HISTRELIN
Ιστρελίνη
**Φαρμακοδυναμική** Η ιστρελίνη αναστέλλει την έκκριση γοναδοτροπινών μέσω της αναστρέψιμης καταστολής των υποδοχέων της γοναδοτροπίνης-εκλυτικής ορμόνης (GnRH) στην υπόφυση και της απευαισθητοποίησης των γοναδοτρόπων της υπόφυσης. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με κεντρική πρόωρη …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η ιστρελίνη αναστέλλει την έκκριση γοναδοτροπινών μέσω της αναστρέψιμης καταστολής των υποδοχέων της γοναδοτροπίνης-εκλυτικής ορμόνης (GnRH) στην υπόφυση και της απευαισθητοποίησης των γοναδοτρόπων της υπόφυσης. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με κεντρική πρόωρη εμμηναρχία (CPP), η μακροχρόνια θεραπεία με οξικό άλας ιστρελίνης καταστέλλει την απόκριση της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) στη GnRH, προκαλώντας μείωση των επιπέδων LH σε προεφηβικά επίπεδα εντός ενός μήνα θεραπείας. Αυτό μειώνει την ωοθηκική και όρχεική στεροειδογένεση και επιβραδύνει την ταχύτητα γραμμικής ανάπτυξης, βελτιώνοντας την πιθανότητα επίτευξης προβλεπόμενου ενήλικου ύψους. Όταν χορηγείται από το στόμα, το οξικό άλας ιστρελίνης δεν είναι δραστικό. Και τα δύο προϊόντα ιστρελίνης (Vantas και Supprelin LA από την Endo Pharmaceuticals) προκαλούν παροδική αύξηση στις ορούμενες συγκεντρώσεις της εστραδιόλης στις γυναίκες και της τεστοστερόνης και στα δύο φύλα κατά την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας. Συνιστώνται επίσης εργαστηριακές εξετάσεις για την παρακολούθηση των ορμονικών επιπέδων. Για παιδιατρικούς ασθενείς με κεντρική πρόωρη εμμηναρχία (CPP) που λαμβάνουν ιστρελίνη (Supprelin LA, Endo Pharmaceuticals), θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα LH, της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και της εστραδιόλης ή τεστοστερόνης. Σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη που λαμβάνουν ιστρελίνη (Vantas, Endo Pharmaceuticals), θα πρέπει να μετρώνται περιοδικά η τεστοστερόνη και το ειδικό προστατικό αντιγόνο. Έχουν αναφερθεί ζητήματα όπως θραύση κατά την εμφύτευση και δυσκολία εντοπισμού και αφαίρεσης των εμφυτευμάτων.
Το προϊόν Supprelin LA (Endo Pharmaceuticals) προειδοποιεί τους χρήστες για ψυχιατρικά συμβάντα, σπασμούς και περιπτώσεις ψευδοόγκου εγκεφάλου (ιδιοπαθής ενδοκρανιακή υπέρταση) που έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές GnRH. Το προϊόν Vantas (Endo Pharmaceuticals) προειδοποιεί τους χρήστες για περιπτώσεις συμπίεσης του νωτιαίου μυελού και απόφραξης του ουροποιητικού συστήματος, καθώς και αυξημένο κίνδυνο υπεργλυκαιμίας/διαβήτη και καρδιαγγειακών παθήσεων σε άνδρες που λαμβάνουν αγωνιστές GnRH.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η ιστρελίνη είναι ένας αγωνιστής της γοναδοτροπίνης-εκλυτικής ορμόνης (GnRH) που δρα ως ισχυρός αναστολέας των γοναδοτροπινών. Η GnRH συνδέεται με τον υποδοχέα GnRH που βρίσκεται στα γοναδοτρόφα της υπόφυσης, και αυτό οδηγεί στην παραγωγή της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), καθώς και στη ρύθμιση της σεξουαλικής ωρίμανσης και της αναπαραγωγικής λειτουργίας.
Όταν χορηγείται ως εμφύτευμα, η ιστρελίνη απελευθερώνεται σε συνεχή θεραπευτικά δόζη. Ως αγωνιστής GnRH, αυτό το φάρμακο συνδέεται και, αρχικά, ενεργοποιεί τον υποδοχέα GnRH. Αυτό αυξάνει τα κυκλοφορούντα επίπεδα LH και FSH, οδηγώντας σε παροδική αύξηση της συγκέντρωσης των γοναδικών στεροειδών (τεστοστερόνη και διυδροτεστοστερόνη στους άνδρες και οιστρόνη και εστραδιόλη στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες). Ωστόσο, η συνεχής χορήγηση ιστρελίνης προκαλεί αναστρέψιμη καταστολή του υποδοχέα GnRH και απευαισθητοποίηση των γοναδοτρόφων της υπόφυσης, οι οποίες μειώνουν τα επίπεδα LH και FSH.
Οι παιδιατρικοί ασθενείς με κεντρική πρόωρη εμμηναρχία (CPP) έχουν χαμηλότερο δυναμικό ύψους. Όταν αντιμετωπίζονται με ιστρελίνη, τα επίπεδα LH σε CPP μειώνονται, μειώνοντας τη συγκέντρωση των σεξουαλικών στεροειδών. Σε ενήλικες άνδρες με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη, η ιστρελίνη μειώνει την παραγωγή τεστοστερόνης σε επίπεδα ευνουχισμού, εμποδίζοντας την ανάπτυξη των κυττάρων του καρκίνου του προστάτη.
Το οξικό άλας ιστρελίνης είναι ένα συνθετικό μηναπεπτιδικό ανάλογο της γοναδοτροπίνης-εκλυτικής ορμόνης (GnRH, ωχρινοτρόπου ορμόνη-εκλυτική ορμόνη [LHRH], γοναδορελίνη).
Η ιστρελίνη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της έκκρισης γοναδοτροπινών όταν χορηγείται συνεχώς σε θεραπευτικές δόζεις. Μετά την αρχική χορήγηση ιστρελίνης, υπάρχει παροδική αύξηση στις κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) και των γοναδικών στεροειδών (τεστοστερόνη και διυδροτεστοστερόνη στους άνδρες). Μετά από χρόνια και συνεχή χορήγηση ιστρελίνης (γενικά, 2-4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας), παρατηρείται σταθερή μείωση της έκκρισης LH και FSH και σημαντική μείωση των ορούμενων συγκεντρώσεων τεστοστερόνης. Οι μειώσεις στις ορούμενες συγκεντρώσεις τεστοστερόνης σε άνδρες που λαμβάνουν ιστρελίνη είναι συγκρίσιμες με αυτές που επιτυγχάνονται μετά από χειρουργικό ευνουχισμό (δηλαδή, <50 ng/dL).
Το οξικό άλας ιστρελίνης, ένας αγωνιστής LH-RH, δρα ως ισχυρός αναστολέας της έκκρισης γοναδοτροπινών όταν χορηγείται συνεχώς σε θεραπευτικές δόζεις. Και οι μελέτες σε ζώα και σε ανθρώπους δείχνουν ότι μετά από μια αρχική διεγερτική φάση, η χρόνια, υποδόρια χορήγηση οξικού άλατος ιστρελίνης απευαισθητοποιεί την ανταπόκριση των γοναδοτροπινών της υπόφυσης, η οποία, με τη σειρά της, προκαλεί μείωση της όρχεικής στεροειδογένεσης. Σε ανθρώπους, η χορήγηση οξικού άλατος ιστρελίνης οδηγεί σε αρχική αύξηση των κυκλοφορούντων επιπέδων της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), οδηγώντας σε παροδική αύξηση της συγκέντρωσης των γοναδικών στεροειδών (τεστοστερόνη και διυδροτεστοστερόνη στους άνδρες). Ωστόσο, η συνεχής χορήγηση οξικού άλατος ιστρελίνης οδηγεί σε μειωμένα επίπεδα LH και FSH. Στους άνδρες, η τεστοστερόνη μειώνεται σε επίπεδα ευνουχισμού. Αυτές οι μειώσεις συμβαίνουν εντός 2 έως 4 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας.
Εξετάστηκε η πιθανή άμεση επίδραση της γοναδοτροπίνης-εκλυτικής ορμόνης (GnRH) και ενός ισχυρού αγωνιστή GnRH [( imBzl )-D- His6 -Pro9-NEt]-GnRH στην βασική και διεγερμένη από ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (hCG) παραγωγή προγεστερόνης, ανδροστενδιόνης και εστραδιόλης από καλλιεργημένα ανθρώπινα ωχρινά κύτταρα. Ωχρινά κύτταρα από την πρώιμη ή μέση ωχρινική φάση του εμμηνορροϊκού κύκλου αποκρίθηκαν στη διέγερση με hCG με αύξηση 2 έως 5 φορές στην παραγωγή στεροειδών τόσο σε βραχυπρόθεσμη (4 ώρες) όσο και σε μακροπρόθεσμη (έως 144 ώρες) καλλιέργεια σε χημικά καθορισμένο μέσο χωρίς ορό. Μετά από 48 ώρες σε αυτό το σύστημα, τα επίπεδα ανδροστενδιόνης και εστραδιόλης ήταν πολύ χαμηλά, και η προγεστερόνη ήταν το κυρίαρχο παραγόμενο στεροειδές. Η προσθήκη GnRH ή ενός ισχυρού αγωνιστή GnRH στο μέσο δεν είχε καμία επίδραση ούτε στη βασική ούτε στη διεγερμένη από hCG έκκριση στεροειδών. Όταν τα ωχρινά κύτταρα καλλιεργήθηκαν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (έως 10 ημέρες) παρουσία ορού, ο αγωνιστής GnRH δεν προκάλεσε σημαντική μεταβολή ούτε στη βασική ούτε στη διεγερμένη από hCG παραγωγή προγεστερόνης. Συλλογικά, αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν το συμπέρασμα ότι η GnRH και ο ισχυρός αγωνιστής της δεν δρουν άμεσα στα ανθρώπινα ωχρινά κύτταρα για να ρυθμίσουν τη στεροειδογένεση.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη (n = 17) που έλαβαν υποδόριο εμφύτευμα ιστρελίνης (Vantas, Endo Pharmaceuticals) είχαν μέγιστες ορούμενες συγκεντρώσεις 1,10 ± 0,375 ng/mL (μέσος όρος ± SD) στις 12 ώρες. Η συνεχής υποδόρια απελευθέρωση του εμφυτεύματος ιστρελίνης επιβεβαιώθηκε, καθώς τα ορούμενα επίπεδα διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου δοσολογίας των 52 εβδομάδων. Στο τέλος της περιόδου των 52 εβδομάδων, η μέση ορούμενη συγκέντρωση ιστρελίνης ήταν 0,13 ± 0,065 ng/mL. Σε ασθενείς που έλαβαν δεύτερο εμφύτευμα στο τέλος της περιόδου των 52 εβδομάδων, η ορούμενη συγκέντρωση ιστρελίνης τις πρώτες οκτώ εβδομάδες ήταν παρόμοια με αυτή που ανιχνεύθηκε με το πρώτο εμφύτευμα. Κατά μέσο όρο, το υπολειπόμενο περιεχόμενο φαρμάκου 41 εμφυτευμάτων ιστρελίνης (Vantas, Endo Pharmaceuticals) ήταν 56,7 ± 7,71 mcg/ημέρα για 52 εβδομάδες.
Σε σύγκριση με υγιείς άνδρους εθελοντές που έλαβαν υποδόρια δόση μπούλου, η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της ιστρελίνης σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη και φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργία ήταν 92%.
Σε παιδιά με κεντρική πρόωρη εμμηναρχία (CPP, n=47) που έλαβαν υποδόριο εμφύτευμα ιστρελίνης (Supprelin LA, Endo Pharmaceuticals), η διάμεση μέγιστη ορούμενη συγκέντρωση ιστρελίνης κατά την περίοδο μελέτης ήταν 0,43 ng/mL, η οποία αναμένεται να διατηρήσει τις γοναδοτροπίνες σε προεφηβικά επίπεδα. Δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ ασθενών που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με αγωνιστές ωχρινοτρόπου ορμόνης-εκλυτικής ορμόνης (LHRH) και εκείνων που δεν είχαν λάβει.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης τροφίμων-φαρμάκων για τα προϊόντα ιστρελίνης. Οι ορούμενες συγκεντρώσεις ιστρελίνης είναι 50% υψηλότερες σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη με ήπια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια σε σύγκριση με αυτούς χωρίς νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια· ωστόσο, αυτή η διαφορά δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες απέκκρισης φαρμάκου για την ιστρελίνη.
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της ιστρελίνης μετά από υποδόρια δόση μπούλου ιστρελίνης (Vantas, Endo Pharmaceuticals, 500 mcg) σε υγιείς εθελοντές ήταν 58,4 ± 7,86 L.
Σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη (n=17) που έλαβαν εμφύτευμα ιστρελίνης (Vantas, Endo Pharmaceuticals), η φαινόμενη κάθαρση ήταν 174 ± 56,5 mL/min (μέσος όρος ± SD).
Το οξικό άλας ιστρελίνης δεν είναι δραστικό όταν χορηγείται από το στόμα.
Μετά την υποδόρια εισαγωγή εμφυτεύματος οξικού άλατος ιστρελίνης σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη, οι μέγιστες ορούμενες συγκεντρώσεις ιστρελίνης σημειώθηκαν σε διάμεσο 12 ωρών· το φάρμακο απελευθερώνεται συνεχώς με ρυθμό 50-60 ug ημερησίως για 12 μήνες.
Μετά την υποδόρια εισαγωγή ενός εμφυτεύματος Vantas (ιστρελίνη) 50 mg σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη (n = 17), οι μέγιστες ορούμενες συγκεντρώσεις 1,10 +/- 0,375 ng/mL (μέσος όρος +/- SD) σημειώθηκαν σε διάμεσο 12 ωρών.
Ο μέσος ρυθμός υποδόριας απελευθέρωσης φαρμάκου από 41 εμφυτεύματα που αναλύθηκαν για υπολειπόμενο περιεχόμενο φαρμάκου ήταν 56,7 +/- 7,71 ug/ημέρα κατά την περίοδο δοσολογίας των 52 εβδομάδων.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την ΙΣΤΡΕΛΙΝΗ (8 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση Πρωτεϊνών
Σε in vitro μέτρηση, το ποσοστό της ιστρελίνης (Vantas, Endo Pharmaceuticals) που ήταν μη δεσμευμένο στον ορό ήταν 29,5% ± 8,9% (μέσος όρος ± SD).
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ως συνθετικό πεπτίδιο, η ιστρελίνη αναμένεται να μεταβολίζεται από πρωτεάσες σε όλο το σώμα. Αυτό πιθανόν θα οδηγήσει στην παραγωγή διαφόρων πεπτιδικών θραυσμάτων μέσω υδρόλυσης. Σε in vitro μελέτη μεταβολισμού φαρμάκων με χρήση ανθρώπινων ηπατοκυττάρων, αναγνωρίστηκε ένας μόνο μεταβολίτης της ιστρελίνης που προέκυψε από C-τερματική δεαλκυλίωση.
Μια in vitro μελέτη μεταβολισμού φαρμάκων με χρήση ανθρώπινων ηπατοκυττάρων αναγνώρισε έναν μόνο μεταβολίτη της ιστρελίνης που προέκυψε από C-τερματική δεαλκυλίωση. Πεπτιδικά θραύσματα που προκύπτουν από υδρόλυση είναι επίσης πιθανοί μεταβολίτες.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν υποδόρια δόση μπούλου ιστρελίνης, ο τερματικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 3,92 ± 1,01 ώρες (μέσος όρος ± SD).
Ο μέσος τερματικός χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου μετά από υποδόρια ένεση μιας εφάπαξ δόσης 500 ug ήταν περίπου 3,92 ώρες σε υγιείς άνδρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
H50H3S3W74
ΙΣΤΡΕΛΙΝΗ
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αγωνιστής Υποδοχέα Γοναδοτροπίνης-Εκλυτικής Ορμόνης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αγωνιστές Υποδοχέα Γοναδοτροπίνης-Εκλυτικής Ορμόνης
Η ιστρελίνη είναι ένας Αγωνιστής Υποδοχέα Γοναδοτροπίνης-Εκλυτικής Ορμόνης. Ο μηχανισμός δράσης της ιστρελίνης είναι ως Αγωνιστής Υποδοχέα Γοναδοτροπίνης-Εκλυτικής Ορμόνης.