LAPATINIB
Λαπατινίμπη
**Φαρμακοδυναμική** Η λαπατινίμπη είναι μια μικρή μοριακή ένωση και ανήκει στην κλάση των αναστολέων κινάσης 4-ανιλινοκινazolίνης. Ως αντικαρκινικό φάρμακο, η λαπατινίμπη αναπτύχθηκε από την GlaxoSmithKline (GSK) για τη θεραπεία συμπαγών όγκων, όπως ο καρκίνος του μαστού και του …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η λαπατινίμπη είναι μια μικρή μοριακή ένωση και ανήκει στην κλάση των αναστολέων κινάσης 4-ανιλινοκινazolίνης. Ως αντικαρκινικό φάρμακο, η λαπατινίμπη αναπτύχθηκε από την GlaxoSmithKline (GSK) για τη θεραπεία συμπαγών όγκων, όπως ο καρκίνος του μαστού και του πνεύμονα. Έλαβε έγκριση από τον FDA στις 13 Μαρτίου 2007, για χρήση σε ασθενείς με προχωρημένο μεταστατικό καρκίνο του μαστού σε συνδυασμό με το χημειοθεραπευτικό φάρμακο καπεσιταβίνη.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η λαπατινίμπη είναι ένας αναστολέας κινάσης 4-ανιλινοκινazolίνης των ενδοκυτταρικών πεδίων τυροσινικής κινάσης τόσο του υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (HER1/EGFR/ERBB1) όσο και του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα τύπου 2 (HER2/ERBB2) με χρόνο ημιζωής διάστασης ≥300 λεπτά. Η λαπατινίμπη αναστέλλει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων που οδηγείται από το ERBB in vitro και σε διάφορα ζωικά μοντέλα. Ένα προσθετικό αποτέλεσμα αποδείχθηκε σε μια μελέτη in vitro όταν η λαπατινίμπη και η 5-φθοριοουρακίλη (ο ενεργός μεταβολίτης της καπεσιταβίνης) χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό στις 4 κυτταρικές σειρές όγκων που εξετάστηκαν. Οι ανασταλτικές της ανάπτυξης επιδράσεις της λαπατινίμπης αξιολογήθηκαν σε κυτταρικές σειρές προσαρμοσμένες στην τραστουζουμάμπη. Η λαπατινίμπη διατήρησε σημαντική δραστηριότητα έναντι κυτταρικών σειρών καρκίνου του μαστού που επιλέχθηκαν για μακροχρόνια ανάπτυξη σε μέσο που περιέχει τραστουζουμάμπη in vitro. Αυτά τα ευρήματα in vitro υποδηλώνουν μη διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ αυτών των δύο παραγόντων.
Η λαπατινίμπη (GW572016) είναι ένας μικρός μοριακός διπλός αναστολέας των δραστηριοτήτων της κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (ErbB1) και του ErbB2, ο οποίος βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ. … Αναλύσεις φωσφοπρωτεϊνών και μικροσυστοιχιών /χρησιμοποιήθηκαν/ για τη διεξαγωγή στοχευμένων μελετών σηματοδοτικών μονοπατιών της φωσφορυλίωσης και των αλλαγών στην έκφραση γονιδίων σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού παρουσία ή απουσία λαπατινίμπης. Μελέτες διεξήχθησαν σε τέσσερις κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού, δύο από τις οποίες ήταν ευαίσθητες και δύο μη ευαίσθητες στη λαπατινίμπη. Οι ευαίσθητες κυτταρικές σειρές, BT474 και SKBr3, υπερεκφράζουν συνταγματικά το ErbB2 και εμφανίζουν IC(50) 25 ή 32 nmol/L για τη λαπατινίμπη, αντίστοιχα. Αντίθετα, τα μη ευαίσθητα κύτταρα MDA-MB-468 και T47D εξέφραζαν χαμηλό βασικό επίπεδο ErbB2 και εμφάνισαν τιμές IC(50) στο μικρομοριακό εύρος. Τα κύτταρα που ήταν ευαίσθητα στη λαπατινίμπη παρουσίασαν ισχυρές διαφορικές επιδράσεις σε πολλαπλά γονίδια στο μονοπάτι AKT. Μετά από 12 ώρες έκθεσης σε 1.0 umol/L λαπατινίμπης, οι μεταγραφές AKT1, MAPK9, HSPCA, IRAK1 και CCND1 μειώθηκαν 7- έως 25- φορές στα ευαίσθητα κύτταρα BT474 και SKBr3. Αντίθετα, η λαπατινίμπη μείωσε ασθενώς το μονοπάτι AKT στα μη ευαίσθητα κύτταρα καρκίνου του μαστού (<5-fold μείωση των περισσότερων γονιδίων στο μονοπάτι). Επιπλέον, το προ-αποπτωτικό γονίδιο FOXO3A, το οποίο ρυθμίζεται αρνητικά από το AKT, αυξήθηκε 7- και 25- φορές στα ευαίσθητα στη λαπατινίμπη κύτταρα SKBr3 και BT474, αντίστοιχα. Η φωσφορυλιωμένη Akt και η φωσφορυλίωση του FOXO3A από την Akt μειώθηκαν επίσης σε ευαίσθητα κύτταρα καρκίνου του μαστού που εκτέθηκαν σε λαπατινίμπη. Η προφίλ έκφρασης γονιδίων αποκάλυψε επίσης ότι η λαπατινίμπη διέγειρε την έκφραση των υποδοχέων οιστρογόνων και προγεστερόνης και ρύθμισε την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, στη γλυκόλυση και στον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων. Στα κύτταρα BT474 και T47D, τα οποία εξέφραζαν μέτρια βασικά επίπεδα των υποδοχέων οιστρογόνων και προγεστερόνης, 1.0 μmol/L λαπατινίμπης προκάλεσε αύξηση της έκφρασης κατά 7- έως 11- φορές. Αυτά τα δεδομένα παρέχουν γνώση του μηχανισμού δράσης της λαπατινίμπης στα κύτταρα καρκίνου του μαστού.
Η λαπατινίμπη είναι ένας αναστολέας τυροσινικής κινάσης που αναστέλλει διπλά τους υποδοχείς αυξητικού παράγοντα ErbB1 (υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, EGFR) και ErbB2 (HER2). Η λαπατινίμπη ανήκει στην κλάση των αναστολέων κινάσης 4-ανιλινοκινazolίνης. Μέλη αυτής της κλάσης μορίων έχουν αποδειχθεί ότι συνδέονται με τη θέση δέσμευσης ATP των πρωτεϊνικών κινασών και ανταγωνίζονται το υπόστρωμα ATP. Αυτό μπλοκάρει τη φωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση των υποδοχέων, εμποδίζοντας επακόλουθες σηματοδοτικές εκδηλώσεις κατάντη. Το ErbB2 είναι ένα από τα τέσσερα μέλη μιας οικογένειας γονιδίων που κωδικοποιούν διαμεμβρανικούς υποδοχείς για αυξητικούς παράγοντες, τα άλλα τρία είναι τα ErbB1 (EGFR ή HER1), ErbB3 (HER3) και ErbB4 (HER4). Υπάρχουν ενδείξεις … ότι η προκλητή υπερέκφραση των υποδοχέων ErbB1 ή ErbB2 στα κύτταρα in vitro παράγει φαινότυπους που σχετίζονται με ογκογονική μεταμόρφωση, όπως η ικανότητα ανάπτυξης σε μαλακή άγαρ και ο σχηματισμός όγκων σε γυμνά ποντίκια. In vivo, έχει αναφερθεί υπερέκφραση του ErbB1 ή ErbB2 σε ποικίλους ανθρώπινους όγκους και έχει συσχετιστεί με κακή πρόγνωση και μειωμένη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο. Έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες θεραπευτικές στρατηγικές για την αναστολή των σηματοδοτικών μονοπατιών ErbB2 ως μέσο βελτίωσης της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας σχήματων ορμονικής και χημειοθεραπείας. Η λογική για τη χρήση της λαπατινίμπης ως αντικαρκινικής ουσίας είναι ότι η αναστολή της δραστηριότητας τυροσινικής κινάσης των ErbB1 ή ErbB2 αναμένεται να αναστείλει την μετασχηματιστική δραστηριότητα που προκύπτει από την υπερέκφραση αυτών των υποδοχέων.
Οι ενδομητρικοί καρκίνοι έχουν πρόσφατα χαρακτηριστεί μοριακά. Ενισχύσεις του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2) παρατηρήθηκαν στο 25% των ορώδεις-όμοιων όγκων, και μεταλλάξεις στα μονοπάτια PI(3)K/AKT παρατηρήθηκαν στο 93% των ενδομητριοειδών όγκων. Αυτά τα νέα ευρήματα για τον ενδομητρικό καρκίνο υποδηλώνουν δυνατότητα στοχευμένης θεραπείας με λαπατινίμπη, έναν διπλό αναστολέα των τυροσινικών κινασών του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα και του HER2. Ωστόσο, η κλινική αποτελεσματικότητα της λαπατινίμπης σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ για τη θεραπεία των ενδομητρικών καρκίνων ήταν μόνο ελάχιστη. Σε αυτή τη μελέτη, διερευνήσαμε τις σηματοδοτικές αλλαγές που προκαλούνται από τη λαπατινίμπη στον ενδομητρικό καρκίνο, οι οποίες μπορεί να βελτιώσουν την θεραπευτική της αποτελεσματικότητα σε μοριακά επιλεγμένες ομάδες ασθενών. … Ένας από τους τελικούς μοριακούς στόχους της λαπατινίμπης, η ιντερστιτειακή κολλαγενάση, η μεταλλοπρωτεϊνάση 1 (MMP1) /ταυτοποιήθηκε/. Η λαπατινίμπη καταστέλλει την MMP1 μέσω EGFR και HER2, και των κατάντη σηματοδοτικών μονοπατιών ERK και AKT. /Διαπιστώθηκε/ επίσης ότι η θέση δέσμευσης του ενεργοποιητικού πρωτεΐνης-1 του προαγωγέα της MMP1 είναι απαραίτητη για την μεταγραφική της ενεργοποίηση, κάτι που μπορεί να είναι μοναδικό για τους ενδομητρικούς καρκίνους. … Τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης ότι η αναγκαστική έκφραση ενεργών μεταλλάξεων ERK ή AKT διέσωσε την έκφραση της MMP1 από την καταστολή της λαπατινίμπης, υποδηλώνοντας περαιτέρω τη σημασία της μοριακής επιλογής για την εύρεση κατάλληλων ασθενών με ενδομητρικό καρκίνο για μελλοντικές κλινικές δοκιμές με οποιεσδήποτε στοχευμένες θεραπείες.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η απορρόφηση μετά από από του στόματος χορήγηση της λαπατινίμπης είναι ατελής και μεταβλητή.
Η λαπατινίμπη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό, κυρίως από CYP3A4 και CYP3A5, με μικρότερες συνεισφορές από CYP2C19 και CYP2C8 σε διάφορους οξειδωτικούς μεταβολίτες, κανένας από τους οποίους δεν αντιστοιχεί σε περισσότερο από 14% της δόσης που ανακτήθηκε στα κόπρανα ή 10% της συγκέντρωσης λαπατινίμπης στο πλάσμα.
Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης (14C)-λαπατινίμπης, η κύρια οδός απέκκρισης υλικού σχετιζόμενου με το φάρμακο σε ποντίκι, αρουραίο και σκύλο ήταν στα κόπρανα, με πολύ μικρή νεφρική απέκκριση. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης απεκκρίθηκε εντός 48 ωρών μετά τη δόση.
Η απέκκριση της λαπατινίμπης γίνεται κατά κύριο λόγο μέσω μεταβολισμού από CYP3A4/5 με αμελητέα (<2%) νεφρική απέκκριση. Η ανάκτηση της μητρικής λαπατινίμπης στα κόπρανα αντιστοιχεί σε μέσο όρο 27% (εύρος 3% έως 67%) μίας από του στόματος δόσης.
Η συστηματική έκθεση στη λαπατινίμπη αυξάνεται όταν χορηγείται με τροφή. Οι τιμές AUC της λαπατινίμπης ήταν περίπου 3- και 4- φορές υψηλότερες (Cmax περίπου 2,5- και 3- φορές υψηλότερη) όταν χορηγήθηκε με γεύμα χαμηλών λιπαρών (5% λίπος, 500 θερμίδες) ή με γεύμα υψηλών λιπαρών (50% λίπος, 1.000 θερμίδες), αντίστοιχα.
Η λαπατινίμπη συνδέεται υψηλά (>99%) με λευκώματα και άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η λαπατινίμπη είναι υπόστρωμα για τους μεταφορείς πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP, ABCG2) και P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp, ABCB1). Η λαπατινίμπη έχει επίσης αποδειχθεί ότι αναστέλλει την P-gp, την BCRP και τον ηπατικό μεταφορέα πρόσληψης OATP 1B1, in vitro σε κλινικά σχετιζόμενες συγκεντρώσεις.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη Λαπατινίμπη (σύνολο 7), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα καταγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Πρωτεϊνική Δέσμευση
Υψηλή δέσμευση (>99%) με λευκώματα και άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η λαπατινίμπη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό, κυρίως από CYP3A4 και CYP3A5, με μικρότερες συνεισφορές από CYP2C19 και CYP2C8 σε διάφορους οξειδωτικούς μεταβολίτες, κανένας από τους οποίους δεν αντιστοιχεί σε περισσότερο από 14% της δόσης που ανακτήθηκε στα κόπρανα ή 10% της συγκέντρωσης λαπατινίμπης στο πλάσμα.
Η λαπατινίμπη, ένα από του στόματος φάρμακο για τον καρκίνο του μαστού, αναφέρθηκε πρόσφατα ότι είναι ένας μηχανισμός-βασισμένος αδρανοποιητής της κυτοχρωμικής P450 (P450) 3A4 και επίσης ένα ιδιοσυγκρασιακό ηπατοτοξικό. Προτάθηκε ότι ο σχηματισμός ενός δραστικού μεταβολίτη κινόνη-ιμίνης εμπλέκεται στον μηχανισμό-βασισμένο αδρανοποίηση (MBI) ή/και στην ηπατοτοξικότητα. Διερευνήσαμε τον μηχανισμό του MBI του P450 3A4 από τη λαπατινίμπη. Ανάλυση P450 3A4 με υγρή χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας μετά από επώαση με λαπατινίμπη δεν έδειξε καμία κορυφή που να αντιστοιχεί σε μη αναστρέψιμες τροποποιήσεις. Η ενζυμική δραστηριότητα που αδρανοποιήθηκε από τη λαπατινίμπη αποκαταστάθηκε πλήρως με την προσθήκη φερρικυανιδίου του καλίου. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο μηχανισμός του MBI από τη λαπατινίμπη είναι σχεδόν μη αναστρέψιμος και διαμεσολαβείται μέσω σχηματισμού μεταβολιτικού ενδιάμεσου συμπλόκου (MI complex). Αυτό το εύρημα επαληθεύτηκε από την αύξηση μιας χαρακτηριστικής απορρόφησης Soret στα ~455 nm. Δύο προϊόντα οξειδώσεως αμίνης από τον μεταβολισμό της λαπατινίμπης από P450 3A4 χαρακτηρίστηκαν: N-υδροξυ λαπατινίμπη (M3) και η οξιμική μορφή της N-αποαλκυλιωμένης λαπατινίμπης (M2), υποδηλώνοντας ότι μια νιτροσο ή άλλη σχετική ενδιάμεση ένωση που παράγεται από το M3 εμπλέκεται στον σχηματισμό MI complex. Αντίθετα, το P450 3A5 ήταν πολύ λιγότερο ευαίσθητο στο MBI από τη λαπατινίμπη μέσω σχηματισμού MI complex από το P450 3A4. Επιπλέον, το P450 3A5 είχε σημαντικά χαμηλότερη ικανότητα από το 3A4 στην παραγωγή M3, συμβατό με την N-υδροξυλίωση ως το αρχικό βήμα στην οδό προς τον σχηματισμό MI complex. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι ο κύριος μηχανισμός για το MBI του P450 3A4 από τη λαπατινίμπη δεν είναι η μη αναστρέψιμη τροποποίηση από τον μεταβολίτη κινόνη-ιμίνη, αλλά ο σχεδόν μη αναστρέψιμος σχηματισμός MI complex διαμεσολαβούμενος μέσω οξείδωσης της δευτεροταγούς αμίνης της λαπατινίμπης.
Η λαπατινίμπη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό σε ανθρώπους σε πολλαπλά οξειδωτικά και N- και O-αποαλκυλιωμένα προϊόντα. Μελέτες in vitro χρησιμοποιώντας ανθρώπινα ηπατοκύτταρα και μικροσώματα υπέδειξαν ότι η λαπατινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από CYP3A4 και CYP3A5, με μικρότερες συνεισφορές από CYP2C8. Πρόσθετες μελέτες υπέδειξαν ότι οι CYP1A2, 2D6, 2C9 και 2C19 μπορεί επίσης να εμπλέκονται, αλλά σε μικρότερο βαθμό. Οι πιο εμφανείς μεταβολίτες είναι το καρβοξυλικό οξύ GW42393 και η O-αποαλκυλιωμένη φαινόλη GW690006. Η N-οξείδωση της δευτεροταγούς αλειφατικής αμίνης παρήγαγε μια αλληλουχία περίπου 8 δευτερευόντων μεταβολιτών. Σε σχέση με το μητρικό φάρμακο, η GW690006 παρήγαγε περίπου ισοδύναμη αναστολή της ανάπτυξης καρκινικών κυττάρων που εξαρτώνται από το ErbB1 in vitro, αλλά ήταν περίπου 100 φορές λιγότερο δραστική σε καρκινικά κύτταρα που εξαρτώνται από το ErbB2. Η GW342393 βρέθηκε ότι είναι περίπου 40 φορές λιγότερο δραστική από το μητρικό φάρμακο τόσο σε καρκινικά κύτταρα που εξαρτώνται από το ErbB1 όσο και από το ErbB2. Είναι απίθανο να συμβάλλουν στη βιολογική δραστηριότητα της λαπατινίμπης.
Η λαπατινίμπη, ένας από του στόματος αναστολέας τυροσινικής κινάσης που χρησιμοποιείται για τον καρκίνο του μαστού, έχει αναφερθεί ότι προκαλεί ιδιοσυγκρασιακή ηπατοτοξικότητα. Πρόσφατα, διαπιστώθηκε ότι η λαπατινίμπη σχηματίζει ένα σύμπλοκο μεταβολίτη-αναστολέα (MIC) με CYP3A4 μέσω του σχηματισμού ενός αλκυλνιτροσο ενδιάμεσου. Επειδή ο CYP3A5 είναι πολύ πολυμορφικός σε σύγκριση με τον CYP3A4 και οξειδώνει επίσης τη λαπατινίμπη, διερευνήσαμε τις αλληλεπιδράσεις της λαπατινίμπης με τον CYP3A5. Η λαπατινίμπη αδρανοποίησε τον CYP3A5 με τρόπο εξαρτώμενο από το χρόνο, τη συγκέντρωση και το NADPH, χρησιμοποιώντας τη τεστοστερόνη ως υπόστρωμα-ανιχνευτή με τιμές K(I) και k(inact) 0.0376 mM και 0.0226 min-1, αντίστοιχα. Ωστόσο, παρόμοια αποτελέσματα δεν επιτεύχθηκαν όταν χρησιμοποιήθηκε η μιδαζολάμη ως υπόστρωμα-ανιχνευτής, υποδηλώνοντας ότι η αδρανοποίηση του CYP3A5 από τη λαπατινίμπη είναι ειδική για τη θέση. Η χαμηλή ανάκτηση της δραστηριότητας του CYP3A5 μετά από διύλιση και η απουσία κορυφής Soret επιβεβαίωσαν ότι η λαπατινίμπη δεν σχηματίζει MIC με τον CYP3A5. Το μειωμένο φάσμα διαφοράς CO υποδείκνυε περαιτέρω ότι ένα μεγάλο κλάσμα του δραστικού μεταβολίτη της λαπατινίμπης συνδέεται ομοιοπολικά με την αποπρωτεΐνη του CYP3A5. Η παγίδευση GSH ενός δραστικού μεταβολίτη της λαπατινίμπης που σχηματίστηκε από τον CYP3A5 επιβεβαίωσε το σχηματισμό ενός συμπλόκου κινόνη-ιμίνη-GSH που προέρχεται από τον O-αποαλκυλιωμένο μεταβολίτη της λαπατινίμπης. Μελέτες αναρρόφησης in silico υποστήριξαν τον προτιμώμενο σχηματισμό ενός O-αποαλκυλιωμένου μεταβολίτη της λαπατινίμπης από τον CYP3A5 σε σύγκριση με μια αντίδραση N-υδροξυλίωσης που καταλύεται κατά κύριο λόγο από τον CYP3A4. Συμπερασματικά, η λαπατινίμπη φαίνεται να είναι ένας μηχανισμός-βασισμένος αδρανοποιητής του CYP3A5 μέσω προσκόλλησης ενός μεταβολίτη κινόνη-ιμίνης.
Ο μεταβολισμός της λαπατινίμπης αξιολογήθηκε ποσοτικά και ποιοτικά στο πλάσμα και στα εκκρίματα αρουραίων (10 mg/kg), σκύλων (10 mg/kg), ποντικών (30 mg/kg) και ανθρώπων (250 mg) μετά από μία εφάπαξ από του στόματος χορήγηση (14C)-λαπατινίμπης. Γενικά, η (14C)-λαπατινίμπη μεταβολιζόταν κυρίως, εκκρίνεται στη χολή και απεκκρίνεται στα κόπρανα. Στις μη προκλινικές και κλινικές μελέτες μεταβολισμού, τα δείγματα ούρων δεν αναλύθηκαν λόγω του χαμηλού ποσοστού της δόσης που απεκκρίθηκε μέσω αυτής της οδού. Στο πλάσμα, η (14C)-λαπατινίμπη αντιπροσώπευε το μεγαλύτερο μεμονωμένο συστατικό σε όλα τα είδη. Η λαπατινίμπη μεταβολιζόταν εκτενέστερα σε αρσενικούς αρουραίους από ό,τι σε θηλυκούς αρουραίους, αν και τα μεταβολικά προφίλ ήταν παρόμοια. Σε σκύλους και ανθρώπους, η 14C-λαπατινίμπη ήταν η μόνη ποσοτικοποιήσιμη κορυφή. Σε ανθρώπους, η λαπατινίμπη αντιπροσώπευε μόνο περίπου το ήμισυ της ραδιενέργειας στο πλάσμα. Η υπόλοιπη ραδιενέργεια αποδόθηκε σε τουλάχιστον 8 μεταβολίτες που ανιχνεύθηκαν με LC-MS αλλά κάτω από το όριο ραδιοχημικής ποσοτικοποίησης (περίπου 5% της συνολικής ραδιενέργειας στο συγκεντρωμένο πλάσμα). Αυτοί οι μεταβολίτες αποδόθηκαν στην αλληλουχία N-οξείδωσης που παρατηρήθηκε επίσης in vitro καθώς και σε αρουραίους και ποντικούς. Τόσο σε ποντικούς όσο και σε αρουραίους, μόνο λίγοι από αυτούς τους μεταβολίτες ήταν ποσοτικοποιήσιμοι στο πλάσμα με ραδιοχημική ανίχνευση, αλλά όλοι χαρακτηρίστηκαν με φασματομετρία μάζας. Έτσι, δεν παρατηρήθηκαν μοναδικοί κυκλοφορούντες μεταβολίτες σε ανθρώπους.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
Τερματικός χρόνος ημιζωής εφάπαξ δόσης: 14.2 ώρες. Αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής πολλαπλών δόσεων: 24 ώρες.
Σε κλινικές δόσεις, ο τερματικός χρόνος ημιζωής μετά από εφάπαξ δόση ήταν 14.2 ώρες. Η συσσώρευση με επαναλαμβανόμενες δόσεις υποδηλώνει αποτελεσματικό χρόνο ημιζωής 24 ωρών.
Σε μελέτη μάζας-ισοζυγίου, εφάπαξ δόσεις 250 mg (14C)-σημασμένης λαπατινίμπης που χορηγήθηκαν σε 6 υγιείς εθελοντές, παρήγαγαν συγκεντρώσεις ραδιοσημασμένου υλικού στο ορό, αντιπροσωπεύοντας το μητρικό φάρμακο και μεταβολίτες, που έφτασαν στο μέγιστο 4 ώρες μετά τη δόση και μειώθηκαν με μέσο χρόνο ημιζωής 6 ώρες. Οι συγκεντρώσεις της λαπατινίμπης στο πλάσμα μειώθηκαν με χρόνο ημιζωής 14 ωρών.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA
0VUA21238F
LAPATINIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών
Η λαπατινίμπη είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της λαπατινίμπης είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης.
LAPATINIB
Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.