ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EH01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

LAPATINIB

Λαπατινίμπη

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: **Αντινεοπλασματικός παράγων, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2)**, κωδικός ATC: **L01EH01**.

Εμπορικά Ονόματα

TYVERB

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:

Ενήλικες (με καπεσιταβίνη)

Δόση1250 mg άπαξ ημερησίως συνεχόμενα

Συνδυασμός με καπεσιταβίνη 2000 mg/m2/ημέρα (2 δόσεις με ενδιάμεσο διάστημα 12 ωρών, ημέρες 1-14 σε κύκλο 21 ημερών).
Ενήλικες (με τραστουζουμάμπη)

Δόση1000 mg άπαξ ημερησίως συνεχώς

Συνδυασμός με τραστουζουμάμπη 4 mg/kg εφόδου, ακολουθούμενη από 2 mg/kg ενδοφλεβίως εβδομαδιαία.
Ενήλικες (με αναστολέα αρωματάσης)

Δόση1500 mg άπαξ ημερησίως συνεχόμενα

Συνδυασμός με αναστολέα αρωματάσης.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (ήπια έως μέτρια)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (σοβαρή)

Συνιστάται προσοχή, καθώς δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του Λαπατινίμπη στον συγκεκριμένο πληθυσμό.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (μέτρια έως σοβαρή)

Η χορήγηση πρέπει να γίνεται με προσοχή λόγω της αυξημένης έκθεσης. Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ανεπαρκή για σύσταση προσαρμογής δόσης. Το Λαπατινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται εάν οι μεταβολές στην ηπατική λειτουργία είναι σοβαρές και δεν πρέπει να επαναχορηγείται.
Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)

Περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση Λαπατινίμπη, καπεσιταβίνης και Λαπατινίμπη/τραστουζουμάμπης. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικά διαφορές στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του συνδυασμού Λαπατινίμπη και λετροζόλης μεταξύ αυτών των ασθενών και ασθενών ηλικίας <65 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αποτελεσματικότητα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία

Το Λαπατινίμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία είναι λιγότερο αποτελεσματικό από την τραστουζουμάμπη όταν συνδυάζεται με χημειοθεραπεία.
Καρδιακή τοξικότητα
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με νόσους που θα μπορούσαν να προκαλέσουν εξασθένηση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας

Εφιστάται προσοχή όταν πρόκειται να χορηγηθεί Λαπατινίμπη. Η αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας (LVEF) πρέπει να διεξάγεται πριν την έναρξη της θεραπείας και να συνεχίζεται κατά τη διάρκειά της. Διακοπή θεραπείας εάν το LVEF μειωθεί σε μη αποδεκτό επίπεδο.
Επιμήκυνση του διαστήματος QTc
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με καταστάσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε επιμήκυνση του QTc (υποκαλιαιμία, υπομαγνησαιμία, σύνδρομο συγγενούς επιμήκυνσης του QT), συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το QT, ή συνθήκες που αυξάνουν την έκθεση στη λαπατινίμπη

Χρειάζεται προσοχή. Η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησαιμία θα πρέπει να διορθώνονται πριν τη θεραπεία.
Διάμεση πνευμονοπάθεια και πνευμονίτιδα

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν συμπτώματα πνευμονικής τοξικότητας (δύσπνοια, βήχας, πυρετός) και η θεραπεία να διακόπτεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα τα οποία είναι NCI CTCAE βαθμού 3 ή μεγαλύτερου. Η πνευμονική τοξικότητα μπορεί να είναι σοβαρή και να οδηγεί σε αναπνευστική ανεπάρκεια. Θανατηφόρα περιστατικά έχουν αναφερθεί.
Ηπατοτοξικότητα
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για το ενδεχόμενο ηπατοτοξικότητας. Η δοσολογία του Λαπατινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται εάν οι μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας είναι σοβαρές και δεν πρέπει να επαναχορηγείται στους ασθενείς. Συνιστάται προσοχή.
Διάρροια

Η διάρροια μπορεί να είναι δυνητικά απειλητική για τη ζωή. Οι ασθενείς θα πρέπει να εκπαιδεύονται να αναφέρουν άμεσα οποιαδήποτε μεταβολή στις εντερικές συνήθειες. Η προληπτική αντιμετώπιση της διάρροιας με αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα είναι σημαντική. Για τα σοβαρά περιστατικά διάρροιας μπορεί να απαιτηθεί χορήγηση ηλεκτρολυτών και υγρών, αντιβιοτικών, καθώς και η προσωρινή ή η οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Δοσολογία).
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις

Εάν υπάρχει υποψία πολύμορφου ερυθήματος ή απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson, ή τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης, διακόψτε τη θεραπεία με Λαπατινίμπη.
Ταυτόχρονη θεραπεία με επαγωγείς του CYP3A4
αποφεύγεται

Η παράλληλη θεραπεία με επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης έκθεσης στη λαπατινίμπη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4
αποφεύγεται

Η παράλληλη θεραπεία με ισχυρούς αναστολέις του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου αυξημένης έκθεσης στη λαπατινίμπη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ
αποφεύγεται

Η κατανάλωση χυμού γκρέιπ φρουτ πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Λαπατινίμπη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Συγχορήγηση με υποστρώματα του CYP3A4 και/ή CYP2C8
αποφεύγεται

Η συγχορήγηση Λαπατινίμπη με από του στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και /ή CYP2C8 πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Ταυτόχρονη χορήγηση με ουσίες που αυξάνουν το γαστρικό pH
αποφεύγεται

Η ταυτόχρονη χορήγηση με ουσίες που αυξάνουν το γαστρικό pH πρέπει να αποφεύγεται, καθώς η διαλυτότητα και η απορρόφηση της λαπατινίμπης μπορεί να μειωθούν (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Λαπατινίμπη περιέχει νάτριο

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποζακοναζόλη, νεφαζοδόνη)
αντένδειξη

Αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη λαπατινίμπη (κατά 3,6 φορές) και της ημίσειας ζωής (κατά 1,7 φορές)

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται.
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4
προσοχή

Πιθανή αύξηση της έκθεσης στη λαπατινίμπη

ΣύστασηΝα γίνεται με προσοχή και οι κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Γνωστοί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαβουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή Hypericum perforatum [βότανο του Αγίου Ιωάννου])
αντένδειξη

Μείωση της συστηματικής έκθεσης στη λαπατινίμπη (κατά 72%)

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται.
Αναστολείς Pgp, BCRP (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κινιδίνη, βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, ερυθρομυκίνη)
παρακολούθηση

Μπορεί να μεταβάλλουν την έκθεση και/ή την κατανομή της λαπατινίμπης

ΣύστασηΠρέπει να δίνεται προσοχή.
Επαγωγείς Pgp και BCRP (π.χ. ριφαμπίνη και βότανο του Αγίου Ιωάννου)
παρακολούθηση

Μπορεί να μεταβάλλουν την έκθεση και/ή την κατανομή της λαπατινίμπης

ΣύστασηΠρέπει να δίνεται προσοχή.
Ουσίες που αυξάνουν το γαστρικό pH (π.χ. αναστολείς της αντλίας πρωτονίων όπως εσομεπραζόλη)
αντένδειξη

Μείωση της διαλυτότητας και απορρόφησης της λαπατινίμπης (έκθεση μειώθηκε κατά 27% με εσομεπραζόλη)

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση.
Από του στόματος χορηγούμενα υποστρώματα του CYP3A4 με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος (π.χ. σιζαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη)
αντένδειξη

Αύξηση της AUC της μιδαζολάμης (κατά 45%)

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται.
Υποστρώματα του CYP2C8 με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος (π.χ. ρεπαγλινίδη)
αντένδειξη

Πιθανή αύξηση της έκθεσης του υποστρώματος

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται.
Ενδοφλέβια πακλιταξέλη
προσοχή

Αύξηση της έκθεσης της πακλιταξέλης (κατά 23%) λόγω αναστολής CYP2C8 και/ή Pgp, αυξημένη συχνότητα/βαρύτητα διάρροιας και ουδετεροπενίας

ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
Ενδοφλέβια χορηγούμενο docetaxel
παρακολούθηση

Αύξηση της εμφάνισης ουδετεροπενίας επαγόμενης από docetaxel, χωρίς σημαντική επίδραση στην AUC ή Cmax.

ΣύστασηΝα παρακολουθείται.
Ιρινοτεκάνη (ως μέρος του σχήματος FOLFIRI)
προσοχή

Αύξηση της AUC του SN-38 (ενεργός μεταβολίτης) κατά 40%

ΣύστασηΟι ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της ιρινοτεκάνης.
Από του στόματος χορηγούμενη διγοξίνη (υπόστρωμα Pgp με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος)
προσοχή

Αύξηση της AUC της διγοξίνης (περίπου 80%)

ΣύστασηΠρέπει να δίνεται προσοχή και να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του υποστρώματος της Pgp.
Υποστρώματα της BCRP (π.χ. τοποτεκάνη) και της OATP1B1 (π.χ. ροσουβαστατίνη)
παρακολούθηση

Δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο η λαπατινίμπη να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική

ΣύστασηΝα παρακολουθείται.
Καπεσιταβίνη, λετροζόλη, τραστουζουμάμπη
παρακολούθηση

Δεν μετέβαλαν σημαντικά τη φαρμακοκινητική τους

ΣύστασηΚαμία ειδική σύσταση.
Τροφές (ιδίως με λίπος)
προσοχή

Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας της λαπατινίμπης (έως 4 φορές)

ΣύστασηΗ χορήγηση να τυποποιείται σε σχέση με τη λήψη τροφής (π.χ. πάντα 1 ώρα πριν το φαγητό).
Χυμός γκρέιπ φρουτ
αντένδειξη

Αναστολή CYP3A4, αύξηση βιοδιαθεσιμότητας λαπατινίμπης

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας περιλαμβανομένης της αναφυλαξίας

Μεταβολισμός

Ανορεξία

Ψυχιατρικές

Αϋπνία

Νευρικό

Κεφαλαλγία

Καρδιά

Μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας
Κοιλιακή αρρυθμία
Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου

Εργαστηριακές

Παράταση διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Αγγειακές

Έξαψη
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση

Αναπνευστικό

Επίσταξη
Βήχας
Δύσπνοια
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Πνευμονίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάρροια, που μπορεί να προκαλέσει αφυδάτωση

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Έμετος
Δυσπεψία
Στοματίτιδα
Δυσκοιλιότητα
Κοιλιακό άλγος

Ήπαρ

Υπερχολερυθριναιμία
Ηπατοτοξικότητα

Δέρμα

Εξάνθημα
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
Ξηροδερμία
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
Αλωπεκία
Κνησμός
Ρωγμές δέρματος

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Διαταραχές των ονύχων περιλαμβανομένης της παρονυχίας
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN)

Μυοσκελετικό

Πόνος στα άκρα
Οσφυαλγία
Αρθραλγία

Γενικές

Κόπωση
Φλεγμονή βλεννογόνου
Εξασθένιση

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Έξαψη

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Ανορεξία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή

Δέρμα

Πολύ συχνές
Διάρροια, που μπορεί να προκαλέσει αφυδάτωση

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Πολύ συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Πόνος στα άκρα

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

Δέρμα

Πολύ συχνές
Φλεγμονή βλεννογόνου

Γενικές

Πολύ συχνές
Διαταραχές των ονύχων περιλαμβανομένης της παρονυχίας

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές
Ηπατοτοξικότητα

Ήπαρ

Συχνές
Μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας

Καρδιά

Συχνές
Ρωγμές δέρματος

Δέρμα

Συχνές
Υπερχολερυθριναιμία

Ήπαρ

Συχνές
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας περιλαμβανομένης της αναφυλαξίας

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Σπάνιες
Κοιλιακή αρρυθμία

Καρδιά

Μη γνωστές
Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου

Καρδιά

Μη γνωστές
Παράταση διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Εργαστηριακές

Μη γνωστές
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση

Αγγειακές

Μη γνωστές
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN)

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Μη γνωστές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Το Λαπατινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν επαρκή αντισύλληψη και να αποφεύγουν να μένουν έγκυες όσο λαμβάνουν θεραπεία με Λαπατινίμπη και τουλάχιστον για 5 ημέρες μετά την τελευταία δόση. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του Λαπατινίμπη σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Γαλουχία
Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με Λαπατινίμπη και τουλάχιστον για 5 ημέρες μετά την τελευταία δόση.

Η ασφαλής χρήση του Λαπατινίμπη κατά τη διάρκεια της γαλουχίας δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν είναι γνωστό εάν η λαπατινίμπη αποβάλλεται στο ανθρώπινο γάλα. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ανάπτυξης σε νεογνά που εκτέθηκαν στη λαπατινίμπη μέσω του μητρικού γάλακτος.
Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση του Λαπατινίμπη σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικός παράγων, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2), κωδικός ATC: L01EH01.

Μηχανισμός δράσης

Η λαπατινίμπη, μια 4-ανιλινοκιναζολίνη, είναι ένας αναστολέας των ενδοκυτταρικών περιοχών κινάσης της τυροσίνης και των δύο EGFR (ErbB1) και HER2 (ErbB2) υποδοχέων (εκτιμώμενες τιμές Kiapp 3nM και 13nM αντίστοιχα) με βραδύ ρυθμό διαχωρισμού από αυτούς τους υποδοχείς (ημιζωή μεγαλύτερη ή ίση με 300 λεπτά). Η λαπατινίμπη αναστέλλει την κατευθυνόμενη από το ErbB ανάπτυξη των νεοπλασματικών κυττάρων in vitro και σε διάφορα μοντέλα ζώων. Ο συνδυασμός λαπατινίμπης και τραστουζουμάμπης μπορεί να προσφέρει συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης καθώς και πιθανούς μη επικαλυπτόμενους μηχανισμούς αντίστασης. Οι επιδράσεις της λαπατινίμπης στην αναστολή της ανάπτυξης αξιολογήθηκαν σε ρυθμισμένες με τραστουζουμάμπη κυτταρικές σειρές. Η λαπατινίμπη διατήρησε σημαντική δραστικότητα έναντι κυτταρικών σειρών καρκίνου του μαστού με ενίσχυση του HER2 που επιλέχτηκαν για μακροχρόνια ανάπτυξη σε μέσο που περιείχε τραστουζουμάμπη in vitro και ήταν συνεργική σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη σε αυτές τις κυτταρικές σειρές.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Συνδυασμός θεραπείας Λαπατινίμπη και καπεσιταβίνης

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Λαπατινίμπη σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού με καλή κατάσταση λειτουργικότητας αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ. Οι ασθενείς που ήταν κατάλληλες για ένταξη παρουσίαζαν τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού με υπερέκφραση του HER2 (ErbB2), ο οποίος παρουσίασε εξέλιξη μετά από προηγούμενη θεραπεία που περιλάμβανε ταξάνες, ανθρακυκλίνες και τραστουζουμάμπη. Το LVEF αξιολογήθηκε σε όλες τις ασθενείς (μέσω ηχοκαρδιογραφήματος [ΗΚΓ] ή ραδιοϊοσοτική κοιλιογραφία [MUGA]) πριν από την έναρξη της θεραπείας με Λαπατινίμπη προκειμένου να διασφαλιστεί ότι η αρχική τιμή του LVEF βρισκόταν εντός των φυσιολογικών ορίων των κέντρων. Στην κλινική μελέτη, το LVEF παρακολουθήθηκε ανά διαστήματα των οκτώ εβδομάδων περίπου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Λαπατινίμπη, προκειμένου να εξασφαλιστεί ότι δεν μειώθηκε κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο των κέντρων. Η πλειονότητα των περιπτώσεων μείωσης του LVEF (πάνω από 60% των περιστατικών) παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων εννέα εβδομάδων θεραπείας. Ωστόσο τα δεδομένα είναι περιορισμένα όσον αφορά τη μακροχρόνια έκθεση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε Λαπατινίμπη 1250 mg άπαξ ημερησίως (συνεχώς) συν καπεσιταβίνη (2000 mg/m2/ημέρα τις ημέρες 1-14 κάθε 21 ημέρες) είτε μονοθεραπεία με καπεσιταβίνη (2500 mg/m2/ημέρα τις ημέρες 1-14 κάθε 21 ημέρες). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP). Οι αξιολογήσεις έγιναν από τους ερευνητές της μελέτης και από ανεξάρτητη επιτροπή ανασκόπησης που δεν γνώριζε τι θεραπεία ελάμβανε η ασθενής. Η μελέτη διεκόπη βάσει των αποτελεσμάτων μιας προκαθορισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης που έδειξε βελτίωση του TTP για ασθενείς που έλαβαν Λαπατινίμπη συν καπεσιταβίνη. Επιπρόσθετα 75 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη στον χρόνο που μεσολάβησε από τις ενδιάμεσες αναλύσεις και την ολοκλήρωση της εισαγωγής ασθενών. Η ανάλυση των δεδομένων κατά το τέλος της ένταξης από τους ερευνητές παρουσιάζεται στον Πίνακα 1. (Ακολουθούν πίνακες 1, 2 και 3 που περιγράφουν αποτελεσματικότητα)

Επίδραση της λαπατινίπης σε μετάσταση του ΚΝΣ

Η λαπατινίμπη σε όρους αντικειμενικών αποκρίσεων κατέδειξε μέτρια δραστικότητα στην θεραπεία εγκατεστημένων μεταστάσεων του ΚΝΣ. Στην πρόληψη των μεταστάσεων του ΚΝΣ σε πλαίσιο μεταστατικού και πρώιμου καρκίνου του μαστού η παρατηρούμενη δραστικότητα ήταν περιορισμένη. (Ακολουθεί πίνακας 3)

Συνδυασμός θεραπείας Λαπατινίμπη και τραστουζουμάμπης

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λαπατινίμπης σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή. Επιλέξιμοι ασθενείς ήταν γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού Σταδίου IV με ενίσχυση του ErbB2 γονιδίου (ή υπερέκφρασης της πρωτεΐνης) που είχαν εκτεθεί σε θεραπεία με ανθρακυκλίνες και ταξάνες. Επιπλέον, σύμφωνα με το πρωτόκολλο, οι ασθενείς έπρεπε να αναφερθούν από τους ερευνητές ως έχοντες σημειώσει πρόοδο της νόσου μετά από το πιο πρόσφατο σχήμα που περιείχε τραστουζουμάμπη στη μεταστατική φάση. Ο διάμεσος αριθμός των προτέρων σχημάτων που περιείχαν τραστουζουμάμπη ήταν τρία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε από του στόματος λαπατινίμπη 1000 mg άπαξ ημερησίως μαζί με τραστουζουμάμπη 4 mg/kg χορηγούμενη ως ενδοφλέβια (IV) δόση εφόδου, ακολουθούμενη από 2 mg/kg ενδοφλεβίως εβδομαδιαία (Ν = 148), ή από του στόματος λαπατινίμπη 1500 mg άπαξ ημερησίως (Ν = 148). Οι ασθενείς που είχαν αντικειμενική πρόοδο της νόσου μετά την λήψη μονοθεραπείας με λαπατινίμπη τουλάχιστον 4 εβδομάδων ήταν επιλέξιμοι ώστε να μεταβούν στο ερευνητικό σκέλος με θεραπεία συνδυασμού. Από τους 148 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία, 77 (52%) των ασθενών επιλέχθηκαν τη στιγμή της εξέλιξης της νόσου να λάβουν θεραπεία συνδυασμού. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης, με το ποσοστό ανταπόκρισης και την συνολική επιβίωση (OS) ως δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 51 ετών και το 13% ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι. Ενενήντα τέσσερα τοις εκατό (94%) ήταν Καυκάσιοι. Οι περισσότεροι ασθενείς και στα δύο σκέλη της θεραπείας είχαν σπλαγχνική νόσο (215 [73%] ασθενών συνολικά). Επιπλέον, 150 [50%] των ασθενών ήταν αρνητικοί σε ορμονικούς υποδοχείς. Μια περίληψη των καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας και των δεδομένων συνολικής επιβίωσης παρέχεται στον Πίνακα 4. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης των υποομάδων που βασίζονται σε προκαθορισμένους παράγοντες διαστρωμάτωσης (κατάσταση ορμονικών υποδοχέων) φαίνονται επίσης στον πίνακα 5. (Ακολουθούν πίνακες 4 και 5 που περιγράφουν αποτελεσματικότητα)

Συνδυασμός θεραπείας Λαπατινίμπη και λετροζόλης

Το Λαπατινίμπη μελετήθηκε σε συνδυασμό με λετροζόλη για τη θεραπεία του προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες θετικές σε ορμονικό υποδοχέα (θετικές σε υποδοχέα οιστρογόνου [ER] και / ή θετικές σε υποδοχέα προγεστερόνης [PgR]). Η μελέτη Φάσης III (EGF30008) ήταν τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο. Η μελέτη περιέλαβε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για την μεταστατική τους νόσο. Στον πληθυσμό με υπερέκφραση του HER2, μόνο 2 ασθενείς περιελήφθσαν, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως τραστουζουμάμπη, 2 ασθενείς είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με αναστόλέα αρωματάσης και περίπου οι μισοί είχαν λάβει ταμοξιφαίνη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λετροζόλη 2,5 mg άπαξ ημερησίως συν Λαπατινίμπη 1500 mg άπαξ ημερησίως ή λετροζόλη με εικονικό φάρμακο. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανάλογα με τις εστίες της νόσου και τον χρόνο από τη διακοπή της προηγούμενης επικουρικής αντιοιστρογονικής θεραπείας. Η κατάσταση του HER2 υποδοχέα υπολογίσθηκε αναδρομικά με έλεγχο από κεντρικό εργαστήριο. Από όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη θεραπεία, 219 ασθενείς είχαν όγκους με υπερέκφραση του HER2 υποδοχέα και αυτός ήταν ο προκαθορισμένος αρχικός πληθυσμός για την ανάλυση της αποτελεσματικότητας. Υπήρχαν 952 ασθενείς με όγκους αρνητικούς στο HER2 και συνολικά 115 ασθενείς των οποίων η κατάσταση του όγκου ως προς το HER2 δεν ήταν επιβεβαιωμένη (δεν υπήρχαν δείγματα όγκου, δεν υπήρχαν αποτελέσματα προσδιορισμού, ή άλλος λόγος). Σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού με υπερέκφραση του HER2, η κατά τον ερευνητή διαπιστωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με την λετροζόλη συν Λαπατινίμπη συγκριτικά με την λετροζόλη συν εικονικό φάρμακο. Στον πληθυσμό που ήταν αρνητικός στο HER2, δεν υπήρχε όφελος ως προς την PFS όταν η λετροζόλη συν Λαπατινίμπη συγκρίθηκε με λετροζόλη συν εικονικό φάρμακο (βλέπε Πίνακα 6). (Ακολουθούν πίνακες 6 και 7 που περιγράφουν αποτελεσματικότητα)

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση της λαπατινίμπης στο διάστημα QT αξιολογήθηκε σε μία μονά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, απλής αλληλουχίας (εικονικό φάρμακο και ενεργή θεραπεία) διασταυρούμενη μελέτη σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους (EGF114271) (n=58). Κατά τη διάρκεια της 4ήμερης περιόδου θεραπείας, χορηγήθηκαν τρεις δόσεις εικονικού φαρμάκου με διαφορά 12 ωρών το πρωί και το βράδυ της Ημέρας 1 και το πρωί της Ημέρας 2. Ακολούθησε χορήγηση τριών δόσεων λαπατινίμπης 2000 mg με τον ίδιο τρόπο. Μετρήσεις που περιελάμβαναν ηλεκτροκαρδιογραφήματα (ΗΚΓ) και δείγματα φαρμακοκινητικής ελήφθησαν κατά την έναρξη και στα ίδια χρονικά σημεία της Ημέρας 2 και Ημέρας 4. Στον αξιολογήσιμο πληθυσμό (n=37), το μέγιστο μέσο ΔΔQTcF (90% CI) το οποίο ήταν 8,75 ms (4,08, 13,42) παρατηρήθηκε 10 ώρες μετά την κατάποση της τρίτης δόσης λαπατινίμπης 2000 mg. Το ΔΔQTcF υπερέβη το κατώφλιο των 5 ms και το ανώτερο όριο 90% CIs υπερέβη το κατώφλιο των 10 ms σε πολλαπλά χρονικά σημεία. Τα αποτελέσματα του πληθυσμού φαρμακοδυναμικής (n=52) ήταν σύμφωνα με εκείνα από τον αξιολογήσιμο πληθυσμό (το μέγιστο ΔΔQTcF (90% CI) των 7,91 ms (4,13, 11,68) παρατηρήθηκε 10 ώρες μετά την κατάποση της τρίτης δόσης λαπατινίμπης 2000 mg). Υπάρχει μία θετική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων της λαπατινίμπης στο πλάσμα και του ΔΔQTcF. Η λαπατινίμπη παρήγαγε μέγιστη μέση συγκέντρωση 3920 (3450-4460) ng/ml (γεωμετρικό μέσο /95%CI), υπερβαίνοντας το γεωμετρικό μέσο και τις τιμές CI 95% που παρατηρήθηκαν όταν ακολουθήθηκαν τα εγκεκριμένα δοσολογικά σχήματα. Μια επιπλέον αύξηση στην μέγιστη έκθεση στη λαπατινίμπη μπορεί να αναμένεται όταν η λαπατινίμπη λαμβάνεται επανειλημμένα με φαγητό (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές) ή ταυτόχρονα με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4. Όταν η λαπατινίμπη λαμβάνεται σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να αναμένεται ότι το διάστημα QTc θα παραταθεί κατά 16,1 ms (12,6-20,3 ms) όπως φάνηκε από πρόβλεψη βασισμένη σε μοντέλο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επιδράσεις της τροφής στην έκθεση σε λαπατινίμπη

Η βιοδιαθεσιμότητα και ως εκ τούτου οι συγκεντρώσεις λαπατινίμπης στο πλάσμα αυξάνονται με την τροφή, σε σχέση με το περιεχόμενο και τον χρόνο του γεύματος. Η χορήγηση λαπατινίμπης μία ώρα μετά από γεύμα έχει ως αποτέλεσμα περίπου 2-3 φορές υψηλότερη συστηματική έκθεση, συγκριτικά με τη χορήγηση μία ώρα πριν από γεύμα (βλέπε Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Λαπατινίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία του καρκίνου του μαστού (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση της λαπατινίμπης είναι άγνωστη, αλλά είναι μη πλήρης και μεταβλητή (70% περίπου συντελεστής μεταβλητότητας στην AUC). Συγκεντρώσεις στον ορό εμφανίζονται μετά από διάμεση χρονική υστέρηση 0,25 ώρες (εύρος 0 έως 1,5 ώρες). Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) της λαπατινίμπης επιτυγχάνεται 4 ώρες περίπου μετά τη χορήγηση. Η ημερήσια χορήγηση 1250 mg οδηγεί σε γεωμετρικές μέσες τιμές (συντελεστής μεταβλητότητας) Cmax σε σταθερή κατάσταση 2,43 (76%) µg/ml και τιμές AUC 36,2 (79%) µg*hr/ml.

Η συστηματική έκθεση στη λαπατινίμπη αυξάνεται όταν χορηγείται με τροφή. Οι τιμές AUC της λαπατινίμπης ήταν περίπου 3 και 4 φορές υψηλότερες (Cmax περίπου 2,5 και 3 φορές υψηλότερη) όταν χορηγείται με γεύμα με χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά (5% λίπος [500 θερμίδες]) ή με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά (50% λίπος [1.000 θερμίδες]), αντίστοιχα συγκριτικά με χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Η συστηματική έκθεση στη λαπατινίμπη επηρεάζεται επίσης από τον χρόνο της χορήγησης σε σχέση με τη λήψη της τροφής. Σχετικά με τη χορήγηση 1 ώρα πριν από ένα πρόγευμα με χαμηλά λιπαρά, οι μέσες τιμές AUC ήταν περίπου 2 και 3 φορές υψηλότερες όταν η λαπατινίμπη χορηγήθηκε 1 ώρα μετά από ένα γεύμα με χαμηλά ή υψηλά λιπαρά αντίστοιχα.

Κατανομή

Η λαπατινίμπη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (πάνω από 99%) στη λευκωματίνη και την α-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η λαπατινίμπη είναι υπόστρωμα για τους μεταφορείς BCRP (ABCG1) και p-γλυκοπρωτεΐνη (ABCB1). Έχει επίσης καταδειχτεί ότι η λαπατινίμπη αναστέλλει in vitro αυτούς τους μεταφορείς εκροής, καθώς και τον μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP 1B1, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις (οι τιμές IC50 ήταν ίσες με 2,3 µg/ml). Η κλινική σημασία αυτών των επιδράσεων στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων ή τη φαρμακολογική δραστικότητα άλλων αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων δεν είναι γνωστή.

Βιομετασχηματισμός

Η λαπατινίμπη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό, κυρίως από τα CYP3A4 και CYP3A5, με την ελάσσονα συμβολή των CYP2C19 και CYP2C8, σε πλήθος οξειδωμένων μεταβολιτών, κανένας από τους οποίους δεν αντιπροσωπεύει πάνω από το 14% της δόσης που ανιχνεύεται στα κόπρανα ή το 10% της συγκέντρωσης της λαπατινίμπης στο πλάσμα. Η λαπατινίμπη αναστέλλει τα CYP3A (Ki 0,6 με 2,3 µg/ml) και CYP2C8 (0,3 µg/ml) in vitro σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Η λαπατινίμπη δεν αναστέλλει σημαντικά τα παρακάτω ένζυμα σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6 ή ένζυμα UGT (in vitro οι τιμές IC50 ήταν μεγαλύτερες ή ίσες με 6,9 µg/ml).

Αποβολή

Η ημίσεια ζωή της λαπατινίμπης όπως μετράται μετά από εφάπαξ δόσεις αυξάνεται με αύξηση της δόσης. Ωστόσο, η ημερήσια χορήγηση της λαπατινίμπης οδηγεί σε επίτευξη σταθερής κατάστασης μέσα σε 6 με 7 ημέρες, καταδεικνύοντας αποτελεσματική ημίσεια ζωή 24 ωρών. Η λαπατινίμπη απομακρύνεται κυρίως μέσω μεταβολισμού από το CYP3A4/5. Η χολική απέκκριση μπορεί επίσης να συμβάλλει στην απομάκρυνση. Η κύρια οδός απέκκρισης της λαπατινίμπης και των μεταβολιτών της είναι στα κόπρανα. Η ανίχνευση αναλλοίωτης λαπατινίμπης στα κόπρανα ανέρχεται σε διάμεσο ποσοστό 27% (εύρος 3 με 67%) μιας δόσης από του στόματος. Λιγότερο από το 2% της χορηγούμενης από του στόματος δόσης (ως λαπατινίμπη και μεταβολίτες) απεκκρίνεται στα ούρα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της λαπατινίμπης δεν έχει μελετηθεί ξεχωριστά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της λαπατινίμπης εξετάστηκε σε ασθενείς με μέτρια (n = 8) ή σοβαρή (n = 4) ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογίες Child-Pugh 7-9, ή πάνω από 9 αντίστοιχα) και σε 8 υγιείς συμμετέχουσες της ομάδας ελέγχου. Η συστηματική έκθεση (AUC) στη λαπατινίμπη μετά από εφάπαξ δόση από του στόματος των 100 mg αυξήθηκε κατά 56% και 85% περίπου σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η λαπατινίμπη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Μηχανισμός δράσης

Μηχανισμός Δράσης Η λαπατινίμπη είναι ένας αναστολέας κινάσης 4-ανιλινοκινazolίνης των ενδοκυτταρικών πεδίων τυροσινικής κινάσης τόσο του υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (HER1/EGFR/ERBB1) όσο και του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση της λαπατινίμπης είναι άγνωστη, αλλά είναι μη πλήρης και μεταβλητή (70% περίπου συντελεστής μεταβλητότητας στην AUC). Συγκεντρώσεις στον ορό εμφανίζονται μετά από διάμεση…

Μεταβολισμός

Μεταβολισμός Η λαπατινίμπη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό, κυρίως από CYP3A4 και CYP3A5, με μικρότερες συνεισφορές από CYP2C19 και CYP2C8 σε διάφορους οξειδωτικούς μεταβολίτες, κανένας από τους οποίους δεν αντιστοιχεί σε περισσότερο από 14% της δόσης που…

Απέκκριση

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η απορρόφηση μετά από από του στόματος χορήγηση της λαπατινίμπης είναι ατελής και μεταβλητή. Η λαπατινίμπη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό, κυρίως από CYP3A4 και CYP3A5, με μικρότερες συνεισφορές από CYP2C19 και CYP2C8 σε…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Ηπατικές τρανσαμινάσες · πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε μήνα, ή όπως ενδείκνυται κλινικά
Χολερυθρίνη · πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε μήνα, ή όπως ενδείκνυται κλινικά
Αλκαλική φωσφατάση (ALP) · πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε μήνα, ή όπως ενδείκνυται κλινικά

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ουδετερόφιλα	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	—	Δυνητικά σοβαρή διάρροια

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Θερμοκρασία σώματος	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	—	—
Θερμοκρασία σώματος	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	—	Δυνητικά σοβαρή διάρροια
Συμπτώματα πνευμονικής τοξικότητας	pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία	—	—
Έμετος	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Στην αρχή της θεραπείας	Αναγνώριση αλλαγών και κινδύνου διάρροιας
Δίψα	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Στην αρχή της θεραπείας	Αναγνώριση αλλαγών και κινδύνου διάρροιας
Εντερικές συνήθειες	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Στην αρχή της θεραπείας	Αναγνώριση αλλαγών και κινδύνου διάρροιας
Ζάλη	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Στην αρχή της θεραπείας	Αναγνώριση αλλαγών και κινδύνου διάρροιας
Μυϊκές κράμπες	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Στην αρχή της θεραπείας	Αναγνώριση αλλαγών και κινδύνου διάρροιας
Ναυτία	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Στην αρχή της θεραπείας	Αναγνώριση αλλαγών και κινδύνου διάρροιας
Πυρετός	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Στην αρχή της θεραπείας	Αναγνώριση αλλαγών και κινδύνου διάρροιας

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Διάστημα QT	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	πριν από την έναρξη της θεραπείας και μία έως δύο εβδομάδες μετά	Κλινική ένδειξη (π.χ. συγχορήγηση φαρμάκων που επηρεάζουν το QT ή αλληλεπιδρούν με λαπατινίμπη)
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	πριν από την έναρξη της θεραπείας και μία έως δύο εβδομάδες μετά	Κλινική ένδειξη (π.χ. συγχορήγηση φαρμάκων που επηρεάζουν το QT ή αλληλεπιδρούν με λαπατινίμπη)
Καρδιακή λειτουργία	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας	Διασφάλιση LVEF εντός φυσιολογικών ορίων
Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας	Διασφάλιση LVEF εντός φυσιολογικών ορίων

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η λαπατινίμπη είναι μια μικρή μοριακή ένωση και ανήκει στην κλάση των αναστολέων κινάσης 4-ανιλινοκινazolίνης. Ως αντικαρκινικό φάρμακο, η λαπατινίμπη αναπτύχθηκε από την GlaxoSmithKline (GSK) για τη θεραπεία συμπαγών όγκων, όπως ο καρκίνος του μαστού και του πνεύμονα. Έλαβε έγκριση από τον FDA στις 13 Μαρτίου 2007, για χρήση σε ασθενείς με προχωρημένο μεταστατικό καρκίνο του μαστού σε συνδυασμό με το χημειοθεραπευτικό φάρμακο καπεσιταβίνη.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η λαπατινίμπη είναι ένας αναστολέας κινάσης 4-ανιλινοκινazolίνης των ενδοκυτταρικών πεδίων τυροσινικής κινάσης τόσο του υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (HER1/EGFR/ERBB1) όσο και του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα τύπου 2 (HER2/ERBB2) με χρόνο ημιζωής διάστασης ≥300 λεπτά. Η λαπατινίμπη αναστέλλει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων που οδηγείται από το ERBB in vitro και σε διάφορα ζωικά μοντέλα. Ένα προσθετικό αποτέλεσμα αποδείχθηκε σε μια μελέτη in vitro όταν η λαπατινίμπη και η 5-φθοριοουρακίλη (ο ενεργός μεταβολίτης της καπεσιταβίνης) χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό στις 4 κυτταρικές σειρές όγκων που εξετάστηκαν. Οι ανασταλτικές της ανάπτυξης επιδράσεις της λαπατινίμπης αξιολογήθηκαν σε κυτταρικές σειρές προσαρμοσμένες στην τραστουζουμάμπη. Η λαπατινίμπη διατήρησε σημαντική δραστηριότητα έναντι κυτταρικών σειρών καρκίνου του μαστού που επιλέχθηκαν για μακροχρόνια ανάπτυξη σε μέσο που περιέχει τραστουζουμάμπη in vitro. Αυτά τα ευρήματα in vitro υποδηλώνουν μη διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ αυτών των δύο παραγόντων.

Η λαπατινίμπη (GW572016) είναι ένας μικρός μοριακός διπλός αναστολέας των δραστηριοτήτων της κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (ErbB1) και του ErbB2, ο οποίος βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ. … Αναλύσεις φωσφοπρωτεϊνών και μικροσυστοιχιών /χρησιμοποιήθηκαν/ για τη διεξαγωγή στοχευμένων μελετών σηματοδοτικών μονοπατιών της φωσφορυλίωσης και των αλλαγών στην έκφραση γονιδίων σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού παρουσία ή απουσία λαπατινίμπης. Μελέτες διεξήχθησαν σε τέσσερις κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού, δύο από τις οποίες ήταν ευαίσθητες και δύο μη ευαίσθητες στη λαπατινίμπη. Οι ευαίσθητες κυτταρικές σειρές, BT474 και SKBr3, υπερεκφράζουν συνταγματικά το ErbB2 και εμφανίζουν IC(50) 25 ή 32 nmol/L για τη λαπατινίμπη, αντίστοιχα. Αντίθετα, τα μη ευαίσθητα κύτταρα MDA-MB-468 και T47D εξέφραζαν χαμηλό βασικό επίπεδο ErbB2 και εμφάνισαν τιμές IC(50) στο μικρομοριακό εύρος. Τα κύτταρα που ήταν ευαίσθητα στη λαπατινίμπη παρουσίασαν ισχυρές διαφορικές επιδράσεις σε πολλαπλά γονίδια στο μονοπάτι AKT. Μετά από 12 ώρες έκθεσης σε 1.0 umol/L λαπατινίμπης, οι μεταγραφές AKT1, MAPK9, HSPCA, IRAK1 και CCND1 μειώθηκαν 7- έως 25- φορές στα ευαίσθητα κύτταρα BT474 και SKBr3. Αντίθετα, η λαπατινίμπη μείωσε ασθενώς το μονοπάτι AKT στα μη ευαίσθητα κύτταρα καρκίνου του μαστού (<5-fold μείωση των περισσότερων γονιδίων στο μονοπάτι). Επιπλέον, το προ-αποπτωτικό γονίδιο FOXO3A, το οποίο ρυθμίζεται αρνητικά από το AKT, αυξήθηκε 7- και 25- φορές στα ευαίσθητα στη λαπατινίμπη κύτταρα SKBr3 και BT474, αντίστοιχα. Η φωσφορυλιωμένη Akt και η φωσφορυλίωση του FOXO3A από την Akt μειώθηκαν επίσης σε ευαίσθητα κύτταρα καρκίνου του μαστού που εκτέθηκαν σε λαπατινίμπη. Η προφίλ έκφρασης γονιδίων αποκάλυψε επίσης ότι η λαπατινίμπη διέγειρε την έκφραση των υποδοχέων οιστρογόνων και προγεστερόνης και ρύθμισε την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, στη γλυκόλυση και στον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων. Στα κύτταρα BT474 και T47D, τα οποία εξέφραζαν μέτρια βασικά επίπεδα των υποδοχέων οιστρογόνων και προγεστερόνης, 1.0 μmol/L λαπατινίμπης προκάλεσε αύξηση της έκφρασης κατά 7- έως 11- φορές. Αυτά τα δεδομένα παρέχουν γνώση του μηχανισμού δράσης της λαπατινίμπης στα κύτταρα καρκίνου του μαστού.

Η λαπατινίμπη είναι ένας αναστολέας τυροσινικής κινάσης που αναστέλλει διπλά τους υποδοχείς αυξητικού παράγοντα ErbB1 (υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, EGFR) και ErbB2 (HER2). Η λαπατινίμπη ανήκει στην κλάση των αναστολέων κινάσης 4-ανιλινοκινazolίνης. Μέλη αυτής της κλάσης μορίων έχουν αποδειχθεί ότι συνδέονται με τη θέση δέσμευσης ATP των πρωτεϊνικών κινασών και ανταγωνίζονται το υπόστρωμα ATP. Αυτό μπλοκάρει τη φωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση των υποδοχέων, εμποδίζοντας επακόλουθες σηματοδοτικές εκδηλώσεις κατάντη. Το ErbB2 είναι ένα από τα τέσσερα μέλη μιας οικογένειας γονιδίων που κωδικοποιούν διαμεμβρανικούς υποδοχείς για αυξητικούς παράγοντες, τα άλλα τρία είναι τα ErbB1 (EGFR ή HER1), ErbB3 (HER3) και ErbB4 (HER4). Υπάρχουν ενδείξεις … ότι η προκλητή υπερέκφραση των υποδοχέων ErbB1 ή ErbB2 στα κύτταρα in vitro παράγει φαινότυπους που σχετίζονται με ογκογονική μεταμόρφωση, όπως η ικανότητα ανάπτυξης σε μαλακή άγαρ και ο σχηματισμός όγκων σε γυμνά ποντίκια. In vivo, έχει αναφερθεί υπερέκφραση του ErbB1 ή ErbB2 σε ποικίλους ανθρώπινους όγκους και έχει συσχετιστεί με κακή πρόγνωση και μειωμένη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο. Έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες θεραπευτικές στρατηγικές για την αναστολή των σηματοδοτικών μονοπατιών ErbB2 ως μέσο βελτίωσης της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας σχήματων ορμονικής και χημειοθεραπείας. Η λογική για τη χρήση της λαπατινίμπης ως αντικαρκινικής ουσίας είναι ότι η αναστολή της δραστηριότητας τυροσινικής κινάσης των ErbB1 ή ErbB2 αναμένεται να αναστείλει την μετασχηματιστική δραστηριότητα που προκύπτει από την υπερέκφραση αυτών των υποδοχέων.

Οι ενδομητρικοί καρκίνοι έχουν πρόσφατα χαρακτηριστεί μοριακά. Ενισχύσεις του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2) παρατηρήθηκαν στο 25% των ορώδεις-όμοιων όγκων, και μεταλλάξεις στα μονοπάτια PI(3)K/AKT παρατηρήθηκαν στο 93% των ενδομητριοειδών όγκων. Αυτά τα νέα ευρήματα για τον ενδομητρικό καρκίνο υποδηλώνουν δυνατότητα στοχευμένης θεραπείας με λαπατινίμπη, έναν διπλό αναστολέα των τυροσινικών κινασών του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα και του HER2. Ωστόσο, η κλινική αποτελεσματικότητα της λαπατινίμπης σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ για τη θεραπεία των ενδομητρικών καρκίνων ήταν μόνο ελάχιστη. Σε αυτή τη μελέτη, διερευνήσαμε τις σηματοδοτικές αλλαγές που προκαλούνται από τη λαπατινίμπη στον ενδομητρικό καρκίνο, οι οποίες μπορεί να βελτιώσουν την θεραπευτική της αποτελεσματικότητα σε μοριακά επιλεγμένες ομάδες ασθενών. … Ένας από τους τελικούς μοριακούς στόχους της λαπατινίμπης, η ιντερστιτειακή κολλαγενάση, η μεταλλοπρωτεϊνάση 1 (MMP1) /ταυτοποιήθηκε/. Η λαπατινίμπη καταστέλλει την MMP1 μέσω EGFR και HER2, και των κατάντη σηματοδοτικών μονοπατιών ERK και AKT. /Διαπιστώθηκε/ επίσης ότι η θέση δέσμευσης του ενεργοποιητικού πρωτεΐνης-1 του προαγωγέα της MMP1 είναι απαραίτητη για την μεταγραφική της ενεργοποίηση, κάτι που μπορεί να είναι μοναδικό για τους ενδομητρικούς καρκίνους. … Τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης ότι η αναγκαστική έκφραση ενεργών μεταλλάξεων ERK ή AKT διέσωσε την έκφραση της MMP1 από την καταστολή της λαπατινίμπης, υποδηλώνοντας περαιτέρω τη σημασία της μοριακής επιλογής για την εύρεση κατάλληλων ασθενών με ενδομητρικό καρκίνο για μελλοντικές κλινικές δοκιμές με οποιεσδήποτε στοχευμένες θεραπείες.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η απορρόφηση μετά από από του στόματος χορήγηση της λαπατινίμπης είναι ατελής και μεταβλητή.

Η λαπατινίμπη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό, κυρίως από CYP3A4 και CYP3A5, με μικρότερες συνεισφορές από CYP2C19 και CYP2C8 σε διάφορους οξειδωτικούς μεταβολίτες, κανένας από τους οποίους δεν αντιστοιχεί σε περισσότερο από 14% της δόσης που ανακτήθηκε στα κόπρανα ή 10% της συγκέντρωσης λαπατινίμπης στο πλάσμα.

Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης (14C)-λαπατινίμπης, η κύρια οδός απέκκρισης υλικού σχετιζόμενου με το φάρμακο σε ποντίκι, αρουραίο και σκύλο ήταν στα κόπρανα, με πολύ μικρή νεφρική απέκκριση. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης απεκκρίθηκε εντός 48 ωρών μετά τη δόση.

Η απέκκριση της λαπατινίμπης γίνεται κατά κύριο λόγο μέσω μεταβολισμού από CYP3A4/5 με αμελητέα (<2%) νεφρική απέκκριση. Η ανάκτηση της μητρικής λαπατινίμπης στα κόπρανα αντιστοιχεί σε μέσο όρο 27% (εύρος 3% έως 67%) μίας από του στόματος δόσης.

Η συστηματική έκθεση στη λαπατινίμπη αυξάνεται όταν χορηγείται με τροφή. Οι τιμές AUC της λαπατινίμπης ήταν περίπου 3- και 4- φορές υψηλότερες (Cmax περίπου 2,5- και 3- φορές υψηλότερη) όταν χορηγήθηκε με γεύμα χαμηλών λιπαρών (5% λίπος, 500 θερμίδες) ή με γεύμα υψηλών λιπαρών (50% λίπος, 1.000 θερμίδες), αντίστοιχα.

Η λαπατινίμπη συνδέεται υψηλά (>99%) με λευκώματα και άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η λαπατινίμπη είναι υπόστρωμα για τους μεταφορείς πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP, ABCG2) και P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp, ABCB1). Η λαπατινίμπη έχει επίσης αποδειχθεί ότι αναστέλλει την P-gp, την BCRP και τον ηπατικό μεταφορέα πρόσληψης OATP 1B1, in vitro σε κλινικά σχετιζόμενες συγκεντρώσεις.

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη Λαπατινίμπη (σύνολο 7), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα καταγραφής HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Πρωτεϊνική Δέσμευση

Υψηλή δέσμευση (>99%) με λευκώματα και άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η λαπατινίμπη, ένα από του στόματος φάρμακο για τον καρκίνο του μαστού, αναφέρθηκε πρόσφατα ότι είναι ένας μηχανισμός-βασισμένος αδρανοποιητής της κυτοχρωμικής P450 (P450) 3A4 και επίσης ένα ιδιοσυγκρασιακό ηπατοτοξικό. Προτάθηκε ότι ο σχηματισμός ενός δραστικού μεταβολίτη κινόνη-ιμίνης εμπλέκεται στον μηχανισμό-βασισμένο αδρανοποίηση (MBI) ή/και στην ηπατοτοξικότητα. Διερευνήσαμε τον μηχανισμό του MBI του P450 3A4 από τη λαπατινίμπη. Ανάλυση P450 3A4 με υγρή χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας μετά από επώαση με λαπατινίμπη δεν έδειξε καμία κορυφή που να αντιστοιχεί σε μη αναστρέψιμες τροποποιήσεις. Η ενζυμική δραστηριότητα που αδρανοποιήθηκε από τη λαπατινίμπη αποκαταστάθηκε πλήρως με την προσθήκη φερρικυανιδίου του καλίου. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο μηχανισμός του MBI από τη λαπατινίμπη είναι σχεδόν μη αναστρέψιμος και διαμεσολαβείται μέσω σχηματισμού μεταβολιτικού ενδιάμεσου συμπλόκου (MI complex). Αυτό το εύρημα επαληθεύτηκε από την αύξηση μιας χαρακτηριστικής απορρόφησης Soret στα ~455 nm. Δύο προϊόντα οξειδώσεως αμίνης από τον μεταβολισμό της λαπατινίμπης από P450 3A4 χαρακτηρίστηκαν: N-υδροξυ λαπατινίμπη (M3) και η οξιμική μορφή της N-αποαλκυλιωμένης λαπατινίμπης (M2), υποδηλώνοντας ότι μια νιτροσο ή άλλη σχετική ενδιάμεση ένωση που παράγεται από το M3 εμπλέκεται στον σχηματισμό MI complex. Αντίθετα, το P450 3A5 ήταν πολύ λιγότερο ευαίσθητο στο MBI από τη λαπατινίμπη μέσω σχηματισμού MI complex από το P450 3A4. Επιπλέον, το P450 3A5 είχε σημαντικά χαμηλότερη ικανότητα από το 3A4 στην παραγωγή M3, συμβατό με την N-υδροξυλίωση ως το αρχικό βήμα στην οδό προς τον σχηματισμό MI complex. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι ο κύριος μηχανισμός για το MBI του P450 3A4 από τη λαπατινίμπη δεν είναι η μη αναστρέψιμη τροποποίηση από τον μεταβολίτη κινόνη-ιμίνη, αλλά ο σχεδόν μη αναστρέψιμος σχηματισμός MI complex διαμεσολαβούμενος μέσω οξείδωσης της δευτεροταγούς αμίνης της λαπατινίμπης.

Η λαπατινίμπη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό σε ανθρώπους σε πολλαπλά οξειδωτικά και N- και O-αποαλκυλιωμένα προϊόντα. Μελέτες in vitro χρησιμοποιώντας ανθρώπινα ηπατοκύτταρα και μικροσώματα υπέδειξαν ότι η λαπατινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από CYP3A4 και CYP3A5, με μικρότερες συνεισφορές από CYP2C8. Πρόσθετες μελέτες υπέδειξαν ότι οι CYP1A2, 2D6, 2C9 και 2C19 μπορεί επίσης να εμπλέκονται, αλλά σε μικρότερο βαθμό. Οι πιο εμφανείς μεταβολίτες είναι το καρβοξυλικό οξύ GW42393 και η O-αποαλκυλιωμένη φαινόλη GW690006. Η N-οξείδωση της δευτεροταγούς αλειφατικής αμίνης παρήγαγε μια αλληλουχία περίπου 8 δευτερευόντων μεταβολιτών. Σε σχέση με το μητρικό φάρμακο, η GW690006 παρήγαγε περίπου ισοδύναμη αναστολή της ανάπτυξης καρκινικών κυττάρων που εξαρτώνται από το ErbB1 in vitro, αλλά ήταν περίπου 100 φορές λιγότερο δραστική σε καρκινικά κύτταρα που εξαρτώνται από το ErbB2. Η GW342393 βρέθηκε ότι είναι περίπου 40 φορές λιγότερο δραστική από το μητρικό φάρμακο τόσο σε καρκινικά κύτταρα που εξαρτώνται από το ErbB1 όσο και από το ErbB2. Είναι απίθανο να συμβάλλουν στη βιολογική δραστηριότητα της λαπατινίμπης.

Η λαπατινίμπη, ένας από του στόματος αναστολέας τυροσινικής κινάσης που χρησιμοποιείται για τον καρκίνο του μαστού, έχει αναφερθεί ότι προκαλεί ιδιοσυγκρασιακή ηπατοτοξικότητα. Πρόσφατα, διαπιστώθηκε ότι η λαπατινίμπη σχηματίζει ένα σύμπλοκο μεταβολίτη-αναστολέα (MIC) με CYP3A4 μέσω του σχηματισμού ενός αλκυλνιτροσο ενδιάμεσου. Επειδή ο CYP3A5 είναι πολύ πολυμορφικός σε σύγκριση με τον CYP3A4 και οξειδώνει επίσης τη λαπατινίμπη, διερευνήσαμε τις αλληλεπιδράσεις της λαπατινίμπης με τον CYP3A5. Η λαπατινίμπη αδρανοποίησε τον CYP3A5 με τρόπο εξαρτώμενο από το χρόνο, τη συγκέντρωση και το NADPH, χρησιμοποιώντας τη τεστοστερόνη ως υπόστρωμα-ανιχνευτή με τιμές K(I) και k(inact) 0.0376 mM και 0.0226 min-1, αντίστοιχα. Ωστόσο, παρόμοια αποτελέσματα δεν επιτεύχθηκαν όταν χρησιμοποιήθηκε η μιδαζολάμη ως υπόστρωμα-ανιχνευτής, υποδηλώνοντας ότι η αδρανοποίηση του CYP3A5 από τη λαπατινίμπη είναι ειδική για τη θέση. Η χαμηλή ανάκτηση της δραστηριότητας του CYP3A5 μετά από διύλιση και η απουσία κορυφής Soret επιβεβαίωσαν ότι η λαπατινίμπη δεν σχηματίζει MIC με τον CYP3A5. Το μειωμένο φάσμα διαφοράς CO υποδείκνυε περαιτέρω ότι ένα μεγάλο κλάσμα του δραστικού μεταβολίτη της λαπατινίμπης συνδέεται ομοιοπολικά με την αποπρωτεΐνη του CYP3A5. Η παγίδευση GSH ενός δραστικού μεταβολίτη της λαπατινίμπης που σχηματίστηκε από τον CYP3A5 επιβεβαίωσε το σχηματισμό ενός συμπλόκου κινόνη-ιμίνη-GSH που προέρχεται από τον O-αποαλκυλιωμένο μεταβολίτη της λαπατινίμπης. Μελέτες αναρρόφησης in silico υποστήριξαν τον προτιμώμενο σχηματισμό ενός O-αποαλκυλιωμένου μεταβολίτη της λαπατινίμπης από τον CYP3A5 σε σύγκριση με μια αντίδραση N-υδροξυλίωσης που καταλύεται κατά κύριο λόγο από τον CYP3A4. Συμπερασματικά, η λαπατινίμπη φαίνεται να είναι ένας μηχανισμός-βασισμένος αδρανοποιητής του CYP3A5 μέσω προσκόλλησης ενός μεταβολίτη κινόνη-ιμίνης.

Ο μεταβολισμός της λαπατινίμπης αξιολογήθηκε ποσοτικά και ποιοτικά στο πλάσμα και στα εκκρίματα αρουραίων (10 mg/kg), σκύλων (10 mg/kg), ποντικών (30 mg/kg) και ανθρώπων (250 mg) μετά από μία εφάπαξ από του στόματος χορήγηση (14C)-λαπατινίμπης. Γενικά, η (14C)-λαπατινίμπη μεταβολιζόταν κυρίως, εκκρίνεται στη χολή και απεκκρίνεται στα κόπρανα. Στις μη προκλινικές και κλινικές μελέτες μεταβολισμού, τα δείγματα ούρων δεν αναλύθηκαν λόγω του χαμηλού ποσοστού της δόσης που απεκκρίθηκε μέσω αυτής της οδού. Στο πλάσμα, η (14C)-λαπατινίμπη αντιπροσώπευε το μεγαλύτερο μεμονωμένο συστατικό σε όλα τα είδη. Η λαπατινίμπη μεταβολιζόταν εκτενέστερα σε αρσενικούς αρουραίους από ό,τι σε θηλυκούς αρουραίους, αν και τα μεταβολικά προφίλ ήταν παρόμοια. Σε σκύλους και ανθρώπους, η 14C-λαπατινίμπη ήταν η μόνη ποσοτικοποιήσιμη κορυφή. Σε ανθρώπους, η λαπατινίμπη αντιπροσώπευε μόνο περίπου το ήμισυ της ραδιενέργειας στο πλάσμα. Η υπόλοιπη ραδιενέργεια αποδόθηκε σε τουλάχιστον 8 μεταβολίτες που ανιχνεύθηκαν με LC-MS αλλά κάτω από το όριο ραδιοχημικής ποσοτικοποίησης (περίπου 5% της συνολικής ραδιενέργειας στο συγκεντρωμένο πλάσμα). Αυτοί οι μεταβολίτες αποδόθηκαν στην αλληλουχία N-οξείδωσης που παρατηρήθηκε επίσης in vitro καθώς και σε αρουραίους και ποντικούς. Τόσο σε ποντικούς όσο και σε αρουραίους, μόνο λίγοι από αυτούς τους μεταβολίτες ήταν ποσοτικοποιήσιμοι στο πλάσμα με ραδιοχημική ανίχνευση, αλλά όλοι χαρακτηρίστηκαν με φασματομετρία μάζας. Έτσι, δεν παρατηρήθηκαν μοναδικοί κυκλοφορούντες μεταβολίτες σε ανθρώπους.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής

Τερματικός χρόνος ημιζωής εφάπαξ δόσης: 14.2 ώρες. Αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής πολλαπλών δόσεων: 24 ώρες.

Σε κλινικές δόσεις, ο τερματικός χρόνος ημιζωής μετά από εφάπαξ δόση ήταν 14.2 ώρες. Η συσσώρευση με επαναλαμβανόμενες δόσεις υποδηλώνει αποτελεσματικό χρόνο ημιζωής 24 ωρών.

Σε μελέτη μάζας-ισοζυγίου, εφάπαξ δόσεις 250 mg (14C)-σημασμένης λαπατινίμπης που χορηγήθηκαν σε 6 υγιείς εθελοντές, παρήγαγαν συγκεντρώσεις ραδιοσημασμένου υλικού στο ορό, αντιπροσωπεύοντας το μητρικό φάρμακο και μεταβολίτες, που έφτασαν στο μέγιστο 4 ώρες μετά τη δόση και μειώθηκαν με μέσο χρόνο ημιζωής 6 ώρες. Οι συγκεντρώσεις της λαπατινίμπης στο πλάσμα μειώθηκαν με χρόνο ημιζωής 14 ωρών.

MeSH classification

expand_more

Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA

0VUA21238F

LAPATINIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών

Η λαπατινίμπη είναι ένας Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της λαπατινίμπης είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης.

LAPATINIB

Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

14.2 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

>99%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 5 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

208908

Μοριακός τύπος

C29H26ClFN4O4S

Μοριακό βάρος

581.1

IUPAC

N-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-6-[5-[(2-methylsulfonylethylamino)methyl]furan-2-yl]quinazolin-4-amine

InChIKey

BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που αναστέλλουν τις ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.