GEFAPIXANT
**Φαρμακοδυναμική** Το gefapixant ασκεί τις θεραπευτικές του επιδράσεις μέσω της καταστολής του αντανακλαστικού του βήχα που προκαλείται από τις αισθητικές C-ινικές ίνες του πνευμονογαστρικού νεύρου. Σε κλινικές μελέτες, οι ασθενείς παρουσίασαν σημαντική μείωση της συχνότητας …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το gefapixant ασκεί τις θεραπευτικές του επιδράσεις μέσω της καταστολής του αντανακλαστικού του βήχα που προκαλείται από τις αισθητικές C-ινικές ίνες του πνευμονογαστρικού νεύρου. Σε κλινικές μελέτες, οι ασθενείς παρουσίασαν σημαντική μείωση της συχνότητας του βήχα εντός 24 ωρών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο – αυτή η μείωση ήταν εμφανής από την Εβδομάδα 4 και διήρκεσε καθ’ όλη τη διάρκεια της κύριας περιόδου αποτελεσματικότητας.
Δεδομένου ότι η νεφρική απέκκριση είναι η κύρια οδός αποβολής για το gefapixant, οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 mL/min/1.73m2) ενδέχεται να χρειαστούν προσαρμογή της δόσης για τη διατήρηση κατάλληλων συστηματικών εκθέσεων.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το gefapixant είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων P2X3, με κάποια δράση έναντι του υποτύπου του υποδοχέα P2X2/3. Οι υποδοχείς P2X3 είναι ιοντικά κανάλια ενεργοποιούμενα από ATP που βρίσκονται στις αισθητικές C-ινικές ίνες του πνευμονογαστρικού νεύρου στους αεραγωγούς. Υπό φλεγμονώδεις συνθήκες, το ATP απελευθερώνεται από τα κύτταρα του βλεννογόνου των αεραγωγών, όπου μπορεί στη συνέχεια να συνδεθεί με τους υποδοχείς P2X3 στις C-ινικές ίνες. Η ενεργοποίηση των πνευμονογαστρικών C-ινικών ινών εκλαμβάνεται ως η επιθυμία για βήχα και πυροδοτεί ένα αντανακλαστικό του βήχα. Το gefapixant αναστέλλει τη σύνδεση του ATP με τους υποδοχείς P2X3, μειώνοντας έτσι την υπερβολική ενεργοποίηση των C-ινικών ινών από το εξωκυτταρικό ATP και μειώνοντας το επακόλουθο αντανακλαστικό του βήχα.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του gefapixant δεν έχει αξιολογηθεί, αλλά εκτιμάται ότι είναι ≥78%. Στη συνιστώμενη δόση των 45 mg δύο φορές ημερησίως, επιτυγχάνεται σταθερή κατάσταση εντός 2 ημερών και η μέση έκθεση AUC και Cmax στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση είναι 4.144 ng∙hr/mL και 531 ng/mL, αντίστοιχα. Ο χρόνος έως τη μέγιστη πλασματική συγκέντρωση (Tmax) μετά από από του στόματος χορήγηση κυμαίνεται από μία έως τέσσερις ώρες. Η συγχορήγηση του gefapixant με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλών θερμίδων δεν είχε καμία επίδραση στην AUC ή στην Cmax.
Gefapixant κυρίως αποβάλλεται μέσω νεφρικής απέκκρισης. Μετά από μία μόνο από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένου δόσης σε υγιή άνδρα, περίπου το 76,4% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 22,6% στα κόπρανα. Το αμετάβλητο μητρικό φάρμακο αποτελούσε το 64% της ανακτηθείσας δόσης στα κόπρανα και το 20% της ανακτηθείσας δόσης στα ούρα.
Βάσει αναλύσεων φαρμακοκινητικής πληθυσμού, ο εκτιμώμενος φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 133,8 L (Vc 101 L και Vp 32,8 L) μετά από από του στόματος χορήγηση 45 mg gefapixant δύο φορές ημερησίως.
Αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού που ενσωμάτωσαν δεδομένα από τις φάσεις 1, 2 και 3 έδειξαν γεωμετρικό μέσο φαινομενικής κάθαρσης (Cl/F) 10,8 L/h. Σε μελέτες κλινικής φαρμακολογίας, η παρατηρούμενη κάθαρση ήταν 14,8 L/h και η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 8,7 L/h.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Το gefapixant παρουσιάζει σχετικά χαμηλή σύνδεση με πρωτεΐνες (55%) in vitro, και επομένως δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις φαρμάκων λόγω εκτοπισμού πρωτεϊνών.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Το gefapixant μεταβολίζεται ελάχιστα. Μετά από από του στόματος χορήγηση, μόνο το 14% της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε ως μεταβολίτες στα ούρα και τα κόπρανα. Το αμετάβλητο μητρικό φάρμακο είναι το κύριο (87%) συστατικό που σχετίζεται με το φάρμακο στο πλάσμα, με τους κυκλοφορούντες μεταβολίτες να αντιστοιχούν σε <10% ο καθένας. Οι κύριες οδοί βιομετασχηματισμού που παρατηρήθηκαν σε μελέτες ADME του gefapixant περιλάμβαναν υδροξυλίωση, O-απομεθυλίωση, αφυδρογόνωση, οξείδωση και άμεση γλυκουρονιδίωση. Δευτερεύουσες οδοί βιομετασχηματισμού περιλάμβαναν τη γλυκουρονιδίωση του O-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη, καθώς και το σχηματισμό ενός μεταβολίτη που ήταν O-απομεθυλιωμένος και υδρογονωμένος. Οι τρεις πιο άφθονοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες ήταν: M1 (μια γλυκουρονιδική μορφή του O-απομεθυλιωμένου gefapixant), M5 (μια άμεσα γλυκουρονιδωμένη μητρική μορφή) και M13 (ένας υδροξυλιωμένος μεταβολίτης), οι οποίοι αντιστοιχούσαν σε 1,0%, 6,3% και 5,8% αντίστοιχα, των συνολικών συστατικών που σχετίζονται με το φάρμακο στο πλάσμα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του gefapixant είναι 6-10 ώρες.