FLUCYTOSINE(Φλουκυτοσίνη)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Δέσμευση πρωτεϊνών
Το ποσοστό του φαρμάκου που κυκλοφορεί δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Δρα μόνο το ελεύθερο κλάσμα, γι' αυτό η υψηλή δέσμευση αυξάνει τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων εκτόπισης.
Βιοδιαθεσιμότητα
Το ποσοστό της χορηγούμενης δόσης που φτάνει αναλλοίωτο στη συστηματική κυκλοφορία.
Απέκκριση
Η κύρια οδός αποβολής του φαρμάκου. Δείχνει πού χρειάζεται προσαρμογή δόσης — σε νεφρική ή σε ηπατική ανεπάρκεια.
Σκευάσματα και τιμές
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η φλουκυτοσίνη είναι ένα αντιμεταβολίτης που δρα ως αντιμυκητιασικός παράγοντας με in vitro και in vivo δράση κατά των Candida και Cryptococcus. Η φλουκυτοσίνη εισέρχεται στο μυκητιασικό κύτταρο μέσω της κυτοσινο-περμεάσης· ως εκ τούτου, η φλουκυτοσίνη μεταβολίζεται σε 5-φθοριοουρακίλη εντός των μυκητιαστικών οργανισμών. Η 5-φθοριοουρακίλη ενσωματώνεται εκτενώς στο μυκητιασικό RNA και αναστέλλει τη σύνθεση τόσο του DNA όσο και του RNA. Το αποτέλεσμα είναι η ανισορροπημένη ανάπτυξη και ο θάνατος του μυκητιασικού οργανισμού. Έχει αναφερθεί αντιμυκητιασική συνεργεία μεταξύ του Ancobon και των πολυενικών αντιβιοτικών, ιδίως της αμφοτερικίνης Β.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Αν και ο ακριβής τρόπος δράσης είναι άγνωστος, έχει προταθεί ότι η φλουκυτοσίνη δρα απευθείας στους μυκητιακούς οργανισμούς με ανταγωνιστική αναστολή της πρόσληψης πουρινών και πυριμιδινών και έμμεσα μέσω ενδοκυτταρικού μεταβολισμού σε 5-φθοριοουρακίλη. Η φλουκυτοσίνη εισέρχεται στο μυκητιασικό κύτταρο μέσω της κυτοσινο-περμεάσης· ως εκ τούτου, η φλουκυτοσίνη μεταβολίζεται σε 5-φθοριοουρακίλη εντός των μυκητιαστικών οργανισμών. Η 5-φθοριοουρακίλη ενσωματώνεται εκτενώς στο μυκητιασικό RNA και αναστέλλει τη σύνθεση τόσο του DNA όσο και του RNA. Το αποτέλεσμα είναι η ανισορροπημένη ανάπτυξη και ο θάνατος του μυκητιασικού οργανισμού. Φαίνεται επίσης να είναι αναστολέας της μυκητιακής θυμιδυλικής συνθάσης.
Η φλουκυτοσίνη μπορεί να δράσει μυκητοστατικά ή μυκητοκτόνα ανάλογα με τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Έχουν εντοπιστεί δύο πιθανοί μηχανισμοί δράσης για τη φλουκυτοσίνη. Η φλουκυτοσίνη φαίνεται να εισέρχεται στα μυκητιασικά κύτταρα μέσω της δράσης της μυκητιακής κυτοσινο-περμεάσης. Μέσα στο κύτταρο, η φλουκυτοσίνη μετατρέπεται σε φθοριοουρακίλη (5-FU) από την κυτοσινο-δεαμινάση και στη συνέχεια, μετά από διάφορα ενδιάμεσα βήματα, μετατρέπεται σε 5-φθοριοουριδινο-τριφωσφορική (FUTP). Η FUTP ενσωματώνεται στο μυκητιασικό RNA και παρεμβαίνει στην πρωτεϊνοσύνθεση. Η φλουκυτοσίνη φαίνεται επίσης να μετατρέπεται σε 5-φθοριοδεοξυουριδινο-μονοφωσφορική, η οποία μη ανταγωνιστικά αναστέλλει τη θυμιδυλική συνθάση και παρεμβαίνει στη σύνθεση του DNA. Η φλουκυτοσίνη δεν φαίνεται να έχει αντινεοπλασματική δράση.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Απορρόφηση:
- Ταχεία και σχεδόν πλήρης απορρόφηση μετά από από του στόματος χορήγηση.
- Βιοδιαθεσιμότητα 78% έως 89%.
- Η τροφή μειώνει τον ρυθμό, αλλά όχι την έκταση, της απορρόφησης.
Κατανομή:
- Ευρεία κατανομή στον οργανισμό, με όγκο κατανομής προσεγγιστικά ίσο με το συνολικό νερό του σώματος.
- Εξαιρετική διείσδυση στα σωματικά υγρά, όπως το ΕΝΥ, οι αρθρικές εκκρίσεις και το υδατοειδές υγρό.
Απέκκριση:
- Η φλουκυτοσίνη απεκκρίνεται μέσω των νεφρών με σπειραματική διήθηση χωρίς σημαντική σωληναριακή επαναρρόφηση.
- Ένα μικρό μέρος της δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα.
Συγκεντρώσεις στο πλάσμα/ορό:
- Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 30-40 mcg/mL επιτυγχάνονται εντός 2 ωρών μετά από μία εφάπαξ δόση 2 g από του στόματος.
- Σε άλλες μελέτες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που έλαβαν σχήμα 6 εβδομάδων από του στόματος φλουκυτοσίνης (150 mg/kg ημερησίως σε διηρημένες δόσεις κάθε 6 ώρες) και ταυτόχρονη ενδοφλέβια αμφοτερικίνη Β, οι μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της φλουκυτοσίνης 1-2 ώρες μετά από μια δόση ήταν περίπου 70-80 ug/mL.
- Σε έναν περιορισμένο αριθμό νεογνών που έλαβαν από του στόματος φλουκυτοσίνη σε δόση 25, 50 ή 100 mg/kg ημερησίως για τη θεραπεία συστηματικής καντιντιάσης, οι διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό μετά από 5 ημέρες θεραπείας ήταν 19,6, 27,7 και 83,9 ug/mL, αντίστοιχα, και ο μέσος χρόνος για τις μέγιστες συγκεντρώσεις ήταν 2,5 ώρες. Υπήρχε σημαντική διατομεακή διακύμανση στις συγκεντρώσεις του ορού, η οποία δεν συσχετίστηκε με την ηλικία κύησης, και μερικά νεογνά είχαν συγκεντρώσεις φλουκυτοσίνης στον ορό μεγαλύτερες από 100 ug/mL.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη Φλουκυτοσίνη (8 σύνολο), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Πρωτεϊνική Δέσμευση
- 28-31%
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η φλουκυτοσίνη υφίσταται απαμίνωση, πιθανώς από εντερικά βακτήρια ή από τους μυκητιακούς στόχους, σε 5-φθοριοουρακίλη, τον ενεργό μεταβολίτη.
Η φλουκυτοσίνη μπορεί να δράσει μυκητοστατικά ή μυκητοκτόνα ανάλογα με τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Έχουν εντοπιστεί δύο πιθανοί μηχανισμοί δράσης για τη φλουκυτοσίνη. Η φλουκυτοσίνη φαίνεται να εισέρχεται στα μυκητιασικά κύτταρα μέσω της δράσης της μυκητιακής κυτοσινο-περμεάσης. Μέσα στο κύτταρο, η φλουκυτοσίνη μετατρέπεται σε φθοριοουρακίλη (5-FU) από την κυτοσινο-δεαμινάση και στη συνέχεια, μετά από διάφορα ενδιάμεσα βήματα, μετατρέπεται σε 5-φθοριοουριδινο-τριφωσφορική (FUTP). Η FUTP ενσωματώνεται στο μυκητιασικό RNA και παρεμβαίνει στην πρωτεϊνοσύνθεση. Η φλουκυτοσίνη φαίνεται επίσης να μετατρέπεται σε 5-φθοριοδεοξυουριδινο-μονοφωσφορική, η οποία μη ανταγωνιστικά αναστέλλει τη θυμιδυλική συνθάση και παρεμβαίνει στη σύνθεση του DNA. Η φλουκυτοσίνη δεν φαίνεται να έχει αντινεοπλασματική δράση.
Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι να διερευνηθεί εάν η φθοριοουρακίλη (5-FU) θα μπορούσε να ευθύνεται για την μυελοκαταστολή που παρατηρείται σε ασθενείς που λαμβάνουν φθοροκυτοσίνη (5-FC). Έξι ασθενείς που έλαβαν 5-FC συμπεριλήφθηκαν σε αυτήν την πιλοτική μελέτη. Η τοξικότητα παρακολουθήθηκε μέσω μετρήσεων αιμοπεταλίων και λευκοκυττάρων. Τα επίπεδα 5-FC και 5-FU στον ορό μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας μια μέθοδο υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης (HPLC) που επιτρέπει την ταυτόχρονη μέτρηση και των δύο ενώσεων. Οι ποσότητες 5-FU στα 34 διαθέσιμα δείγματα ορού παρέμειναν κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης (< 0,05 mg/L), ενώ τα επίπεδα 5-FC μπορούσαν να ανιχνευθούν σε όλα τα δείγματα. Αντιθέτως, ανιχνεύθηκαν χαμηλά επίπεδα του μεταβολίτη α-φθορο-β-αλανίνης (FBAL) της 5-FU σε αρκετά από τα ερευνηθέντα δείγματα ορού. Στην περίπτωση τριών ασθενών, οι μετρήσεις των αιμοπεταλίων παρέμειναν εντός φυσιολογικών ορίων κατά τη θεραπεία με 5-FC, ενώ ένας ασθενής ανέπτυξε θρομβοπενία (50 x 10(9) αιμοπετάλια/L) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Επιπλέον, ένας ασθενής ανέπτυξε λευκοπενία (2,6 x 10(9) λευκοκύτταρα/L) κατά τη θεραπεία με 5-FC, ενώ οι υπόλοιποι πέντε ασθενείς είχαν λευκοκυττάρωση πριν από τη θεραπεία με 5-FC. Συμπερασματικά, βρήκαμε μη ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις 5-FU στον ορό (< 0,05 mg/L) σε ασθενείς ΜΕΘ που έλαβαν ενδοφλέβια 5-FC, καθιστώντας απίθανο ότι η τοξικότητα που σχετίζεται με την 5-FC προκύπτει από την έκθεση σε 5-FU σε ασθενείς που λαμβάνουν ενδοφλέβια θεραπεία με 5-FC. Αυτά τα ευρήματα μπορούν να εξηγηθούν από το γεγονός ότι οι ασθενείς μας έλαβαν 5-FC ενδοφλεβίως αντί από του στόματος, επομένως δεν επέτρεψαν την ενεργό μετατροπή της 5-FC σε 5-FU από την ανθρώπινη εντερική μικροχλωρίδα. /5-Φθοριοουρακίλη/
Μια μέθοδος αερίου χρωματογραφίας-μάζας φασματομετρίας για την ανίχνευση 5-φθοριοουρακίλης (5-FU) στον ορό σε συγκεντρώσεις τόσο χαμηλές όσο 10 ng/mL χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστεί ο βαθμός στον οποίο η 5-FU ήταν παρούσα στον ορό ασθενών που έλαβαν από του στόματος 5-φθοροκυτοσίνη (5-FC). Οι προκαταρκτικές μελέτες σε δύο ασθενείς και δύο υγιείς εθελοντές που έλαβαν αρχική δόση 2 g από του στόματος 5-FC έδειξαν παρατεταμένα επίπεδα 5-FU στον ορό (>100 ng/mL) κατά τα 5 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου. Οι φαρμακευτικές παρασκευές 5-FC που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτές τις μελέτες αποδείχθηκε ότι ήταν αμελητέα μολυσμένες με 5-FU (<0,03%), υποδηλώνοντας ότι είχε συμβεί in vivo μετατροπή της 5-FC σε 5-FU. Εξετάστηκαν δείγματα ορού από επτά ασθενείς με κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα που έλαβαν θεραπεία με αμφοτερικίνη Β και 5-FC για επίπεδα 5-FU. Πέντε από αυτούς τους ασθενείς είχαν εμφανίσει αιματολογική ή άλλη τοξικότητα που αποδόθηκε στην 5-FC σε κάποιο χρονικό σημείο κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Από τα 41 δείγματα ορού, 20 παρατηρήθηκαν να έχουν επίπεδα 5-FU μεγαλύτερα από 1.000 ng/mL στο εύρος που παρατηρείται με δόσεις χημειοθεραπείας καρκίνου 5-FU που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αιματολογική τοξικότητα. Συμπεραίνεται ότι η μετατροπή της 5-FC σε 5-FU συμβαίνει στους ανθρώπους και επιπλέον ότι η 5-FU μπορεί να εξηγήσει μέρος της τοξικότητας που παρατηρείται με την 5-FC. /5-Φθοριοουρακίλη/
Μελετήθηκε ο μεταβολισμός της 5-φθοροκυτοσίνης-6-14C (5-FC) σε ποντικούς, αρουραίους, κουνέλια και σκύλους μετά από χορήγηση από του στόματος και υποδόρια, εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη. Στα ούρα όλων των ειδών, η άθικτη 5-FC αντιπροσώπευε περισσότερο από 90% της συνολικής ραδιενέργειας σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο των διαφόρων σχημάτων θεραπείας. Η μέση αναλογία των μεταβολιτών στα ούρα ήταν περίπου 5% στους σκύλους, 3% στα κουνέλια, 2,5% στους αρουραίους και 2% στους ποντικούς της συνολικής ραδιενέργειας. Με επαναλαμβανόμενη δοσολογία, υπήρξε αύξηση των μεταβολιτών σε ποντικούς αλλά μείωση σε αρουραίους που έλαβαν υποδόρια θεραπεία. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση ή μείωση σε κουνέλια (που έλαβαν θεραπεία από του στόματος) και σκύλους. Εντοπίστηκαν δύο μεταβολίτες, η α-φθορο-β-ουρεϊδο-προπιονικό οξύ (FUPA) και η α-φθορο-β-αλανίνη, με την τελευταία να εμφανίζεται κυρίως μετά από χορήγηση από του στόματος. Αυτές οι ενώσεις αντιπροσωπεύουν πιθανώς το μέρος της 5-FC που απαμινώθηκε σε 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) ή απευθείας σε 5-φθοριοδιυδροουρακίλη. Η FUPA ήταν ο μόνος μεταβολίτης που βρέθηκε στα ούρα που συλλέχθηκαν από 4 από τους 5 ανθρώπινους εθελοντές κατά τις πρώτες 12 ώρες μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 3,5 g του ραδιοσημασμένου φαρμάκου. Η μέγιστη αναλογία της ήταν 1,1% της συνολικής ραδιενέργειας. Δεν ανιχνεύθηκαν μεταβολίτες στα ούρα ούτε του 5ου εθελοντή ούτε τριών ασθενών με μυκητιάσεις που έλαβαν τη ραδιοσημασμένη δόση αφού είχαν λάβει τακτική χημειοθεραπεία με μη ραδιοσημασμένη 5-FC (150 mg/kg/ημέρα) για τουλάχιστον 2 εβδομάδες. Το όριο ευαισθησίας της μεθόδου ήταν 0,1-0,4% της συνολικής ραδιενέργειας. Ένας από τους ασθενείς είχε αναπτύξει θρομβοπενία που πιθανώς οφειλόταν σε χημειοθεραπεία με 5-FC. Τα συμπτώματα δυσανεξίας στην 5-FC ήταν στα περισσότερα εξεταζόμενα είδη παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν με την 5-FU [9]. Ωστόσο, δεν υπάρχει εμφανής ποσοτική συσχέτιση μεταξύ της αναλογίας των μεταβολιτών και της τοξικότητας της 5-FC, εκτός του ότι ο άνθρωπος είναι το είδος στο οποίο τόσο ο μεταβολισμός όσο και η τοξικότητα είναι οι χαμηλότεροι. Δεν έχει αποδειχθεί ακόμη ότι η δυσανεξία στην 5-FC που συμβαίνει σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία με 5-FC (κυρίως λευκοπενία, θρομβοπενία) οφείλεται στην πραγματικότητα σε μετατροπή σε 5-FU.
Για περισσότερα δεδομένα Μεταβολισμού/Μεταβολιτών (Πλήρη) για τη Φλουκυτοσίνη (6 σύνολο), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του HSDB.
Η φλουκυτοσίνη υφίσταται απαμίνωση, πιθανώς από εντερικά βακτήρια ή από τους μυκητιακούς στόχους, σε 5-φθοριοουρακίλη, τον ενεργό μεταβολίτη.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
- 2,4 έως 4,8 ώρες.
- Σε περιορισμένο αριθμό βρεφών, ο διάμεσος χρόνος ημίσειας ζωής της φλουκυτοσίνης ήταν 7,4 ώρες.
- Ο χρόνος ημίσειας ζωής της φλουκυτοσίνης παρατείνεται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια· ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής σε νεφρεκτομηθέντες ή ανουρικούς ασθενείς ήταν 85 ώρες (εύρος: 29,9 έως 250 ώρες). Βρέθηκε γραμμική συσχέτιση μεταξύ της σταθεράς ρυθμού απέκκρισης της φλουκυτοσίνης και της κάθαρσης κρεατινίνης.
- Ο χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης της φλουκυτοσίνης έχει αναφερθεί ποικιλοτρόπως ως 2,4-6 ώρες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, 6-14 ώρες σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 40 mL/λεπτό, 12-15 ώρες σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 20 mL/λεπτό, 21-27 ώρες σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 10 mL/λεπτό, και 30-250 ώρες σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 10 mL/λεπτό. Έχουν αναφερθεί χρόνοι ημίσειας ζωής έως 1160 ώρες σε λίγους ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 2 mL/λεπτό. Ορισμένοι κλινικοί ιατροί έχουν προτείνει ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής της φλουκυτοσίνης σε ώρες είναι περίπου 5 ή 6 φορές η συγκέντρωση κρεατινίνης ορού σε mg/dL.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
- Ουσίες που καταστρέφουν τους μύκητες καταστέλλοντας την ικανότητά τους να αναπτύσσονται ή να αναπαράγονται. Διαφέρουν από τους ΒΙΟΚΤΟΝΟΥΣ, ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΟΥΣ επειδή προστατεύουν από μύκητες που υπάρχουν σε ανθρώπινους ή ζωικούς ιστούς.
- Φάρμακα που είναι χημικά παρόμοια με φυσικά μεταβολίτες, αλλά διαφέρουν αρκετά ώστε να παρεμβαίνουν στις φυσιολογικές μεταβολικές οδούς. (Από AMA Drug Evaluations Annual, 1994, σ.2033)
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
- D83282DT06
- ΦΛΟΥΚΥΤΟΣΙΝΗ
- Ανάλογο Νουκλεοσιδίου [EXT]
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αντιμυκητιασικό Ανάλογο Νουκλεοσιδίου
- Η φλουκυτοσίνη είναι ένα Αντιμυκητιασικό Ανάλογο Νουκλεοσιδίου.
- ΦΛΟΥΚΥΤΟΣΙΝΗ
- Αντιμυκητιασικό Ανάλογο Νουκλεοσιδίου [EPC]· Ανάλογο Νουκλεοσιδίου [EXT]
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Ταξινόμηση MeSH
- Ουσίες που καταστρέφουν τους μύκητες καταστέλλοντας την ικανότητά τους να αναπτύσσονται ή να αναπαράγονται. Διαφέρουν από τους ΒΙΟΚΤΟΝΟΥΣ, ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΟΥΣ επειδή προστατεύουν από μύκητες που υπάρχουν σε ανθρώπινους ή ζωικούς ιστούς.
- Φάρμακα που είναι χημικά παρόμοια με φυσικά μεταβολίτες, αλλά διαφέρουν αρκετά ώστε να παρεμβαίνουν στις φυσιολογικές μεταβολικές οδούς. (Από AMA Drug Evaluations Annual, 1994, σ.2033)