι ανεξάρτητη του χρόνου μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 16 ημερών. Η έκθεση των συμμετεχόντων με PBC στην ελαφιμπρανόρη και τον ενεργό μεταβολίτη του παρατίθενται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4. Συγκεντρώσεις ελαφιμπρανόρης και GFT1007 σε συμμετέχοντες με PBC σε σταθερή κατάσταση μετά από 80 mg QD (άπαξ ημερησίως)
| Ελαφιμπρανόρη | GFT1007 | |
|---|---|---|
| Cmax,ss (ng/mL) | 802 | 2058 |
| AUC0-24 (ng - h/mL) | 3758 | 11985 |
| Λόγος συσσώρευσης | 2.9 | 1.3 |
Απορρόφηση
Μετά από επανειλημμένη χορήγηση από το στόμα σε συμμετέχοντες με PBC, τα διάμεσα μέγιστα επίπεδα της ελαφιμπρανόρης και του GFT1007 σε δόσεις των 80 mg στο πλάσμα εμφανίζονται εντός 1,25 ωρών. Όταν χορηγήθηκε με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και θερμίδες, υπήρξε καθυστέρηση 30 λεπτών στην Tmax για την ελαφιμπρανόρη και καθυστέρηση 1 ώρας για το GFT1007 σε συνθήκες σίτισης σε σύγκριση με τις συνθήκες νηστείας. Η συγκέντρωση στο πλάσμα (AUC) της ελαφιμπρανόρης μειώθηκε κατά 15% και η AUC στο πλάσμα του GFT1007 δεν επηρεάστηκε. Δεδομένων των υψηλότερων κυκλοφορούντων επιπέδων πλάσματος του φαρμακολογικά ενεργού μεταβολίτη GFT1007 σε σύγκριση με την ελαφιμπρανόρη, η πρόσληψη τροφής θεωρήθηκε ότι έχει περιορισμένη κλινική επίδραση με βάση τη συνολική έκθεση του πρωτογενούς και του ενεργού μεταβολίτη.
Κατανομή
Η δέσμευση τόσο της ελαφιμπρανόρης όσο και του GFT1007 στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 99,7% (κυρίως στη λευκωματίνη του ορού). Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd/ F) της ελαφιμπρανόρης στον άνθρωπο είναι 4731L, μετά από εφάπαξ δόση ελαφιμπρανόρης 80 mg σε συνθήκες νηστείας.
Βιομετασχηματισμός
In vitro, η ελαφιμπρανόρη μεταβολίζεται από την αναγωγάσα της 15-κετοπροσταγλανδίνης 13-Δ (PTGR1). In vitro ούτε η ελαφιμπρανόρη ούτε το GFT1007 παρουσιάζουν σημαντικό μεταβολισμό από τις κύριες ισομορφές του κυτοχρώματος P450 (CYP) και της διφωσφορικής ουριδίνης (UDP)γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης (UGT). Μετά την από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης με 14C ελαφιμπρανόρης, αυτή υδρολύθηκε ταχέως στον ενεργό μεταβολίτη GFT1007. Δύο κύριοι μεταβολίτες ταυτοποιήθηκαν στο πλάσμα, ο GFT1007 (ενεργός μεταβολίτης) και τα συζευγμένα γλυκουρονίδια (ανενεργοί μεταβολίτες).
Αποβολή
Μετά από εφάπαξ δόση 80 mg σε συνθήκες νηστείας, ο μέσος χρόνος ημιζωής της αποβολής είναι 68,2 ώρες για την ελαφιμπρανόρη και 15,4 ώρες για τον μεταβολίτη GFT1007. Η μέση φαινομενική ολική κάθαρση (CL/F) του ellafibranor ήταν 50,0 L/h μετά από εφάπαξ δόση 80 mg σε συνθήκες νηστείας.
Απέκκριση
Μετά από μία εφάπαξ δόση 120 mg από το στόμα ραδιοσημασμένης με 14C ελαφιμπρανόρης σε υγιείς συμμετέχοντες, περίπου το 77,1% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα, κυρίως ως ελαφιμπρανόρη (56,7% της χορηγούμενης δόσης) και ως ο ενεργός μεταβολίτης του GFT1007 (6,08% της χορηγούμενης δόσης). Περίπου το 19,3% ανακτήθηκε στα ούρα, κυρίως ως συζευγμένα γλυκουρονίδια.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν υπήρχαν ενδείξεις ότι η ηλικία (από 18 έως 80 ετών), το φύλο, η φυλή, ο Δείκτης Μάζας Σώματος (BMI) και η νεφρική λειτουργία είχαν οποιαδήποτε κλινικά σημαντική επίδραση στην PK της ελαφιμπρανόρης και του GFT1007.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η συνολική έκθεση στο φάρμακο του πρωτογενούς και του ενεργού μεταβολίτη δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των συμμετεχόντων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και των συμμετεχόντων με ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A, B και C). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) ή μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, το μη δεσμευμένο κλάσμα της ελαφιμπρανόρης και του GFT1007 αυξήθηκε κατά περίπου 3 φορές στους συμμετέχοντες με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία. Η ελαφιμπρανόρη δεν συνιστάται για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C).
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου
Με βάση in vitro μελέτες, τα ένζυμα CYP και UGT αποδείχθηκε ότι δεν διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της ελαφιμπρανόρης. Οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου (DDI) αναμένεται να είναι ελάχιστες με φάρμακα που μεταβάλλουν σημαντικά τη δράση του CYP ή της UGT.
Κλινικές μελέτες
- Βαρφαρίνη (υπόστρωμα CYP2C9): Η ταυτόχρονη χορήγηση της ελαφιμπρανόρης με βαρφαρίνη δεν οδήγησε σε αύξηση της έκθεσης (AUC, Cmax) στη βαρφαρίνη και σε καμία διαφορά στον διεθνή κανονικοποιημένο λόγο (INR) συγκριτικά με τη βαρφαρίνη μόνη της.
- Σιμβαστατίνη (CYP3A, Πρωτεΐνη Ανθεκτικότητας στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP), υποστρώματα των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και OATP1B3) και ατορβαστατίνη (CYP3A, υποστρώματα των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και OATP1B3): Η ταυτόχρονη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων ελαφιμπρανόρης με σιμβαστατίνη, ή ατορβαστατίνη, δεν οδήγησε σε αύξηση της έκθεσης (AUC, Cmax) της σιμβαστατίνης ή του β-υδροξυοξικού μεταβολίτη της ή της ατορβαστατίνης.
- Σιταγλιπτίνη (αναστολέας της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-IV (DPP-IV)): Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στα επίπεδα του GLP-1 στο αίμα κατά τη συγχορήγηση ελαφιμπρανόρης 100 mg, ως φαρμάκου που προκαλεί DDI, μία φορά ημερησίως για 15 ημέρες με μία εφάπαξ από στόματος δόση σιταγλιπτίνης 100 mg κατά τη διάρκεια δοκιμασίας γεύματος.
Μελέτες In Vitro
- Αναστολή και επαγωγή του κυτοχρώματος P450 (CYP): Η ελαφιμπρανόρη και ο GFT1007 δεν θεωρήθηκαν αναστολείς των κύριων CYPs. Δεν παρατηρήθηκε χρονικά εξαρτώμενη αναστολή του CYP. Η ελαφιμπρανόρη και το GFT1007 δεν προκάλεσαν επαγωγή των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4.
- Αναστολή της UGT: Με βάση τα in vitro δεδομένα η ελαφιμπρανόρη και το GFT1007 δεν αναμένεται να αναστέλλουν τις κύριες UGTs σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.
- Συστήματα μεταφορέων: Η ελαφιμπρανόρη ήταν αναστολέας του OATP1B3 και της BCRP. Με βάση in vivo μελέτες με σιμβαστατίνη και ατορβαστατίνη, δεν αναμένονται κλινικές συνέπειες από την αναστολή του OATP1B3 και της BCRP.
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Θεραπεία παθήσεων χολής και ήπατος, Άλλα φάρμακα για την θεραπεία παθήσεων των χοληφόρων, κωδικός ATC: A05AX06 ### Μηχανισμός δράσης Η ελαφιμπρανόρη και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης του, GFT1007, είναι **διπλοί…
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Θεραπεία παθήσεων χολής και ήπατος, Άλλα φάρμακα για την θεραπεία παθήσεων των χοληφόρων, κωδικός ATC: A05AX06 ### Μηχανισμός δράσης Η ελαφιμπρανόρη και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης του, GFT1007, είναι **διπλοί…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Ηπατική λειτουργία | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια σύμφωνα με τη συνήθη διαχείριση των ασθενών | — |
| Τρανσαμινάσες | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια σύμφωνα με τη συνήθη διαχείριση των ασθενών | — |
| Χολερυθρίνη | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια σύμφωνα με τη συνήθη διαχείριση των ασθενών | — |
ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Κρεατινική φωσφοκινάση (CPK) | cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) | πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια σύμφωνα με τη συνήθη διαχείριση των ασθενών | Συγχορήγηση με αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης |