FOTEMUSTINE
Φοτεμουστίνη
Η φοτεμουστίνη είναι ένας κυτταροστατικός αντικαρκινικός παράγοντας της ομάδας της νιτροζουρίας (κωδικός ATC: L01AD05) με αλκυλιωτική και καρβαμοϋλωτική δράση και ευρύ φάσμα αντινεοπλασματικής πειραματικής δραστικότητας.
Εμπορικά Ονόματα
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: ενδοφλέβια έγχυση
- Χορήγηση: για περισσότερο από μία ώρα
- Δόση έναρξης: 100mg/m²
-
Μονο-χημειοθεραπείαΔόση100mg/m²Θεραπεία εφόδου: τρεις συνεχόμενες χορηγήσεις ανά μία εβδομάδα, ακολουθούμενες από μία θεραπευτική ανάπαυλα 4 έως 5 εβδομάδων. Θεραπεία συντηρήσεως: μία χορήγηση κάθε 3 εβδομάδες.
-
Συνδυασμένη χημειοθεραπείαΔόση100mg/m²Η 3η χορήγηση της θεραπείας εφόδου παραλείπεται.
-
Συνδυασμός με δακαρβαζίνηΘεραπεία εφόδου: φοτεμουστίνη 100 mg/m²/ημέρα τις ημέρες 1 και 8, δακαρβαζίνη 250 mg/m²/ημέρα τις ημέρες 15, 16, 17 και 18. Πέντε εβδομάδες θεραπευτικής ανάπαυλας. Θεραπεία συντήρησης (κάθε 3 βδομάδες): φοτεμουστίνη 100 mg/m²/ημέρα την ημέρα 1, δακαρβαζίνη 250 mg/m²/ημέρα τις ημέρες 2, 3, 4 και 5.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή στις νιτροζουρίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Κύηση και γαλουχία
-
Συνδυασμός με εμβόλιο κατά του κίτρινου πυρετού
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Χειρισμός του φαρμάκου / ΕξαγγείωσηΑποφύγετε επαφή με δέρμα και βλεννογόνους. Φοράτε προστατευτική μάσκα και γάντια κατά την παρασκευή. Ξεπλυθείτε με νερό σε περίπτωση επαφής. Απορρίπτετε μολυσμένα υλικά με ασφάλεια.
-
Χρήση σε παιδιά και εφήβουςΠληθυσμόςΠαιδιά και έφηβοιΔεν συνιστάται καθώς ο λόγος οφέλους/κινδύνου δεν έχει εκτιμηθεί
-
Τοξικότητα σε ηλικιωμένουςπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς άνω των 60 ετώνΣημαντικά συχνότερη θρομβοπενία (Βαθμού ΙΙΙ), λευκοπενία (Βαθμού ΙΙΙ) και γαστρο-εντερική τοξικότητα (Βαθμού ΙΙΙ)
-
Συνδυασμός με εμβόλια ζώντων εξασθενημένων μικροοργανισμών, φαινυτοΐνη ή φωσφαινυτοΐνηΔεν συνιστάται (βλ. Αλληλεπιδράσεις)
-
Προηγούμενη χημειοθεραπείαπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν υποβληθεί σε χημειοθεραπείαΑποφυγή χορήγησης εντός 4 εβδομάδων (ή 6 εβδομάδων για προηγούμενη θεραπεία με νιτροζουρία)
-
Αιματολογική τοξικότητα και προσαρμογή δόσηςπροσοχήΧορήγηση μόνο με αιμοπετάλια ≥100.000/mm³ και κοκκιοκύτταρα ≥2.000/mm³. Αιματολογικός έλεγχος πριν από κάθε νέα χορήγηση. Προσαρμογή δόσης βάσει αιματολογικής εικόνας (βλ. πίνακα)
-
Διαστήματα θεραπείας και όρια αιματολογικών παραμέτρων για θεραπεία συντήρησηςπροσοχήΔιάλειμμα 8 εβδομάδων μεταξύ αρχικής και συντήρησης. Διάλειμμα 3 εβδομάδων μεταξύ κύκλων συντήρησης. Θεραπεία συντήρησης μόνο με αιμοπετάλια ≥100.000/mm³ και κοκκιοκύτταρα ≥2.000/mm³.
-
Περιεκτικότητα σε αιθανόληπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με αλκοολισμό, ηπατική νόσο, επιληψία ή άλλες εγκεφαλικές διαταραχέςΠροσοχή λόγω περιεκτικότητας σε 1,3 g αλκοόλης ανά 100 mg φοτεμουστίνης
-
ΕξαγγείωσηπροσοχήΔιασφάλιση σωστής τοποθέτησης καθετήρα πριν την έγχυση. Σε περίπτωση εξαγγείωσης: διακοπή έγχυσης, συλλογή εξαγγειωμένου όγκου, ακινητοποίηση άκρου σε υπερυψωμένη θέση.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Αντιπηκτικές αγωγές (από του στόματος)παρακολούθησηΣημαντική διακύμανση της πηκτικότητας και κίνδυνος αλληλεπίδρασης με αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία.ΣύστασηΤο INR να ελέγχεται πιο συχνά.
-
Εμβόλιο κατά του κίτρινου πυρετούαντενδείκνυταιΚίνδυνος θανατηφόρας γενικευμένης προσβολής από τον ιό.
-
Φαινυτοΐνη (και φωσφαινυτοΐνη)προσοχήΚίνδυνος εκδήλωσης σπασμών μέσω μείωσης της γαστρεντερικής απορρόφησης της φαινυτοΐνης ή κίνδυνος αυξημένης τοξικότητας ή απώλειας αποτελεσματικότητας του κυτταροτοξικού παράγοντα λόγω αύξησης του ηπατικού μεταβολισμού.
-
Εμβόλια που περιέχουν ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς (εκτός του κίτρινου πυρετού)προσοχήΚίνδυνος συστηματικής προσβολής προκληθείσα από τον ιό που μπορεί να αποβεί θανατηφόρα. Ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται σε άτομα ήδη ανοσοκατεσταλμένα.ΣύστασηΝα χρησιμοποιείται εμβόλιο αδρανοποιημένου μικροοργανισμού εφόσον υπάρχει (όπως πολιομυελίτιδα).
-
ΑνοσοκατασταλτικάπαρακολούθησηΥπερβολική ανοσοκαταστολή με κίνδυνο λεμφοϋπερπλασίας.
-
Δακαρβαζίνη (υψηλές δόσεις)προσοχήΚίνδυνος πνευμονικής τοξικότητας (Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων).ΣύστασηΝα μη χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα. Αφήστε μεσοδιάστημα μίας εβδομάδας μεταξύ της τελευταίας χορήγησης Φοτεμουστίνης και της πρώτης ημέρας αγωγής με δακαρβαζίνη.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Θρομβοκυττοπενία (Πολύ συχνές)
- Λευκοπενία (βαθμού 3-4) (Πολύ συχνές)
- Αναιμία (βαθμού 3-4) (Πολύ συχνές)
- Παροδικές νευρολογικές διαταραχές χωρίς επακόλουθο σύμβαμα (διαταραχές της συνείδησης, παραισθησία, αγευσία) (Όχι συχνές)
- Ναυτία
- Διάρροια
- Κοιλιακό άλγος
- Έμετος εντός 2 ωρών μετά την έγχυση (Πολύ συχνές)
- Μέτρια παροδική και αναστρέψιμη αύξηση των τρανσαμινασών (Πολύ συχνές)
- Μέτρια παροδική και αναστρέψιμη αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης (Πολύ συχνές)
- Μέτρια παροδική και αναστρέψιμη αύξηση της χολερυθρίνης (Πολύ συχνές)
- Ηπατίτιδα
- Κνίδωση
- Παροδική αύξηση της ουρίας (Όχι συχνές)
- Πυρετικό επεισόδιο (Συχνές)
- Φλεβίτιδα (οίδημα, άλγος, ερεθισμός της φλέβας) στο σημείο έγχυσης σε περίπτωση εξαγγείωσης (Συχνές)
- Τοξικότητα στους πνεύμονες (σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων) σε συνδυασμό με δακαρβαζίνη (Σπάνιες)
- Πνευμονική τοξικότητα (διάμεση πνευμονοπάθεια) (Μη γνωστές)
- Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (Σπάνιες)
- Οξεία μυελογενής λευχαιμία (Σπάνιες)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΑναιμίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΑύξηση αλκαλικής φωσφατάσηςΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΑύξηση τρανσαμινασώνΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΑύξηση χολερυθρίνηςΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΘρομβοκυττοπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΛευκοπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΆλγος στο σημείο έγχυσηςΓενικές
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΕξαγγείωσηΓενικές
-
ΣυχνέςΕρεθισμός φλέβας στο σημείο έγχυσηςΓενικές
-
ΣυχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΟίδημα στο σημείο έγχυσηςΓενικές
-
ΣυχνέςΠυρετικό επεισόδιοΓενικές
-
ΣυχνέςΦλεβίτιδαΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΑγευσίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΑύξηση της ουρίαςΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΔιαταραχές της συνείδησηςΝευρικό
-
Όχι συχνέςΚνίδωσηΔέρμα
-
Όχι συχνέςΝευρολογικές διαταραχέςΝευρικό
-
Όχι συχνέςΠαραισθησίαΝευρικό
-
ΣπάνιεςΜυελοδυσπλαστικό σύνδρομοΑίμα
-
ΣπάνιεςΟξεία μυελογενής λευχαιμίαΑίμα
-
ΣπάνιεςΤοξικότητα στους πνεύμονες (σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων) σε συνδυασμό με δακαρβαζίνηΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
-
Μη γνωστέςΔιάμεση πνευμονοπάθειαΑναπνευστικό
-
Μη γνωστέςΗπατίτιδαΉπαρ
-
Μη γνωστέςΠνευμονική τοξικότηταΑναπνευστικό
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑντενδείκνυταιΗ Φοτεμουστίνη θα πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Στους άνδρες ασθενείς θα πρέπει να συστήνεται η χρήση αποτελεσματικών μεθόδων αντισύλληψης. Δεν υπάρχουν καθόλου ή υπάρχουν περιορισμένα μόνο στοιχεία από τη χρήση του Φοτεμουστίνη σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε πειραματόζωα είναι ανεπαρκείς σε σχέση με την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΑντενδείκνυταιΔεν είναι γνωστό εάν η φοτεμουστίνη ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ο κίνδυνος για τα νεογνά/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΑποφεύγεταιΜελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε πειραματόζωα με Φοτεμουστίνη έδειξαν ότι παραβλάπτεται η γονιμότητα στους άρρενες (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Ηπατική λειτουργία (LFTs) | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | κατά τη διάρκεια και μετά το τέλος της θεραπείας εφόδου | — |
| Αιμοπετάλια | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | Πριν από κάθε νέα χορήγηση | Έναρξη και συνέχεια χορήγησης |
| Κοκκιοκύτταρα | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | Πριν από κάθε νέα χορήγηση | Έναρξη και συνέχεια χορήγησης |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Ο τρόπος κυτταρικού θανάτου σε 11 κυτταρικές σειρές μελανώματος μετά από έκθεση σε τεμοζολομίδη και φωτεμουστίνη /προσδιορίζεται/. Για την τεμοζολομίδη και τη φωτεμουστίνη, η απόπτωση είναι η κυρίαρχη μορφή κυτταρικού θανάτου. Η συμβολή της νέκρωσης στο συνολικό κυτταρικό θάνατο κυμάνθηκε μεταξύ 10% και 40%. Η δραστηριότητα της O(6)-μεθυλγουανίνης-DNA μεθυλοτρανσφεράσης (MGMT) στις κυτταρικές σειρές ήταν μεταξύ 0 και 1100 fmol mg(-1) πρωτεΐνης, και υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της δραστηριότητας MGMT και του επιπέδου αντίστασης στην τεμοζολομίδη και τη φωτεμουστίνη. Η απενεργοποίηση της MGMT από την O(6)-βενζυλγουανίνη ευαισθητοποίησε όλες τις κυτταρικές σειρές μελανώματος που εκφράζουν MGMT στην απόπτωση που προκαλείται από τεμοζολομίδη και φωτεμουστίνη, και η μεταμόσχευση MGMT εξασθένησε την αποκρισιμότητα της απόπτωσης. Αυτό υποστηρίζει ότι οι O(6)-αλκυλογουανίνες είναι κρίσιμες βλάβες που εμπλέκονται στην έναρξη του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου του μελανώματος. Μία από τις κυτταρικές σειρές (MZ7), που προέρχεται από ασθενή που υποβλήθηκε σε θεραπεία με DTIC, παρουσίασε υψηλό επίπεδο αντίστασης στην τεμοζολομίδη χωρίς να εκφράζει MGMT. Αυτό σχετίστηκε με μειωμένη έκφραση των MSH2 και MSH6. Τα κύτταρα δεν παρουσίασαν διασταυρούμενη αντίσταση στη φωτεμουστίνη. Αν και αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η αντίσταση των κυττάρων μελανώματος στα μεθυλιωτικά φάρμακα μπορεί να αποκτηθεί με μείωση της ρύθμισης της επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών, δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης MSH2 και MSH6 στις διάφορες σειρές και της ευαισθησίας στην τεμοζολομίδη. Η απόπτωση στα κύτταρα μελανώματος που προκαλείται από τεμοζολομίδη και φωτεμουστίνη συνοδεύτηκε από σχηματισμό θραύσης διπλής αλυσίδας (όπως προσδιορίστηκε από φωσφορυλίωση H2AX) και ενεργοποίηση κασπασών-3 και -7, καθώς και διάσπαση PARP. Για την τεμοζολομίδη, οι θραύσεις διπλής αλυσίδας συσχετίστηκαν σημαντικά με την αποκρισιμότητα της απόπτωσης, ενώ για τη φωτεμουστίνη δεν βρέθηκε συσχέτιση. Οι σειρές μελανώματος που εκφράζουν p53 τύπου άγριου γονιδίου ήταν πιο ανθεκτικές στην τεμοζολομίδη και τη φωτεμουστίνη από τις σειρές μελανώματος με μεταλλαγμένο p53, κάτι που έρχεται σε έντονη αντίθεση με προηγούμενα δεδομένα που αναφέρθηκαν για κύτταρα γλοιοβλαστώματος που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τεμοζολομίδη. Συνολικά, τα ευρήματα ευθυγραμμίζονται με το μοντέλο ότι στα κύτταρα μελανώματος η O(6)-μεθυλγουανίνη που προκαλείται από την τεμοζολομίδη πυροδοτεί την οδό απόπτωσης (και νέκρωσης) μέσω θραύσεων διπλής αλυσίδας, ενώ για τους χλωροαιθυλιωτικούς παράγοντες η απόπτωση πυροδοτείται με πιο σύνθετο τρόπο.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η φαρμακοκινητική και ο μεταβολισμός της ενδοφλεβίως χορηγούμενης (14)C-φωτεμουστίνης (περίπου 100 mg/m²) εξετάστηκαν σε 2 ασθενείς με καρκίνο. Τα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα αυξήθηκαν σε μέγιστο 4,1 και 5,5 μg ισοδυνάμων ανά g με τη διακοπή της έγχυσης, στη συνέχεια μειώθηκαν τριεκθετικά με μέσους χρόνους ημιζωής περίπου 1/2, 10 και 80 ώρες για τις αρχικές, ενδιάμεσες και τελικές φάσεις, αντίστοιχα. Τα επίπεδα του αναλλοίωτου φαρμάκου στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα, με μέγιστα επίπεδα 1,1 και 2,8 μικρογραμμάρια/mL, και μειώθηκαν μονοεκθετικά με χρόνο ημιζωής περίπου 24 λεπτά. Η κάθαρση πλάσματος ήταν υψηλή (1426 και 764 mL/min) με τον όγκο κατανομής βάσει εμβαδών 47,7 και 26,4 L. Το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα (50,1% και 61,3%) εντός 7 ημερών με μικρότερες ποσότητες στα κόπρανα (6,8% και 0,3%) και μόνο ελάχιστες ποσότητες (κάτω από 0,1%) ως εκπνεόμενο διοξείδιο του άνθρακα.
Μετά τη χορήγηση σε ανθρώπους του φαρμάκου σημασμένου με (14)C στην ομάδα της χλωροαιθυλίου, η ραδιενέργεια αποβάλλεται αργά με τελικό χρόνο ημιζωής 83 ώρες. Περίπου 50% έως 60% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανιχνεύεται στα ούρα, εκ των οποίων το 30% έως 40% ανιχνεύεται κατά τις πρώτες 24 ώρες, αλλά η αναλλοίωτη ουσία δεν ανιχνεύεται στα ούρα. Το 5% της ραδιενέργειας αποβάλλεται στα κόπρανα και λιγότερο από 0,2% με τη μορφή εκπνεόμενου CO2.
Στους ανθρώπους, κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας έγχυσης, τα επίπεδα φωτεμουστίνης στο πλάσμα είναι κοντά στην τιμή σταθερής κατάστασης μετά από 45 λεπτά. Μετά το τέλος της έγχυσης, τα επίπεδα στο πλάσμα μειώνονται γρήγορα και τρεις ώρες αργότερα η ουσία δεν μπορεί πλέον να ανιχνευθεί στο αίμα.
Στα ζώα, η κατανομή στους ιστούς είναι ταχεία και πολύ εκτεταμένη. Η φωτεμουστίνη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (2 έως 5 λεπτά μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε αρουραίο, ανιχνεύεται στον εγκέφαλο σε επαρκώς υψηλά επίπεδα για να είναι δραστική).
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η φαρμακοκινητική και ο μεταβολισμός της ενδοφλεβίως χορηγούμενης (14)C-φωτεμουστίνης (περίπου 100 mg/m²) εξετάστηκαν σε 2 ασθενείς με καρκίνο. … Μεταβολίτες της φωτεμουστίνης αναγνωρίστηκαν ως χλωροαιθανόλη και N-νιτροσο-1-ιμιδαζολόνη-αιθυλο-διαιθυλοφωσφονικό εστέρας στο πλάσμα και ως 1-υδαντοΐνη-αιθυλο-διαιθυλοφωσφονικός εστέρας και οξικό οξύ στα ούρα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
Μετά τη χορήγηση σε ανθρώπους του φαρμάκου σημασμένου με (14)C στην ομάδα της χλωροαιθυλίου, η ραδιενέργεια αποβάλλεται αργά με τελικό χρόνο ημιζωής 83 ώρες.
Η φαρμακοκινητική και ο μεταβολισμός της ενδοφλεβίως χορηγούμενης (14)C-φωτεμουστίνης (περίπου 100 mg/m²) εξετάστηκαν σε 2 ασθενείς με καρκίνο. Τα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα αυξήθηκαν σε μέγιστο 4,1 και 5,5 μg ισοδυνάμων ανά g με τη διακοπή της έγχυσης, στη συνέχεια μειώθηκαν τριεκθετικά με μέσους χρόνους ημιζωής περίπου 1/2, 10 και 80 ώρες για τις αρχικές, ενδιάμεσες και τελικές φάσεις, αντίστοιχα. …
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Ουσίες που αναστέλλουν ή αποτρέπουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Ημίσεια ζωή
Απέκκριση
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Ουσίες που αναστέλλουν ή αποτρέπουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.