ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01FB01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

INOTUZUMAB OZOGAMICIN(ινοτουζουμαμπ-οζογαμικιν)

Ημίσεια ζωή

Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.

Κατά την πηγή: 12,3 ημέρες

12.3 ημέρες ΠΧΠ (SPC) Σκευάσματα σε κυκλοφορία 1 Καθαρίζει (~5×t½)

Καθαρίζει (~5×t½)

Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.

9 εβδομάδες arrow_forward

Φόρτωση...

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Ενδείξεις κατά έγγραφο

Ατομικές ενδείξεις όπως δηλώνονται στα πιστοποιημένα κείμενα των SPC, με τεκμηρίωση

έλεγχος κάλυψης…

Φόρτωση…

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

Κείμενο ενός σκευάσματος, όχι της δραστικής. Οι ενότητες προέρχονται από την ΠΧΠ του BESPONSA και καλύπτουν 1 από 1 συσκευασίες της δραστικής. Άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές και οδοί χορήγησης μπορεί να έχουν διαφορετικές ενδείξεις, δοσολογία και προειδοποιήσεις — συμβουλευθείτε την ΠΧΠ του σκευάσματος που συνταγογραφείτε.

clinical_notes

Ενδείξεις

ΠΧΠ (SPC) §4.1

expand_more

Θεραπεία υποτροπιάζουσας ή ανθεκτικής οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (ΟΛΛ) θετικής για το CD22, εκ Β-πρόδρομων κυττάρων

σε: Ενήλικες

Ως μονοθεραπεία
- C91 Λεμφοειδής λευχαιμία
Θεραπεία υποτροπιάζουσας ή ανθεκτικής ΟΛΛ εκ Β-πρόδρομων κυττάρων, θετικής για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+)

σε: Ενήλικες ασθενείς

Θα πρέπει να έχουν αποτύχει σε θεραπεία με τουλάχιστον 1 αναστολέα της τυροσινικής κινάσης (TKI)
- C91 Λεμφοειδής λευχαιμία

Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης βάσει της ηλικίας
Ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη ≤ 1,5 × ULN και AST/ALT ≤ 2,5 × ULN)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης
Ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,5 × ULN και AST/ALT > 2,5 × ULN)

Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση δόσης μέχρι ανάκαμψης της ολικής χολερυθρίνης σε επίπεδα ≤ 1,5 × ULN και των AST/ALT σε επίπεδα ≤ 2,5 × ULN. Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία εάν δεν ανακάμψουν τα επίπεδα.
Νεφρική δυσλειτουργία (ήπια, μέτρια ή σοβαρή)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης
Νεφρική νόσος τελικού σταδίου

Δεν έχουν μελετηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα
Παιδιατρικός πληθυσμός (0 έως < 18 ετών)

Δεν έχουν τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα, δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις σχετικά με τη δοσολογία.

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1)
Προηγούμενη επιβεβαιωμένη σοβαρή φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια/σύνδρομο απόφραξης ηπατικών κολποειδών (VOD/SOS)

ΠληθυσμόςΑσθενείς
Εξελισσόμενη VOD/SOS

ΠληθυσμόςΑσθενείς
Σοβαρή εξελισσόμενη ηπατική νόσο (π.χ. κίρρωση, οζώδη αναγεννητική υπερπλασία, ενεργό ηπατίτιδα)

ΠληθυσμόςΑσθενείς

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ιχνηλασιμότητα

Το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήεια
Ηπατοτοξικότητα

Αποφυγή σχημάτων προετοιμασίας για HSCT με 2 αλκυλιωτικούς παράγοντες. Εξέταση σχέσης οφέλους/κινδύνου. Προσεκτική εξέταση σχέσης κινδύνου/οφέλους για HSCT εάν χολερυθρίνη ορού ≥ ULN πριν την HSCT. Προσεκτική αξιολόγηση σε ασθενείς με προηγούμενη HSCT ή ιστορικό ηπατικής νόσου. Η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας είναι 2 κύκλοι για ασθενείς που προχωρούν σε HSCT, ενδεχομένως 3ος κύκλος σε περίπτωση μη επίτευξης CR/CRi και αρνητικής MRD.
VOD/SOS

ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβάλλονται σε HSCT

Αυξημένος κίνδυνος, ιδιαίτερα με 2 αλκυλιωτικούς παράγοντες στην προετοιμασία, ηλικία ≥ 65 ετών, ή χολερυθρίνη ορού ≥ ULN πριν την HSCT. Προσεκτική αξιολόγηση και παρακολούθηση.
Μυελοκαταστολή/κυτταροπενίες

Χορήγηση προφυλακτικής αγωγής κατά των λοιμώξεων. Αντιμετώπιση σοβαρών λοιμώξεων/αιμορραγιών/επιπτώσεων μυελοκαταστολής μπορεί να απαιτήσει προσωρινή διακοπή δόσης, μείωση δόσης ή διακοπή θεραπείας.
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Προκαταρκτική αγωγή με κορτικοστεροειδές, αντιπυρετικό και αντιισταμινικό. Διακοπή έγχυσης προσωρινά σε περίπτωση αντίδρασης, ή οριστική σε σοβαρές/απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις.
Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με υψηλό φορτίο όγκου

Συνιστάται προκαταρκτική αγωγή για μείωση ουρικού οξέος και ενυδάτωση πριν τη δόση.
Παράταση διαστήματος QT

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό/προδιάθεση για παράταση QT, λαμβάνοντες φάρμακα που παρατείνουν QT, ή με ηλεκτρολυτικές διαταραχές

Χορήγηση με προσοχή.
Αυξημένη αμυλάση και λιπάση

Αξιολόγηση και αντιμετώπιση πιθανής νόσου του ήπατος και των χοληφόρων.
Ανοσοποιήσεις

Δεν συνιστάται εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν την έναρξη, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μέχρι επαναφοράς των B λεμφοκυττάρων μετά τον τελευταίο κύκλο θεραπείας.

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αναστολείς ή επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 (CYP) ή ενζύμων UGT
παρακολούθηση

Δεν είναι πιθανό να μεταβάλουν την έκθεση στο διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης. Το Inotuzumab Ozogamicin δεν είναι πιθανό να μεταβάλει την έκθεση των υποστρωμάτων CYP/UGT ή μεταφορέων φαρμάκων.
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT ή προκαλούν Torsades de Pointes
προσοχή

Πιθανή παράταση του διαστήματος QT.

ΣύστασηΘα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή. Παρακολούθηση του διαστήματος QT.

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις

Λοίμωξη
Μυκητιασική λοίμωξη
Λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού συστήματος
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Βακτηριακή λοίμωξη
Ιογενής λοίμωξη
Γαστρεντερική λοίμωξη
Λοίμωξη δέρματος

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Σήψη και Βακτηριαιμία

Αίμα

Εμπύρετη ουδετεροπενία
Ουδετεροπενία
Θρομβοπενία
Λευκοπενία
Λεμφοπενία
Αναιμία
Πανκυτταροπενία

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Σύνδρομο λύσης όγκου
Υπερουριχαιμία

Νευρικό

Κεφαλαλγία

Αγγειακές

Αιμορραγία

Αγγειακές διαταραχές

Αιμορραγία κεντρικού νευρικού συστήματος
Αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Αιμορραγία κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα
Κοιλιακό άλγος
Έμετος
Διάρροια
Ναυτία
Στοματίτιδα
Δυσκοιλιότητα
Ασκίτης
Διάταση κοιλίας

Αναπνευστικό

Επίσταξη

Ήπαρ

Υπερχολερυθριναιμία
Αυξημένη GGT

Εργαστηριακές

Αυξημένες τρανσαμινάσες
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση
Αυξημένη αμυλάση
Αυξημένη λιπάση

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

VOD/SOS

Γενικές

Πυρεξία
Κόπωση
Ρίγη
Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση

Καρδιά

Παρατεταμένο διάστημα QT στο ΗΚΓ

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αιμορραγία

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Αιμορραγία κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αιμορραγία κεντρικού νευρικού συστήματος

Αγγειακές διαταραχές

Πολύ συχνές
Αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα

Αγγειακές διαταραχές

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αυξημένες τρανσαμινάσες

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη GGT

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Βακτηριακή λοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Γαστρεντερική λοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Ιογενής λοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λεμφοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Λοίμωξη δέρματος

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μυκητιασική λοίμωξη

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρίγη

Γενικές

Πολύ συχνές
Σήψη και Βακτηριαιμία

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Υπερχολερυθριναιμία

Ήπαρ

Πολύ συχνές
VOD/SOS

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές
Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση

Γενικές

Συχνές
Ασκίτης

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αυξημένη αμυλάση

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη λιπάση

Εργαστηριακές

Συχνές
Διάταση κοιλίας

Γαστρεντερικό

Συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Πανκυτταροπενία

Αίμα

Συχνές
Παρατεταμένο διάστημα QT στο ΗΚΓ

Καρδιά

Συχνές
Σύνδρομο λύσης όγκου

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Συχνές
Υπερουριχαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σε σχέση με τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.

Σύμφωνα με μη κλινικά ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια, η ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι έγκυες γυναίκες ή οι ασθενείς που μένουν έγκυες ενόσω λαμβάνουν ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη ή οι άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία ενόσω είναι σύντροφοι εγκύων γυναικών πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Γαλουχία
Οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Inotuzumab Ozogamicin και τουλάχιστον για 2 μήνες μετά την τελική δόση.

Εξαιτίας της πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών στα θηλάζοντα παιδιά (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Γονιμότητα
Πριν από τη θεραπεία, τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες πρέπει να αναζητούν συμβουλή σχετικά με τη διατήρηση της γονιμότητας.

Σύμφωνα με μη κλινικά ευρήματα, η ανδρική και γυναικεία γονιμότητα ενδέχεται να επηρεαστούν δυσμενώς από τη θεραπεία με ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιμετώπιση

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ηπατικές και αιματολογικές τοξικότητες. Το ενδεχόμενο επανέναρξης του BESPONSA στη σωστή θεραπευτική δόση θα πρέπει να εξετάζεται μετά την υποχώρηση όλων των τοξικοτήτων.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς

Οι ασθενείς ενδέχεται να παρουσιάσουν κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το BESPONSA (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Σακχαρόζη

Πολυσορβικό 80

Χλωριούχο νάτριο

Τρομεθαμίνη

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, μονοκλονικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, Αναστολείς CD22 (Συστάδες διαφοροποίησης 22), κωδικός ATC: L01FB01.

Μηχανισμός δράσης

Η ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη είναι ένα ADC που συντίθεται από μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται κατά του CD22 το οποίο συνδέεται με ομοιοπολικό δεσμό με διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης. Η ινοτουζουμάμπη είναι ένα εξανθρωπισμένο αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης τάξης G υποτύπου 4 (IgG4), που αναγνωρίζει ειδικά το ανθρώπινο CD22. Το μικρό μόριο, η N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνη, είναι ένα κυτταροτοξικό προϊόν.

Η N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνη συνδέεται με ομοιοπολικό δεσμό με το αντίσωμα μέσω ενός συνδέτη που διασπάται από οξύ. Μη κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η αντικαρκινική δράση του Inotuzumab Ozogamicin οφείλεται στη δέσμευση του ADC σε καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν το CD22, η οποία ακολουθείται από την είσοδο του συμπλέγματος ADC-CD22 στο εσωτερικό του κυττάρου και από την ενδοκυττάρια απελευθέρωση του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης μέσω της υδρολυτικής διάσπασης του συνδέτη. Η ενεργοποίηση του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης επάγει θραύσεις του δίκλωνου DNA, προκαλώντας ακολούθως την παύση του κυτταρικού κύκλου και τον αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ που έχουν λάβει 1 ή 2 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ - Μελέτη 1

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Inotuzumab Ozogamicin σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ, θετική για το CD22, αξιολογήθηκαν σε μια ανοικτής επισήμανσης, διεθνή, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 (Μελέτη 1) στην οποία οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν το Inotuzumab Ozogamicin (N=164 [164 έλαβαν θεραπεία]) ή τη χημειοθεραπεία της επιλογής του Ερευνητή (N=162 [143 έλαβαν θεραπεία]), ειδικότερα φλουνταραμπίνη συν κυταραβίνη συν παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (fludarabine plus cytarabine plus granulocyte colony-stimulating factor, FLAG), μιτοξανδρόνη/κυταραβίνη (mitoxantrone/cytarabine, MXN/Ara-C) (N=38 [33 έλαβαν θεραπεία]), ή κυταραβίνη υψηλής δόσης (high dose cytarabine, HIDAC) (N=22 [17 έλαβαν θεραπεία]).

Επιλέξιμοι ήταν ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με αρνητική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph-) ή με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ, θετική για το CD22, εκ Β-πρόδρομων κυττάρων.

Η έκφραση του CD22 αξιολογήθηκε με χρήση κυτταρομετρίας ροής βάσει του δείγματος αναρρόφησης μυελού των οστών. Σε ασθενείς με ανεπαρκές δείγμα αναρρόφησης μυελού των οστών, εξετάστηκε ένα δείγμα περιφερικού αίματος. Εναλλακτικά, σε ασθενείς με ανεπαρκές δείγμα αναρρόφησης μυελού των οστών και ανεπαρκή αριθμό κυκλοφορούντων βλαστών, η έκφραση του CD22 αξιολογήθηκε με χρήση ανοσοϊστοχημικής μεθόδου.

Στην κλινική μελέτη, η ευαισθησία ορισμένων τοπικών εξετάσεων ήταν χαμηλότερη από εκείνη του κεντρικού εργαστηριακού ελέγχου. Συνεπώς, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο επικυρωμένες εξετάσεις με αποδεδειγμένη υψηλή ευαισθησία.

Όλοι οι ασθενείς έπρεπε να παρουσιάζουν βλάστες στον μυελό των οστών σε ποσοστό ≥ 5% και να έχουν λάβει 1 ή 2 προηγούμενα εισαγωγικά χημειοθεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ. Οι ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ εκ B-πρόδρομων κυττάρων έπρεπε να έχουν αποτύχει στη θεραπεία με τουλάχιστον 1 TKI δεύτερης ή τρίτης γενιάς και την καθιερωμένη χημειοθεραπεία. Στον (βλ. Δοσολογία) παρουσιάζεται το δοσολογικό σχήμα που χρησιμοποιήθηκε στη θεραπεία των ασθενών.

Τα συνοδά κύρια τελικά σημεία ήταν τα CR/CRi, όπως αξιολογήθηκαν από μια ανεξάρτητη, με εφαρμογή τυφλού, επιτροπή κρίσης τελικών σημείων (endpoint adjudication committee, EAC), καθώς και από τη συνολική επιβίωση (overall survival, OS). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν την αρνητική κατάσταση ως προς την MRD, τη διάρκεια της ύφεσης (duration of remission, DoR), το ποσοστό της HSCT και την ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (progression-free survival, PFS). Η κύρια ανάλυση των CR/CRi και της αρνητικής κατάστασης ως προς την MRD πραγματοποιήθηκε στους πρώτους 218 τυχαιοποιημένους ασθενείς και η ανάλυση των OS, PFS, DoR και του ποσοστού HSCT πραγματοποιήθηκε και στους 326 τυχαιοποιημένους ασθενείς.

Μεταξύ όλων των 326 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν (Πληθυσμός με Πρόθεση για Θεραπεία, ITT πληθυσμός), 215 (66%)%) ασθενείς είχαν λάβει 1 προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα για ΟΛΛ και 108 (33%) ασθενείς είχαν λάβει 2 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ. Η διάμεση ηλικία ήταν 47 έτη (εύρος τιμών: 18-79 έτη), 206 (63%) ασθενείς είχαν διάρκεια της πρώτης ύφεσης < 12 μήνες και 55 (17%) ασθενείς είχαν υποβληθεί σε HSCT πριν από τη λήψη του Inotuzumab Ozogamicin ή της χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή. Οι 2 ομάδες θεραπείας ήταν γενικά ισορροπημένες, όσον αφορά τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου. Συνολικά 276 (85%) ασθενείς έπασχαν από Ph- ΟΛΛ. Από τους 49 (15%) ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ, 4 ασθενείς δεν έλαβαν έναν προηγούμενο TKI, 28 ασθενείς έλαβαν έναν προηγούμενο TKI και 17 ασθενείς έλαβαν 2 προηγούμενους TKIs. Η δασατινίμπη ήταν ο πιο συχνά λαμβανόμενος TKI (42 ασθενείς) ακολουθούμενη από την ιματινίμπη (24 ασθενείς).

Τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια στους πρώτους 218 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν.

Από τους 326 ασθενείς (ITT πληθυσμός), 253 ασθενείς είχαν δείγματα τα οποία ήταν αξιολογήσιμα για έλεγχο CD22 τόσο από το τοπικό όσο και το κεντρικό εργαστήριο. Από τους κεντρικούς και τοπικούς εργαστηριακούς ελέγχους, 231/253 (91,3%) ασθενείς και 130/253 (51,4%) ασθενείς, αντίστοιχα είχαν ≥ 70% των λευχαιμικών βλαστών θετικέςγια το CD22, στην αρχική αξιολόγηση,

Πίνακας 6. Μελέτη 1: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ που έλαβαν 1 ή 2 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ

	Inotuzumab Ozogamicin (N=109)	HIDAC, FLAG ή MXN/Ara-C (N=109)
CRα/CRiβ, n (%) [95% CI]	88 (80,7%) [72,1%-87,7%]	32 (29,4%) [21,0%-38,8%]
Αμφίπλευρη τιμή p	< 0,0001
CRα, n (%) [95% CI]	39 (35,8%) [26,8%-45,5%]	19 (17,4%) [10,8%-25,9%]
Αμφίπλευρη τιμή p	0,0022
CRiβ, n (%) [95% CI]	49 (45,0%) [35,4%-54,8%]	13 (11,9%) [6,5%-19,5%]
Αμφίπλευρη τιμή p	< 0,0001
Αρνητική κατάσταση για MRDγ για ασθενείς που επιτυγχάνουν CR/CRi, αναλογίαδ (%) [95% CI]	69/88 (78,4%) [68,4%-86,5%]	9/32 (28,1%) [13,7%-46,7%]
Αμφίπλευρη τιμή p	< 0,0001

	Inotuzumab Ozogamicin (N=164)	HIDAC, FLAG ή MXN/Ara-C (N=162)
Διάμεση OS, μήνες [95% CI]	7,7 [6,0 έως 9,2]	6,2 [4,7 έως 8,3]
Λόγος κινδύνου [95% CI]	0,751 [0,588-0,959]
Αμφίπλευρη τιμή p	0,0210
Διάμεση PFSε στ, μήνες [95% CI]	5,0 [3,9-5,8]	1,7 [1,4-2,1]
Λόγος κινδύνου [CI 95%]	0,450 [0,348-0,581]
Αμφίπλευρη τιμή p	< 0,0001
Διάμεση DoRζ, μήνες [95% CI]	3,7 [2,8 έως 4,6]	0,0 [-,-]
Λόγος κινδύνου [CI 95%]	0,471 [0,366-0,606]
Αμφίπλευρη τιμή p	< 0,0001

Συντμήσεις: ΟΛΛ=οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, ANC=απόλυτοι αριθμοί ουδετερόφιλων, AraC=κυταραβίνη, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CR=πλήρης ύφεση, CRi=πλήρης ύφεση χωρίς πλήρη αιματολογική ανάκαμψη, DoR=διάρκεια ύφεσης, EAC=Επιτροπή Κρίσης Τελικών Σημείων, FLAG=φλουνταραμπίνη + κυταραβίνη + παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων, HIDAC=κυταραβίνη υψηλής δόσης, HSCT=μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, ITT=με πρόθεση για θεραπεία (intent-to-treat), MRD=ελάχιστη υπολειπόμενη νόσος, MXN=μιτοξαντρόνη, N/n=αριθμός ασθενών, OS=συνολική επιβίωση, PFS=ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση. α Σύμφωνα με την EAC, η CR ορίστηκε ως η παρουσία βλαστών στο μυελό των οστών σε ποσοστό < 5% και η απουσία λευχαιμικών βλαστών στο περιφερικό αίμα, η πλήρης ανάκαμψη των αριθμών των κυττάρων στο περιφερικό αίμα (αιμοπετάλια ≥ 100 × 109/L και ANC ≥ 1 × 109/L), καθώς και η υποχώρηση κάθε εξωμυελικής νόσου. β Σύμφωνα με την EAC, η CRi ορίστηκε ως η παρουσία βλαστών στον μυελό των οστών σε ποσοστό < 5% και η απουσία λευχαιμικών βλαστών στο περιφερικό αίμα, η μερική ανάκαμψη των αριθμών των κυττάρων στο περιφερικό αίμα (αιμοπετάλια < 100 × 109/L και/ή ANC < 1 × 109/L), καθώς και η υποχώρηση κάθε εξωμυελικής νόσου. γ Η αρνητική κατάσταση ως προς την MRD ορίστηκε μέσω κυτταρομετρίας ροής ως η παρουσία < 1 × 10-4 (< 0,01%) λευχαιμικών κυττάρων μεταξύ των εμπύρηνων κυττάρων του μυελού των οστών. δ Η αναλογία ορίστηκε ως ο αριθμός των ασθενών που ήταν αρνητικοί σε MRD δια του συνολικού αριθμού των ασθενών που πέτυχαν CR/CRi σύμφωνα με την EAC. ε Η PFS ορίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την πρωιμότερη ημερομηνία των ακόλουθων συμβάντων: θάνατος, πρόοδος νόσου (περιλαμβανομένων αντικειμενικής προόδου, υποτροπής από CR/CRi, διακοπή της θεραπείας λόγω γενικής επιδείνωσης της κατάστασης της υγείας) και έναρξη νέας εισαγωγικής θεραπείας ή HSCT μετά τη θεραπεία, χωρίς να έχει επιτευχθεί CR/CRi. στ Στον καθιερωμένο ορισμό της PFS, που ορίζεται ως ο χρόνος από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την πρωιμότερη ημερομηνία των ακόλουθων συμβάντων: θάνατος, πρόοδος νόσου (περιλαμβανομένων αντικειμενικής προόδου και υποτροπής από CR/CRi), ο Λόγος Κινδύνου (HR) ήταν 0,568 (Αμφίπλευρη τιμή p=0,0002) και η διάμεση PFS ήταν 5,6 μήνες και 3,7 μήνες στο σκέλος του Inotuzumab Ozogamicin και της χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή, αντίστοιχα. ζ Η διάρκεια της ύφεσης ορίστηκε ως ο χρόνος από την πρώτη ανταπόκριση CRα ή CRiβ σύμφωνα με την αξιολόγηση του Ερευνητή έως την ημερομηνία ενός συμβάντος PFS ή την ημερομηνία αποκοπής (censoring date) εάν δεν τεκμηριώθηκε συμβάν PFS.

Μεταξύ των πρώτων 218 τυχαιοποιημένων ασθενών, στο σκέλος του Inotuzumab Ozogamicin και από τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν σύμφωνα με την EAC, 64/88 (73%) και 21/88 (24%) πέτυχαν CR/CRi στους Κύκλους 1 και 2, αντίστοιχα. Κανένας επιπλέον ασθενής δεν πέτυχε CR/CRi μετά τον Κύκλο 3 στο σκέλος του Inotuzumab Ozogamicin.

Τα ευρήματα CR/CRi και αρνητικής κατάστασης ως προς την MRD των πρώτων 218 τυχαιοποιημένων ασθενών ήταν σύμφωνα με αυτά που παρατηρήθηκαν και στους 326 τυχαιοποιημένους ασθενείς.

Μεταξύ όλων των 326 τυχαιοποιημένων ασθενών, η πιθανότητα επιβίωσης στους 24 μήνες ήταν 22,8% στο σκέλος του Inotuzumab Ozogamicin και 10% στο σκέλος της χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή.

Συνολικά 79/164 (48,2%) ασθενείς στο σκέλος του Inotuzumab Ozogamicin και 36/162 (22,2%) ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή είχαν υποβληθεί σε επακόλουθη HSCT. Αυτή περιλάμβανε 70 και 18 ασθενείς στο σκέλος του Inotuzumab Ozogamicin και της χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή, αντίστοιχα, οι οποίοι προχώρησαν απευθείας σε HSCT. Στους ασθενείς αυτούς που προχώρησαν απευθείας σε HSCT, υπήρξε ένα διάμεσο χρονικό κενό 4,8 εβδομάδων (εύρος τιμών: 1-19 εβδομάδες) μεταξύ της τελευταίας δόσης της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης και της HSCT. Η βελτίωση της OS για το Inotuzumab Ozogamicin έναντι του σκέλους χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή παρουσιάστηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε HSCT. Παρόλο, που υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα πρώιμων θανάτων μετά την HSCT (κατά την Ημέρα 100) στο σκέλος του Inotuzumab Ozogamicin, υπήρξαν στοιχεία καθυστερημένου οφέλους επιβίωσης για το Inotuzumab Ozogamicin. Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε επακόλουθη HSCT, η διάμεση OS ήταν 11,9 μήνες (95% CI: 9,2, 20,6) για το Inotuzumab Ozogamicin έναντι 19,8 μηνών (95% CI: 14,6, 26,7) για τη χημειοθεραπεία της επιλογής του Ερευνητή. Κατά τον μήνα 24, η πιθανότητα επιβίωσης ήταν 38,0% (95% CI: 27,4, 48,5) έναντι 35,5% (95% CI: 20,1, 51,3) για το Inotuzumab Ozogamicin και τη χημειοθεραπεία της επιλογής του Ερευνητή, αντίστοιχα. Επιπλέον, κατά τον μήνα 24, η πιθανότητα επιβίωσης ήταν 38,0% (95% CI: 27,4, 48,5) για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε επακόλουθη HSCT, συγκριτικά με 8,0% (95% CI: 3,3, 15,3) για ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε επακόλουθη HSCT στο σκέλος του Inotuzumab Ozogamicin.

Το Inotuzumab Ozogamicin βελτίωσε την OS έναντι της χημειοθεραπεία της επιλογής του Ερευνητή για όλους τους παράγοντες στρωματοποίησης, συμπεριλαμβανομένης διάρκειας πρώτης ύφεσης ≥ 12 μηνών, κατάστασης Διάσωσης 1 και ηλικίας κατά την τυχαιοποίηση < 55 ετών. Υπήρχε επίσης τάση καλύτερης OS με το Inotuzumab Ozogamicin για ασθενείς με άλλους προγνωστικούς παράγοντες (Ph-, χωρίς προηγούμενη HSCT, ≥ 90% των λευχαιμικών βλαστών θετικοί για το CD22 στην αρχική αξιολόγηση, χωρίς βλάστες στο περιφερικό αίμα στην αρχική αξιολόγηση και αρχική τιμή αιμοσφαιρίνης ≥ 10 g/dL, σύμφωνα με διερευνητικές αναλύσεις). Οι ασθενείς με γονιδιακές αναδιατάξεις μικτής λευχαιμικής σειράς (mixed-lineage leukaemia, MLL), περιλαμβανομένης t(4;11), που γενικά παρουσιάζουν χαμηλότερη έκφραση του CD22 πριν από τη θεραπεία, είχαν χειρότερη έκβαση OS μετά από θεραπεία με το Inotuzumab Ozogamicin ή τη χημειοθεραπεία επιλογής του Ερευνητή.

Για τις αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις, οι περισσότερες βαθμολογίες λειτουργίας και συμπτωμάτων ήταν υπέρ του Inotuzumab Ozogamicin συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία της επιλογής του Ερευνητή. Οι αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις που μετρήθηκαν με χρήση του Βασικού Ερωτηματολογίου Ποιότητας της Ζωής του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και τη Θεραπεία του Καρκίνου (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire, EORTC QLQ-C30), ήταν σημαντικά καλύτερες για το Inotuzumab Ozogamicin, με βάση τις εκτιμώμενες μέσες βαθμολογίες μετά την αρχική αξιολόγηση (Inotuzumab Ozogamicin και χημειοθεραπεία της επιλογής του Ερευνητή, αντίστοιχα) για τη λειτουργικότητα ρόλων (64,7 έναντι 53,4, μικρός βαθμός βελτίωσης), στη σωματική λειτουργία (75,0 έναντι 68,1, μικρός βαθμός βελτίωσης), στην κοινωνική λειτουργία (68,1 έναντι 59,8, μέτριος βαθμός βελτίωσης) και στην απώλεια όρεξης (17,6 έναντι 26,3, μικρός βαθμός βελτίωσης) σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία της επιλογής του ερευνητή. Υπήρξε μια τάση υπέρ του Inotuzumab Ozogamicin, μικρός βαθμός βελτίωσης για τις εκτιμώμενες μέσες βαθμολογίες μετά την αρχική αξιολόγηση (Inotuzumab Ozogamicin και επιλογή του Ερευνητή, αντίστοιχα) στη γενική κατάσταση υγείας/ποιότητας ζωής (Quality of Life, QoL) (62,1 έναντι 57,8), στη γνωσιακή λειτουργία (85,3 έναντι 82,5), στη δύσπνοια (14,7 έναντι 19,4), στη διάρροια (5,9 έναντι 8,9), στην κόπωση (35,0 έναντι 39,4). Υπήρξε μια τάση υπέρ του Inotuzumab Ozogamicin για τις εκτιμώμενες μέσες βαθμολογίες μετά την αρχική αξιολόγηση του ερωτηματολογίου EuroQol EQ 5 διαστάσεων (EuroQoL 5 Dimension, EQ-5D) (Inotuzumab Ozogamicin και χημειοθεραπεία της επιλογής του Ερευνητή, αντίστοιχα) για το δείκτη EQ-5D (0,80 έναντι 0,76, ελάχιστα σημαντική διαφορά για καρκίνο = 0,06).

Ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ που έχουν λάβει 2 ή περισσότερα προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ - Μελέτη 2

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Inotuzumab Ozogamicin αξιολογήθηκαν σε μια μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 1/2 (Μελέτη 2). Κατάλληλοι ήταν ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ Β-πρόδρομων κυττάρων.

Από τους 93 ασθενείς που αξιολογήθηκαν, 72 ασθενείς εισήχθησαν στο φάρμακο της μελέτης και έλαβαν θεραπεία με Inotuzumab Ozogamicin. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 45 έτη (εύρος τιμών: 20-79 έτη), 76,4% ήταν σε κατάσταση θεραπείας διάσωσης ≥ 2, 31,9% είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη HSCT και 22,2% ήταν Ph+. Οι πιο συνήθεις λόγοι για διακοπή της θεραπείας ήταν: εξέλιξη της νόσου/υποτροπή (30 [41,7%)], ανθεκτική νόσος (4 [5,6%]); HSCT (18 [25,0%]) και ανεπιθύμητες ενέργειες (13 [18,1%]).

Στο τμήμα Φάσης 1 της μελέτης, 37 ασθενείς έλαβαν Inotuzumab Ozogamicin σε συνολική δόση 1,2 mg/m2 (Ν=3), 1,6 mg/m2 (Ν=12) ή 1,8 mg/m2 (Ν=22). Η συνιστώμενη δόση του Inotuzumab Ozogamicin προσδιορίστηκε στα 1,8 mg/m2/κύκλο χορηγούμενη σε δόση 0,8 mg/m2 την Ημέρα 1 και 0,5 mg/m2 τις Ημέρες 8 και 15 ενός κύκλου 28 ημερών, με μείωση της δόσης όταν επιτευχθεί CR/CRi.

Στο τμήμα Φάσης 2 της μελέτης, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει τουλάχιστον 2 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ και ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ εκ B κυττάρων, έπρεπε να έχουν αποτύχει στη θεραπεία με τουλάχιστον 1 ΤΚΙ. Από τους 9 ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ εκ B κυττάρων, 1 ασθενής είχε λάβει 1 προηγούμενο ΤΚΙ και 1 ασθενής δεν είχε λάβει κανένα προηγούμενο ΤΚΙ.

Πίνακας 7. Μελέτη 2: Δεδομένα αποτελεσματικότητας για ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ εκ Β-πρόδρομων κυττάρων που έλαβαν 2 ή περισσότερα προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ

	Inotuzumab Ozogamicin (N=35)
CRα/CRiβ, n (%) [95% CI]	24 (68,6%) [50,7%-83,2%]
CRα, n (%) [95% CI]	10 (28,6%) [14,6%-46,3%]
CRiβ, n (%) [95% CI]	14 (40,0%) [23,9%-57,9%]
Διάμεση DoRστ, μήνες [95% CI]	2,2
Αρνητική κατάσταση MRDγ για ασθενείς που επιτυγχάνουν CR/CRi, αναλογίαδ (%) [95% CI]	18/24 (75%) [53,3%-90,2%]
Διάμεση PFSε, μήνες [95% CI]	3,7 [2,6 έως 4,7]
Διάμεση OS, μήνες [95% CI]	6,4 [4,5 έως 7,9]

Συντμήσεις: ΟΛΛ=οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, ANC=απόλυτοι αριθμοί ουδετερόφιλων, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CR=πλήρης ύφεση, CRi=πλήρης ύφεση χωρίς πλήρη αιματολογική ανάκαμψη, DoR=διάρκεια ύφεσης, HSCT=μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, MRD=ελάχιστη υπολειπόμενη νόσος, N/n=αριθμός ασθενών, OS=συνολική επιβίωση, PFS=ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση. α, β, γ, δ, ε, ζ Για τον ορισμό, βλ. Πίνακα 6 (με εξαίρεση ότι η η CR/, CRi δεν ήταν σύμφωνα με την EAC για τη Μελέτη 2).

Στο τμήμα Φάσης 2 της μελέτης, 8/35 (22,9%) ασθενείς είχαν μία επακόλουθη HSCT.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η μελέτη ITCC-059 είχε διεξαχθεί σε συμμόρφωση με το συμφωνηθέν Παιδιατρικό Σχέδιο Διερεύνησης (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η μελέτη ITCC-059 ήταν μια πολυκεντρική, μονού σκέλους, ανοιχτή μελέτη Φάσης 1/2, η οποία διενεργήθηκε σε 53 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 1 και < 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ, θετική για το CD22, εκ Β-πρόδρομων κυττάρων για τον προσδιορισμό της συνιστώμενης δόσης Φάσης 2 (Φάση 1) και την περαιτέρω αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, ασφάλειας και ανεκτικότητας της επιλεγμένης δόσης του Inotuzumab Ozogamicin ως παράγοντα μονοθεραπείας (Φάση 2). Η μελέτη επίσης αξιολόγησε τη Φαρμακοκινητική και τη Φαρμακοδυναμική του Inotuzumab Ozogamicin ως μονοθεραπεία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Στην κοόρτη Φάσης 1 (N=25), εξετάστηκαν δύο επίπεδα δόσης (αρχική δόση 1,4 mg/m2 ανά κύκλο και μια αρχική δόση 1,8 mg/m2 ανά κύκλο). Στην κοόρτη Φάσης 2 (N=28), οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με την αρχική δόση των 1,8 mg/m2 ανά κύκλο (0,8 mg/m2 την Ημέρα 1, 0,5 mg/m2 τις Ημέρες 8 και 15) ακολουθούμενη από μείωση της δόσης στα 1,5 mg/m2 ανά κύκλο για τους ασθενείς σε ύφεση. Και στις δύο κοόρτεις, οι ασθενείς έλαβαν κατά μέσο όρο 2 κύκλους θεραπείας (εύρος: 1 έως 4 κύκλοι). Στην κοόρτη Φάσης 1, η διάμεση ηλικία ήταν 11 έτη (εύρος: 1-16 έτη) και το 52% των ασθενών είχαν δεύτερη ή περισσότερες υποτροπές της ΟΛΛ, θετικής για το CD22, εκ Β-πρόδρομων κυττάρων. Στην κοόρτη Φάσης 2, η διάμεση ηλικία ήταν τα 7,5 έτη (εύρος: 1-17 έτη) και το 57% των ασθενών είχαν δεύτερη ή περισσότερες υποτροπές της ΟΛΛ, θετικής για το CD22, εκ Β-πρόδρομων κυττάρων.

Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε στη βάση του Ποσοστού Θετικής Ανταπόκρισης (Objective Response Rate, ORR), το οποίο ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών με CR+CRp+CRi. Στην κοόρτη Φάσης 1, 20/25 (80%) ασθενείς είχαν CR, το ORR ήταν 80% (95% CI: 59,3-93,2) και η διάμεση Διάρκεια Ανταπόκρισης (Duration of Response, DoR) ήταν 8,0 μήνες (95% CI: 3,9-13,9). Στην κοόρτη Φάσης 2, 18/28 (64%) ασθενείς είχαν CR, το ORR ήταν 79% (95% CI: 59,0-91,7) και η DoR ήταν 7,6 μήνες (95% CI: 3,3-NE [μη υπολογίσιμη]). Στην κοόρτη Φάσης 1, 8/25 ασθενείς (32%) και στην κοόρτη Φάσης 2 18/28 ασθενείς (64%) υποβλήθηκαν σε επακόλουθη HSCT.

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

Φαρμακοκινητική

Στους ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ που έλαβαν θεραπεία με ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη στη συνιστώμενη αρχική δόση των 1,8 mg/m2/κύκλο (βλ. Δοσολογία), η έκθεση σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε στον Κύκλο 4. Η μέση (SD) [standard deviation - τυπική απόκλιση] μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης ήταν 308 ng/mL (362). Το μέσο (SD) προσομοιωμένο συνολικό εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) ανά κύκλο σε σταθερή κατάσταση ήταν 100 mcg●h/mL (32,9).

Κατανομή

In vitro, η δέσμευση του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης σε πρωτεΐνες πλάσματος ανθρώπου είναι περίπου 97%. In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Στον άνθρωπο, ο συνολικός όγκος κατανομής της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης ήταν περίπου 12 L.

Βιομετασχηματισμός

In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης μεταβολίστηκε κυρίως μέσω μη ενζυμικής αναγωγής. Στον άνθρωπο, τα επίπεδα του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ-γαμμα-καλιχεαμυκίνης ήταν τυπικά κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης (50 pg/mL), αλλά παρουσιάστηκαν, σποραδικά, μετρήσιμα επίπεδα μη συζευγμένης καλιχεαμυκίνης έως και 276 pg/mL σε ορισμένους ασθενείς.

Αποβολή

Η φαρμακοκινητική της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης χαρακτηριζόταν καλώς από μοντέλο δύο διαμερισμάτων με γραμμικές και χρονοεξαρτώμενες παραμέτρους κάθαρσης. Σε 234 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ, η κάθαρση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε σταθερή κατάσταση ήταν 0,0333 L/ώρα και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t½) στο τέλος του Κύκλου 4 ήταν περίπου 12,3 ημέρες. Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, παρατηρήθηκε συσσώρευση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης 5,3 φορές μεταξύ των Κύκλων 1 και 4.

Βάσει μιας ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε 765 ασθενείς, το εμβαδόν επιφάνειας σώματος βρέθηκε να επηρεάζει σημαντικά τη διάθεση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης. Η δόση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης χορηγήθηκε βάσει του εμβαδού επιφάνειας σώματος (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοκινητική σε συγκεκριμένες ομάδες συμμετεχόντων ή ασθενών

Ηλικία, φυλή και φύλο

Βάσει μιας ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, η ηλικία, η φυλή και το φύλο δεν επηρέασαν σημαντικά τη διάθεση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες φαρμακοκινητικής της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Βάσει μιας ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε 765 ασθενείς, η κάθαρση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που ορίζεται από την Ομάδα Εργασίας Δυσλειτουργίας Οργάνων του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) ως κατηγορίας B1 (ολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN, Ν=133) ή B2 (ολική χολερυθρίνη > 1,0-1,5 × ULN και AST οποιουδήποτε επιπέδου, Ν=17) ήταν παρόμοια με αυτή ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη/AST ≤ ULN, Ν=611) (βλ. Δοσολογία). Σε 3 ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που ορίζεται από την NCI ODWG ως κατηγορίας C (ολική χολερυθρίνη > 1,5-3 × ULN και AST οποιουδήποτε επιπέδου) και σε 1 ασθενή με ηπατική δυσλειτουργία που ορίζεται από την NCI ODWG ως κατηγορίας D (ολική χολερυθρίνη > 3 × ULN και AST οποιουδήποτε επιπέδου), η κάθαρση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης δεν φάνηκε να μειώνεται.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες φαρμακοκινητικής της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Βάσει μιας ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε 765 ασθενείς, η κάθαρση της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ήπιας μορφής (CLcr 60-89 mL/min, Ν=237), με νεφρική δυσλειτουργία μέτριας μορφής (CLcr 30-59 mL/min, Ν=122) ή με νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (CLcr 15-29 mL/min, Ν=4) ήταν παρόμοια με αυτή ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr ≥ 90 mL/min, Ν=402) (βλ. Δοσολογία). Η ινοτουζουμάμπη οζογαμικίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη συνιστώμενη δόση για τους ενήλικες, η διάμεση έκθεση στους παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ (ηλικίας ≥ 1 και < 18 ετών) ήταν 25% υψηλότερη από εκείνη των ενηλίκων. Η κλινική σημασία της αυξημένης έκθεσης είναι άγνωστη.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η αξιολόγηση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής πληθυσμού πρότεινε μια συσχέτιση μεταξύ των αυξανόμενων συγκεντρώσεων ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης στον ορό και της παράτασης των διαστημάτων QTc σε ασθενείς με ΟΛΛ και λέμφωμα non-Hodgkin’s (NHL). Η διάμεση τιμή (άνω όριο του 95% CI) για την αλλαγή του διαστήματος QTcF σε υποθεραπευτική συγκέντρωση Cmax ήταν 3,87 msec (7,54 msec).

Σε μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ (Μελέτη 1), μέγιστες αυξήσεις του διαστήματος QTcF των ≥ 30 msec και ≥ 60 msec από την αρχική τιμή μετρήθηκαν σε 30/162 (19%) και 4/162 (3%) ασθενείς στο σκέλος της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης αντίστοιχα, έναντι 18/124 (15%) και 3/124 (2%) στο σκέλος της χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή, αντίστοιχα. Αυξήσεις του διαστήματος QTcF των > 450 msec και > 500 msec παρατηρήθηκαν σε 26/162 (16%) και σε κανέναν από τους ασθενείς στο σκέλος της ινοτουζουμάμπης οζογαμικίνης έναντι 12/124 (10%) και 1/124 (1%) ασθενών στο σκέλος της χημειοθεραπείας της επιλογής του Ερευνητή, αντίστοιχα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ηπατική λειτουργία (LFTs)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	στενά κατά τον πρώτο μήνα μετά την HSCT, στη συνέχεια λιγότερο συχνά	Ασθενείς που προχωρούν σε HSCT
Γενική αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	πριν από κάθε δόση	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
αυξήσεις της αμυλάσης και της λιπάσης	more_horizΆλλο / λοιπά	—	—
ηλεκτροκαρδιογραφήματα (ΗΚΓ) και ηλεκτρολύτες	more_horizΆλλο / λοιπά	πριν από την έναρξη της θεραπείας και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας	Ασθενείς με ιστορικό/προδιάθεση για παράταση QT, λαμβάνοντες φάρμακα που παρατείνουν QT, ή με ηλεκτρολυτικές διαταραχές
ηπατικές δοκιμασίες (ALT, AST, ολική χολερυθρίνη, αλκαλική φωσφατάση)	more_horizΆλλο / λοιπά	πριν και μετά από κάθε δόση	—
ηπατικές δοκιμασίες, κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατοτοξικότητας	more_horizΆλλο / λοιπά	πιο συχνά	Ασθενείς που εμφανίζουν παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες
σημεία και συμπτώματα TLS	more_horizΆλλο / λοιπά	—	—
σημεία και συμπτώματα λοίμωξης, αιμορραγίας και άλλων επιπτώσεων της μυελοκαταστολής	more_horizΆλλο / λοιπά	κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μετά την HSCT	—
σημεία και συμπτώματα σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (υπόταση, εξάψεις, αναπνευστικά προβλήματα)	more_horizΆλλο / λοιπά	κατά τη διάρκεια της έγχυσης και για τουλάχιστον 1 ώρα μετά το τέλος της έγχυσης	—
σημεία και συμπτώματα της VOD/SOS (αυξήσεις ολικής χολερυθρίνης, ηπατομεγαλία, ταχεία αύξηση σωματικού βάρους, ασκίτης)	more_horizΆλλο / λοιπά	στενή παρακολούθηση	Όλοι οι ασθενείς, ειδικά μετά την HSCT

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

INOTUZUMAB OZOGAMICIN(ινοτουζουμαμπ-οζογαμικιν)

Ημίσεια ζωή

Καθαρίζει (~5×t½)

Σκευάσματα και τιμές

Ενδείξεις κατά έγγραφο

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Ενδείξεις

Δοσολογία

Αντενδείξεις

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

Αλληλεπιδράσεις

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κύηση / Γαλουχία

Υπερδοσολογία

Επίδραση στην οδήγηση

Έκδοχα

Φαρμακολογία

Μηχανισμός δράσης

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ που έχουν λάβει 1 ή 2 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ - Μελέτη 1

Ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ που έχουν λάβει 2 ή περισσότερα προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα για ΟΛΛ - Μελέτη 2

Παιδιατρικός πληθυσμός

Κατανομή

Βιομετασχηματισμός

Αποβολή

Φαρμακοκινητική σε συγκεκριμένες ομάδες συμμετεχόντων ή ασθενών

Ηλικία, φυλή και φύλο

Ηπατική δυσλειτουργία

Νεφρική δυσλειτουργία

Παιδιατρικός πληθυσμός

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Κλινική εξέταση & ζωτικά