GALCANEZUMAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναλγητικά, ανταγωνιστές του σχετιζόμενου με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτιδίου (Calcitonin Gene-Related Peptide - CGRP), κωδικός ATC: N02CD02 ### Μηχανισμός δράσης Η γκαλκανεζουμάμπη είναι ένα εξανθρωποποιημένο IgG4 μονοκλωνικό αντίσωμα που …
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
G43 Ημικρανία
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Υποδόρια
- Χορήγηση: μία φορά τον μήνα
- Δόση έναρξης: 240 mg
-
ΕνήλικεςΔόση120 mgμία φορά τον μήνα
-
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Παιδιά ηλικίας 6 έως 18 ετώνΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
-
Παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετώνΔεν υπάρχει σχετική χρήση για την πρόληψη της ημικρανίας.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1)
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΙχνηλασιμότηταΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν βιολογικά φαρμακευτικά προϊόνταΠρέπει να καταγράφονται σαφώς το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος
-
Καρδιαγγειακός κίνδυνοςΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με ορισμένα μείζονα καρδιαγγειακά νοσήματαΑποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας για αυτούς τους ασθενείς (βλ. Φαρμακοδυναμικές)
-
Σοβαρή υπερευαισθησίαΣημαντικήΠληθυσμόςΑσθενείςΣε περίπτωση εμφάνισης σοβαρής αντίδρασης υπερευαισθησίας, θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως η χορήγηση της γκαλκανεζουμάμπης και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία (βλ. Αντενδείξεις). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα καθυστερημένης έναρξης αντίδρασης υπερευαισθησίας (με εύρος από περισσότερο από 1 ημέρα έως 4 εβδομάδες μετά τη χορήγηση) και να καθοδηγούνται να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους.
-
ΝάτριοΤο φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση των 120 mg, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου»
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Πόνος στο σημείο της ένεσης
- Αντίδραση στο σημείο της ένεσης
- Ίλιγγος
- Δυσκοιλιότητα
- Κνησμός
- Κνίδωση
- Εξάνθημα
- Αγγειοοίδημα
- Αναφυλαξία
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΑντίδραση στο σημείο της ένεσηςΓενικές
-
Πολύ συχνέςΠόνος στο σημείο της ένεσηςΓενικές
-
ΣυχνέςΊλιγγοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΚνίδωσηΔέρμα
-
ΣυχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
Όχι συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
ΣπάνιεςΑγγειοοίδημαΔέρμα
-
ΣπάνιεςΑναφυλαξίαΑνοσοποιητικό
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑποφεύγεταιΠεριορισμένα δεδομένα σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Η ανθρώπινη IgG διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό. Ως προληπτικό μέτρο, προτιμάται να αποφεύγεται.
-
ΓαλουχίαΜε προσοχήΔεν είναι γνωστό αν απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ανθρώπινη IgG απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα κατά τις πρώτες ημέρες, μειούμενη μετά. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για θηλάζοντα βρέφη κατά αυτή τη σύντομη περίοδο. Η χρήση μπορεί να εξεταστεί μόνο εάν απαιτείται κλινικά.
-
ΓονιμότηταΗ επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί. Μελέτες γονιμότητας σε ζώα δεν υποδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις σε αρσενικά και θηλυκά.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναλγητικά, ανταγωνιστές του σχετιζόμενου με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτιδίου (Calcitonin Gene-Related Peptide - CGRP), κωδικός ATC: N02CD02
Μηχανισμός δράσης
Η γκαλκανεζουμάμπη είναι ένα εξανθρωποποιημένο IgG4 μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει το σχετιζόμενο με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτίδιο (Calcitonin Gene-Related Peptide - CGRP) και με αυτόν τον τρόπο προλαμβάνει τη βιολογική δράση του. Αυξημένες συγκεντρώσεις του CGRP στο αίμα έχουν σχετιστεί με τις κρίσεις ημικρανίας. Η γκαλκανεζουμάμπη προσδένεται στο CGRP με υψηλή συγγένεια (KD = 31 pM) και υψηλή ειδικότητα (> 10.000 φορές έναντι των σχετιζόμενων πεπτιδίων αδρενομεδουλλίνη, αμυλίνη, καλσιτονίνη και ιντερμεδίνη).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της γκαλκανεζουμάμπης έχουν μελετηθεί σε 3 τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές μελέτες φάσης 3 σε ενήλικους ασθενείς (N = 2.886). Στις 2 μελέτες της επεισοδιακής ημικρανίας (EVOLVE-1 και EVOLVE-2) εντάχθηκαν ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια της Διεθνούς Ταξινόμησης Διαταραχών Κεφαλαλγίας (International Classification of Headache Disorders - ICHD) για τη διάγνωση της ημικρανίας, με ή χωρίς αύρα και με 4-14 ημέρες με ημικρανία ανά μήνα. Στη μελέτη της χρόνιας ημικρανίας (REGAIN) εντάχθηκαν ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια ICHD για τη χρόνια ημικρανία και παρουσίαζαν ≥ 15 ημέρες κεφαλαλγίας ανά μήνα, από τις οποίες τουλάχιστον 8 είχαν τα χαρακτηριστικά της ημικρανίας. Οι ασθενείς με πρόσφατα οξέα καρδιαγγειακά επεισόδια (συμπεριλαμβανομένων ΕΜ, ασταθούς στηθάγχης, αορτοστεφανιαίας παράκαμψης, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης) ή/και εκείνοι που κρίθηκε ότι διατρέχουν σοβαρό καρδιαγγειακό κίνδυνο αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές της γκαλκανεζουμάμπης. Οι ασθενείς ηλικίας > 65 ετών αποκλείστηκαν επίσης.
Οι ασθενείς λάμβαναν εικονικό φάρμακο, γκαλκανεζουμάμπη 120 mg/μήνα (με αρχική δόση φόρτισης 240 mg για τον πρώτο μήνα) ή γκαλκανεζουμάμπη 240 mg/μήνα, ενώ τους επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν φαρμακευτική αγωγή για την οξεία αντιμετώπιση της ημικρανίας. Και στις 3 μελέτες, οι ασθενείς ήταν κατά κύριο λόγο γυναίκες (> 83%) με μέση ηλικία 41 έτη και μέσο ιστορικό ημικρανίας 20 έως 21 έτη. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών σε όλες τις μελέτες είχαν τουλάχιστον 1 προηγούμενη αποτυχία σε προφυλακτική θεραπεία για την ημικρανία για λόγους αποτελεσματικότητας, ενώ περίπου 16% των ασθενών σε όλες τις μελέτες είχαν τουλάχιστον 2 προηγούμενες αποτυχίες σε προφυλακτική θεραπεία για λόγους αποτελεσματικότητας.
Και στις 3 μελέτες, η συνολική μέση μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη στον αριθμό των ημερών με ημικρανία (Migraine Headache Days - MHD) ανά μήνα ήταν η κύρια μέτρηση αποτελεσματικότητας. Το ποσοστό ανταπόκρισης είναι η μέση εκατοστιαία αναλογία των ασθενών που πληρούν ένα καθορισμένο όριο στη μείωση του αριθμού των MHD ανά μήνα (≥ 50%, ≥ 75% και 100%) σε ολόκληρη τη διπλά τυφλή περίοδο θεραπείας. Η επίδραση της ημικρανίας στη λειτουργικότητα αξιολογήθηκε από το πεδίο Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του Ειδικού για την Ημικρανία Ερωτηματολογίου Ποιότητας Ζωής (Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire - MSQ), έκδοση 2.1 και από το Ερωτηματολόγιο Εκτίμησης Ανικανότητας λόγω Ημικρανίας (Migraine Disability Assessment - MIDAS). Το MSQ μετρά την επίδραση της ημικρανίας στην εργασία ή τις καθημερινές δραστηριότητες, τις σχέσεις με την οικογένεια και τους φίλους, τον ελεύθερο χρόνο, την παραγωγικότητα, τη συγκέντρωση, την ενεργητικότητα και την κόπωση. Οι βαθμολογίες κυμαίνονται από το 0 έως το 100, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να υποδηλώνουν λιγότερη επιβάρυνση, δηλαδή οι ασθενείς έχουν λιγότερους περιορισμούς στη διεκπεραίωση των καθημερινών δραστηριοτήτων. Για το ερωτηματολόγιο MIDAS, οι υψηλότερες βαθμολογίες υποδηλώνουν περισσότερη ανικανότητα. Οι βαθμολογίες κατά την ένταξη στη μελέτη του MIDAS αντανακλούσαν σοβαρή, σχετιζόμενη με την ημικρανία, ανικανότητα των ασθενών στις μελέτες EVOLVE-1 και EVOLVE-2 (μέσος όρος 33,1) και έναν πληθυσμό με πολύ σοβαρή ανικανότητα (μέσος όρος 67,2) στη μελέτη REGAIN.
Επεισοδιακή ημικρανία Οι μελέτες EVOLVE-1 και EVOLVE-2 είχαν μία 6μηνη περίοδο θεραπείας διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό ολοκλήρωσης της διπλά τυφλής φάσης της θεραπείας για τους ασθενείς που λάμβαναν γκαλκανεζουμάμπη κυμαινόταν από 82,8% έως 87,7%.
Και οι δύο ομάδες θεραπείας με γκαλκανεζουμάμπη 120 mg και 240 mg επέδειξαν στατιστικά σημαντικές και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις από την ένταξη στη μελέτη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη μέση μεταβολή των MHD (βλ. Πίνακα 2). Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη είχαν μεγαλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης και μεγαλύτερες μειώσεις στον αριθμό των MHD ανά μήνα κατά τις οποίες έλαβαν θεραπεία για την οξεία κεφαλαλγία σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη επέδειξαν μεγαλύτερη βελτίωση της λειτουργικότητας (όπως μετρήθηκε από τη βαθμολογία στο πεδίο του Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQ) σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, ξεκινώντας από τον μήνα 1. Περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη πέτυχαν κλινικά σημαντικά επίπεδα βελτίωσης της λειτουργικότητας (ποσοστό ανταποκριθέντων με βάση το πεδίο Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQ) σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η γκαλκανεζουμάμπη σχετίστηκε με μία στατιστικά σημαντική μείωση της ανικανότητας έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη 120 mg ή 240 mg είχαν σημαντικά μεγαλύτερες μέσες μειώσεις από την ένταξη στη μελέτη στον αριθμό των MHD ανά μήνα τον μήνα 1 και σε όλους τους επόμενους μήνες έως τον μήνα 6 (βλ. Εικόνα 1). Επιπροσθέτως, τον μήνα 1, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη (δόση φόρτισης 240 mg) επέδειξαν σημαντικά λιγότερες MHD ανά εβδομάδα σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, την εβδομάδα 1 και κάθε επόμενη εβδομάδα.
Εικόνα 1 Μείωση των ημερών με ημικρανία ανά μήνα σε συνάρτηση με τον χρόνο στις μελέτες EVOLVE-1 και EVOLVE-2
Πίνακας 2. Αποτελεσματικότητα και αναφερόμενες από τον ασθενή μετρήσεις έκβασης
EVOLVE 1 - Επεισοδιακή Ημικρανία
| Εικονικό φάρμακο N = 425 | galcanezumab 120 mg N = 210 | galcanezumab 240 mg N = 208 | |
|---|---|---|---|
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | |||
| MHD Ένταξη στη μελέτη | 9,08 | 9,21 | 9,14 |
| Μέση μεταβολή | -2,81 | -4,73 | -4,57 |
| Θεραπευτική διαφορά | -1,92 | -1,76 | |
| ΔΕ95% | (-2,48, -1,37) | (-2,31, -1,20) | |
| τιμή P | <,001δ | <,001δ | |
| Ανταποκριθέντες κατά ≥ 50% MHD | |||
| Ποσοστό,% | 33,5 | 62,3 | 60,9 |
| τιμή P | <,001δ | <,001δ | |
| Ανταποκριθέντες κατά ≥ 75% MHD | |||
| Ποσοστό,% | 14,6 | 38,8 | 38,6 |
| τιμή P | <,001δ | <,001δ | |
| Ανταποκριθέντες κατά 100% MHD | |||
| Ποσοστό,% | 5,7 | 15,6 | 17,8 |
| τιμή P | <,001δ | <,001δ | |
| MHD με χρήση φαρμακευτικής αγωγής για την οξεία αντιμετώπιση της ημικρανίας | |||
| Ένταξη στη μελέτη | 7,38 | 7,42 | 7,34 |
| Μέση μεταβολή | -2,15 | -3,96 | -3,76 |
| Θεραπευτική διαφορά | -1,81 | -1,61 | |
| ΔΕ95% | (-2,28, -1,33) | (-2,09, 1,14) | |
| τιμή P | <,001δ | <,001δ |
EVOLVE 2 - Επεισοδιακή Ημικρανία
| Εικονικό φάρμακο N = 450 | galcanezumab 120 mg N = 226 | galcanezumab 240 mg N = 220 | |
|---|---|---|---|
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | |||
| MHD Ένταξη στη μελέτη | 9,06 | 9,07 | 9,19 |
| Μέση μεταβολή | -2,28 | -4,29 | -4,18 |
| Θεραπευτική διαφορά | -2,02 | -1,90 | |
| ΔΕ95% | (-2,55, -1,48) | (-2,44, -1,36) | |
| τιμή P | <,001δ | <,001δ | |
| Ανταποκριθέντες κατά ≥ 50% MHD | |||
| Ποσοστό,% | 34,3 | 59,3 | 56,5 |
| τιμή P | <,001δ | <,001δ | |
| Ανταποκριθέντες κατά ≥ 75% MHD | |||
| Ποσοστό,% | 11,5 | 36,0 | 33,5 |
| τιμή P | <,001δ | <,001δ | |
| Ανταποκριθέντες κατά 100% MHD | |||
| Ποσοστό,% | 6,2 | 11,5 | 13,8 |
| τιμή P | <,001δ | <,001δ | |
| MHD με χρήση φαρμακευτικής αγωγής για την οξεία αντιμετώπιση της ημικρανίας | |||
| Ένταξη στη μελέτη | 7,62 | 7,47 | 7,47 |
| Μέση μεταβολή | -1,85 | -3,67 | -3,63 |
| Θεραπευτική διαφορά | -1,82 | -1,78 | |
| ΔΕ95% | (-2,29, -1,36) | (-2,25, -1,31) | |
| τιμή P | <,001δ | <,001δ |
Αναφερόμενες από τον ασθενή μετρήσεις έκβασης | Πεδίο Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQβ |||| | | :—————————————————— | :——————— | :———————- | :———————- | | N | 396 | 189 | 184 | | Ένταξη στη μελέτη | 51,35 | 51,39 | 48,76 | | Μέση μεταβολή | 19,65 | 32,43 | 32,09 | | Θεραπευτική διαφορά | | 7,74 | 7,40 | | ΔΕ95% | | (5,20, 10,28) | (4,83, 9,97) | | τιμή P | | <,001δ | <,001δ | | Ανταποκριθέντες στο Πεδίο Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQγ |||| | N | 396 | 189 | 184 | | Ποσοστό,% | 43,4 | 63,5 | 69,6 | | τιμή P | | <,001στ | <,001στ | | Συνολική Βαθμολογία MIDASε |||| | N | 374 | 177 | 170 | | Ένταξη στη μελέτη | 34,25 | 32,93 | 36,09 | | Μέση μεταβολή | -12,02 | -21,16 | -20,06 | | Θεραπευτική διαφορά | | -8,74 | -5,49 | | ΔΕ95% | | (-16,39, -1,08) | (-13,10, 2,12) | | τιμή P | | ,025ε | >,05ε |
N = αριθμός ασθενών, ΔΕ95% = 95% διάστημα εμπιστοσύνης.
α Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκαν κατά τους Μήνες 1-6. β Αξιολογήθηκε κατά τους Μήνες 4-6. γ Ορίζονται ως εκείνοι με βελτίωση ≥ 25 βαθμών κατά τους Μήνες 4-6 κατά μέσο όρο για την Επεισοδιακή Ημικρανία. δ Στατιστικά σημαντικό μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις. ε Αξιολογήθηκε κατά τον Μήνα 6. στ Χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις.
Σε συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες EVOLVE-1 και EVOLVE-2, σε ασθενείς που απέτυχαν σε μία ή περισσότερες προφυλακτικές θεραπείες για λόγους αποτελεσματικότητας, η θεραπευτική διαφορά για τη μείωση των μέσων MHD ανά μήνα που παρατηρήθηκε μεταξύ της γκαλκανεζουμάμπης 120 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν -2,69 ημέρες (p < 0,001) και μεταξύ της γκαλκανεζουμάμπης 240 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν -2,78 ημέρες (p < 0,001). Σε ασθενείς που απέτυχαν σε δύο ή περισσότερες προφυλακτικές θεραπείες, η θεραπευτική διαφορά ήταν -2,64 ημέρες (p < 0,001) μεταξύ των 120 mg και του εικονικού φαρμάκου και -3,04 ημέρες (p < 0,001) μεταξύ των 240 mg και του εικονικού φαρμάκου.
Xρόνια ημικρανία Η Μελέτη REGAIN είχε μία 3μηνη περίοδο διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας, ακολουθούμενη από μία 9μηνη επέκταση ανοιχτής αγωγής. Περίπου 15% των ασθενών συνέχισαν την ταυτόχρονη θεραπεία με τοπιραμάτη ή προπρανολόλη, όπως επιτρεπόταν από το πρωτόκολλο για την προφύλαξη από την ημικρανία. Το ποσοστό ολοκλήρωσης της διπλά τυφλής φάσης της θεραπείας για τους ασθενείς που λάμβαναν γκαλκανεζουμάμπη ήταν 95,3%.
Και οι δύο ομάδες θεραπείας με γκαλκανεζουμάμπη 120 mg και 240 mg επέδειξαν στατιστικά σημαντικές και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις από την ένταξη στη μελέτη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη μέση μεταβολή των MHD (βλ. Πίνακα 3). Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη είχαν μεγαλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης και μεγαλύτερες μειώσεις στον αριθμό των MHD ανά μήνα κατά τις οποίες έγινε λήψη φαρμακευτικής αγωγής για την οξεία αντιμετώπιση της ημικρανίας σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη επέδειξαν μεγαλύτερη βελτίωση της λειτουργικότητας (όπως μετρήθηκε από τη βαθμολογία στο πεδίο του Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQ) σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο ξεκινώντας από τον μήνα 1. Περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη πέτυχαν κλινικά σημαντικά επίπεδα βελτίωσης της λειτουργικότητας (ποσοστό ανταποκριθέντων με βάση το πεδίο Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQ) σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η δόση των 120 mg σχετίστηκε με στατιστικά σημαντική μείωση της ανικανότητας έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη 120 mg ή 240 mg είχαν σημαντικά μεγαλύτερες μέσες μειώσεις στον αριθμό των MHD ανά μήνα από την ένταξη τους στη μελέτη, τον πρώτο μήνα και σε όλους τους επόμενους μήνες έως τον μήνα 3 (βλ. Εικόνα 2). Επιπροσθέτως, τον μήνα 1, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη (δόση φόρτισης 240 mg) επέδειξαν σημαντικά λιγότερες MHD ανά εβδομάδα σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, την εβδομάδα 1 και κάθε επόμενη εβδομάδα.
Εικόνα 2 Μείωση των ημερών με ημικρανία ανά μήνα σε συνάρτηση με τον χρόνο στη μελέτη REGAIN
Πίνακας 3. Αποτελεσματικότητα και αναφερόμενες από τον ασθενή μετρήσεις έκβασης
REGAIN - Χρόνια Ημικρανία
| Εικονικό φάρμακο N = 538 | galcanezumab 120mg N = 273 | galcanezumab 240mg N = 274 | |
|---|---|---|---|
| Εκβάσεις αποτελεσματικότηταςα | |||
| MHD Ένταξη στη μελέτη | 19,55 | 19,36 | 19,17 |
| Μέση μεταβολή | -2,74 | -4,83 | -4,62 |
| Θεραπευτική διαφορά | -2,09 | -1,88 | |
| ΔΕ95% | (-2,92, -1,26) | (-2,71, -1,05) | |
| τιμή P | <,001γ | <,001γ | |
| Ανταποκριθέντες κατά ≥ 50% MHD | |||
| Ποσοστό,% | 15,4 | 27,6 | 27,5 |
| τιμή P | <,001γ | <,001γ | |
| Ανταποκριθέντες κατά ≥ 75% MHD | |||
| Ποσοστό,% | 7,0 | 8,8 | 4,5 |
| τιμή P | ,031δ | >,05δ | |
| Ανταποκριθέντες κατά 100% MHD | |||
| Ποσοστό,% | 0,7 | 1,3 | 0,5 |
| τιμή P | >,05δ | >,05δ | |
| MHD με χρήση φαρμακευτικής αγωγής για την οξεία αντιμετώπιση της ημικρανίας | |||
| Ένταξη στη μελέτη | 15,51 | 15,12 | 14,49 |
| Μέση μεταβολή | -2,23 | -4,74 | -4,25 |
| Θεραπευτική διαφορά | -2,51 | -2,01 | |
| ΔΕ95% | (-3,27, -1,76) | (-2,77, -1,26) | |
| τιμή P | <,001δ | <,001γ |
Αναφερόμενες από τον ασθενή μετρήσεις έκβασηςβ | Πεδίο Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQ |||| | | :—————————————————— | :——————— | :——————— | :——————— | | N | 494 | 252 | 253 | | Ένταξη στη μελέτη | 38,37 | 39,29 | 38,93 | | Μέση μεταβολή | 16,76 | 21,81 | 23,05 | | Θεραπευτική διαφορά | | 5,06 | 6,29 | | ΔΕ95% | | (2,12, 7,99) | (3,03, 9,55) | | τιμή P | | <,001δ | <,001γ | | Ανταποκριθέντες στο Πεδίο Περιορισμού της Λειτουργικότητας Ρόλου του MSQ |||| | N | 494 | 252 | 253 | | Ποσοστό,% | 54,1 | 64,3 | 64,8 | | τιμή P | | ,003ε | ,002ε | | Συνολική Βαθμολογία MIDAS |||| | N | 504 | 254 | 258 | | Ένταξη στη μελέτη | 68,66 | 62,46 | 69,17 | | Μέση μεταβολή | -11,53 | -20,27 | -17,02 | | Θεραπευτική διαφορά | | -8,74 | -5,49 | | ΔΕ95% | | (-16,39, -1,08) | (-13,10, 2,12) | | τιμή P | | ,025ε | >,05ε |
N = αριθμός ασθενών, ΔΕ95% = 95% διάστημα εμπιστοσύνης.
α Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκαν κατά τους Μήνες 1-3. β Οι αναφερόμενες από τον ασθενή εκβάσεις αξιολογήθηκαν κατά το Μήνα 3. Ως ανταποκριθέντες στο πεδίο περιορισμού της λειτουργικότητας ρόλου του MSQ ορίστηκαν εκείνοι με βελτίωση ≥ 17,14 βαθμών τον Μήνα 3 για τη Χρόνια Ημικρανία γ Στατιστικά σημαντικό μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις. δ Μη στατιστικά σημαντικό μετά από προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις ε Χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις.
Σε ασθενείς που απέτυχαν σε μία ή περισσότερες προφυλακτικές θεραπείες για λόγους αποτελεσματικότητας, η θεραπευτική διαφορά για τη μείωση του μέσου αριθμού MHD ανά μήνα που παρατηρήθηκαν μεταξύ της γκαλκανεζουμάμπης 120 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν 3,54 ημέρες (p < 0,001) και μεταξύ της γκαλκανεζουμάμπης 240 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν -1,37 ημέρες (p < 0,05). Σε ασθενείς που απέτυχαν σε δύο ή περισσότερες προφυλακτικές θεραπείες, η θεραπευτική διαφορά ήταν -4,48 ημέρες (p < 0,001) μεταξύ των 120 mg και του εικονικού φαρμάκου και -1,86 ημέρες (p < 0,01) μεταξύ των 240 mg και του εικονικού φαρμάκου.
Το 64% των ασθενών έκαναν υπερβολική χρήση φαρμακευτικής αγωγής για την οξεία κεφαλαλγία κατά την ένταξη τους στη μελέτη. Σε αυτούς τους ασθενείς, η θεραπευτική διαφορά που παρατηρήθηκε μεταξύ της γκαλκανεζουμάμπης 120 mg και του εικονικού φαρμάκου και μεταξύ της γκαλκανεζουμάμπης 240 mg και του εικονικού φαρμάκου για τη μείωση των MHD σε αυτούς τους ασθενείς ήταν αντίστοιχα -2,53 ημέρες (p < 0,001) και -2,26 ημέρες (p < 0,001).
Μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε για έως και 1 έτος σε μία μελέτη ανοιχτής αγωγής στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς είτε με επεισοδιακή είτε με χρόνια ημικρανία (με έναν μέσο αριθμό 10,6 MHD ανά μήνα κατά την ένταξη στη μελέτη) που λάμβαναν γκαλκανεζουμάμπη 120 mg/μήνα (με αρχική δόση φόρτισης 240 mg για τον πρώτο μήνα) ή γκαλκανεζουμάμπη 240 mg/μήνα. Το 77,8% των ασθενών ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας. Η συνολική μέση μείωση από την ένταξη στη μελέτη στον μέσο όρο των MHD ανά μήνα για το διάστημα της φάσης θεραπείας ήταν 5,6 ημέρες για την ομάδα της δόσης των 120 mg και 6,5 ημέρες για την ομάδα της δόσης των 240 mg. Περισσότεροι από 72% των ασθενών που ολοκλήρωσαν τη μελέτη ανέφεραν μείωση κατά 50% στις MHD τον Μήνα 12. Σε συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες EVOLVE-1 και EVOLVE-2, περισσότεροι από 19% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη διατήρησαν ανταπόκριση ≥ 50% από τον Μήνα 1 έως τον Μήνα 6 έναντι του 8% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (p < 0,001).
Μελέτη Φάσης 3 σε πληθυσμό με προηγούμενη αποτυχία σε 2 έως 4 κατηγορίες προληπτικής φαρμακευτικής αγωγής για την ημικρανία Η μελέτη CONQUER, σε ασθενείς με επεισοδιακή και χρόνια ημικρανία που εμφάνισαν προηγούμενες αποτυχίες σε 2 έως 4 κατηγορίες προφυλακτικής φαρμακευτικής αγωγής τα τελευταία 10 χρόνια, υποστηρίζει τα κύρια ευρήματα των προηγούμενων μελετών αποτελεσματικότητας στην ημικρανία, δηλαδή η θεραπεία με γκαλκανεζουμάμπη οδήγησε σε μέση μείωση των MHD ανά μήνα (4,1 ημέρες σε σύγκριση με 1,0 ημέρες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, p < 0,0001). Η μέση μείωση των MHD ανά μήνα παρατηρήθηκε επίσης στους υποπληθυσμούς με επεισοδιακή ημικρανία (2,9 ημέρες για τη γκαλκανεζουμάμπη σε σύγκριση με 0,3 ημέρες για το εικονικό φάρμακο, p < 0,0001) και με χρόνια ημικρανία (5,9 ημέρες για τη γκαλκανεζουμάμπη σε σύγκριση με 2,2 ημέρες για το εικονικό φάρμακο, p < 0,0001).
Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με γκαλκανεζουμάμπη σε ένα ή περισσότερα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού στην πρόληψη των ημικρανικών κεφαλαλγιών (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Με βάση μία ανάλυση φαρμακοκινητικής (ΦΚ) πληθυσμού, μετά από δόση φόρτισης 240 mg, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της γκαλκανεζουμάμπης στον ορό ήταν κατά προσέγγιση 30 μg/mL (27% συντελεστής διακύμανσης, (Coefficient of Variation - CV)) και ο χρόνος έως την Cmax ήταν 5 ημέρες μετά τη χορήγηση της δόσης.
Οι μηνιαίες δόσεις των 120 mg ή των 240 mg πέτυχαν Cmax σε σταθερή κατάσταση (Steady State Cmax, ss) κατά προσέγγιση 28 μg/mL (35% CV) ή 54 μg/mL (31% CV), αντίστοιχα. Η Cmax, ss της γκαλκανεζουμάμπης σε μηνιαίες δόσεις των 120 mg επιτεύχθηκε μετά τη δόση φόρτισης των 240 mg.
Η περιοχή του σημείου της ένεσης (κοιλία, μηρός, γλουτοί και βραχίονας) δεν επηρέασε σημαντικά την απορρόφηση της γκαλκανεζουμάμπης.
Κατανομή
Με βάση μία ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, ο φαινόμενος όγκος κατανομής της γκαλκανεζουμάμπης ήταν 7,3 L.
Βιομετασχηματισμός
Ως εξανθρωποποιημένο IgG4 μονοκλωνικό αντίσωμα, η γκαλκανεζουμάμπη αναμένεται ότι θα αποδομείται σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών, με τον ίδιο τρόπο όπως και η ενδογενής IgG.
Αποβολή
Με βάση μία ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, η φαινόμενη κάθαρση της γκαλκανεζουμάμπης ήταν κατά προσέγγιση 0,008 L/ώρα και ο χρόνος ημίσειας ζωής της γκαλκανεζουμάμπης ήταν 27 ημέρες.
Γραμμικότητα /μη-γραμμικότητα
Η έκθεση στην γκαλκανεζουμάμπη αυξάνεται αναλογικά με τη δόση.
Με βάση μία ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, η οποία περιλάμβανε δόσεις που κυμαίνονταν από 5 - 300 mg, το ποσοστό της απορρόφησης, η φαινομενική κάθαρση και ο φαινομενικός όγκος κατανομής ήταν ανεξάρτητα από τη δόση.
Ηλικία, φύλο, σωματικό βάρος, φυλή, εθνικότητα
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία (18 έως 65 ετών), το φύλο, το βάρος, τη φυλή ή την εθνικότητα, καθώς δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση αυτών των παραγόντων στη φαινομενική κάθαρση ή τον φαινομενικό όγκο κατανομής της γκαλκανεζουμάμπης.
Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές κλινικές φαρμακολογικές μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας και της ηπατικής δυσλειτουργίας στην ΦΚ της γκαλκανεζουμάμπης. Η νεφρική αποβολή του IgG μονοκλωνικού αντισώματος είναι χαμηλή. Παρομοίως, τα IgG μονοκλωνικά αντισώματα αποβάλλονται κατά κύριο λόγο μέσω ενδοκυτταρικού καταβολισμού, ενώ η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την κάθαρση της γκαλκανεζουμάμπης. Με βάση μία ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, η συγκέντρωση χολερυθρίνης ή η κάθαρση κρεατινίνης κατά Cockcroft-Gault (εύρος: 24 έως 308 mL/λεπτό) δεν επηρέασε σημαντικά τη φαινομενική κάθαρση της γκαλκανεζουμάμπης.