Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L02BG04 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

LETROZOLE

Λετροζόλη

Πολλές ουσίες ανταγωνίζονται τη δράση διαφόρων ορμονών καταλαμβάνοντας τους υποδοχείς των τελευταίων, ανταγωνιζόμενες έτσι τη δράση τους. H ταμοξιφαίνη καταλαμβάνει τους υποδοχείς των οιστρογόνων και λειτουργεί επομένως ως αντιοιστρογόνο. Eίναι το φάρμακο εκλογής στον μεταστατικό …

Chemical structure of LETROZOLE

Εμπορικά Ονόματα

AROMED EXEMESIN FEMAPLEX FEMARA FEMAZAC LETRAFEM LETROZOLE-GENERICS LETROZOLE-SPECIFAR LETROZOLE-TECNIMEDE LETROZOLE-TEVA LOTESTROL RATROZ

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Curated
clinical_notes
ΕΟΦ

Ενδείξεις

expand_more
Ορμονοθεραπεία προχωρημένου ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ως πρώτης γραμμής θεραπεία ή μετά από αστοχία θεραπείας με αντιοιστρογόνα ή ως επικουρική θεραπεία μετά την καθιερωμένη θεραπεία με ταμοξιφαίνη για 5 έτη.
medication
SPC-FEMARA

Δοσολογία

expand_more

Δοσολογία Ενήλικες και ηλικιωμένες ασθενείς: Η συνιστώμενη δόση του Femara είναι 2,5 mg μία φορά την ημέρα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στις ηλικιωμένες ασθενείς. Σε ασθενείς με καρκίνο μαστού προχωρημένου σταδίου ή με μεταστατική νόσο,…

block
SPC-FEMARA

Αντενδείξεις

expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
  • Προεμμηνοπαυσιακή ενδοκρινολογική φάση
  • Εγκυμοσύνη
    Πληθυσμός(βλ. Δοσολογία)
  • Θηλασμός
    Πληθυσμός(βλ. Δοσολογία)
warning
SPC-FEMARA

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Εμμηνοπαυσιακή φάση
    Τα επίπεδα ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης FSH και/ή εστραδιόλης θα πρέπει να αξιολογούνται πριν την έναρξη της αγωγής. Μόνο γυναίκες σε μετεμμηνοπαυσιακή ενδοκρινολογική φάση θα πρεπει να λαμβάνουν το Femara.
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 10 ml/min
    Ο πιθανός κίνδυνος/ όφελος θα πρέπει να εκτιμηθεί με προσοχή πριν τη χορήγηση.
  • Ηπατική δυσλειτουργία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pough C)
    Ασθενείς θα πρεέπι να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση (βλ. Φαρμακοκινητικές).
  • Επιδράσεις στα οστά
    Γυναίκες με ιστορικό οστεοπόρωσης και/ή καταγμάτων ή σε αυτές που είναι σε αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης θα πρέπει να έχει γίνει κατάλληλη μέτρηση της οστικής πυκνότητας πριν την έναρξη της επικουρικής και παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας. Η θεραπεία ή προφυλακτική αγωγή για την οστεοπόρωση θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται προσεκτικά όπως απαιτείται. Στην επικουρική θεραπεία ένα σχήμα διαδοχικής θεραπείας (λετροζόλη για 2 χρόνια ακολουθούμενη από ταμοξιφένη για 3 χρόνια) θα μπορούσε να ληφθεί υπόψη ανάλογα με το προφίλ ασφάλειας κάθε ασθενούς (βλ. Δοσολογία, Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοδυναμικές).
  • Άλλες προειδοποιήσεις
    Η συγχορήγηση του Femara με ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-οιστρογόνα ή θεραπείες που περιέχουν οιστρογόνα θα πρέπει να αποφεύγονται καθώς αυτές οι δραστικές ουσίες μπορεί να ελλατώσουν τη φαρμακολογική δράση της λετροζόλης (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Έκδοχα
    Το Femara δεν συνιστάται για ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη ή σοβαρή ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης- γαλακτόζης.
swap_horiz
SPC-FEMARA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
Ο μεταβολισμός της λετροζόλης μεσολαβείτε μερικώς από τα συνέζυμα CYP2A6 και CYP3A4. Η σιμετιδίνη, ένας ασθενής μη ειδικός αναστολέας των ενζύμων του CYP450 δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις της λετροζόλης στο πλάσμα.. Η επίδραση ισχυρών αναστολέων του CYP450…
sick
SPC-FEMARA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
  • Λοίμωξη του ουροποιητικού
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
  • Πόνος από τον όγκο
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
  • Λευκοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
  • Αναφυλακτική αντίδραση
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
  • Υπερχοληστεριναιμία
  • Μειωμένη όρεξη
  • Αυξημένη όρεξη
Ψυχιατρικές διαταραχές
  • Κατάθλιψη
  • Άγχος (συμπεριλαμβανομένης νευρικότητας)
  • Ευερεθιστικότητα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
  • Κεφαλαλγία
  • Ζάλη
  • Υπνηλία
  • Αϋπνία
  • Διαταραχές της μνήμης
  • Δυσαισθησία (συμπεριλαμβανομένης παραισθησίας και υπαισθησίας)
  • Δυσγευσία
  • Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
  • Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα
Οφθαλμικές διαταραχές
  • Καταρράκτης
  • Ερεθισμός των οφθαλμών
  • Θάμβος οράσεως
Καρδιακές διαταραχές
  • Αίσθημα παλμών
  • Ταχυκαρδία
  • Ισχαιμικά καρδιακά συμβάντα (που περιλαμβάνουν εμφάνιση ή επιδείνωση ήδη υπάρχουσας στηθάγχης, στηθάγχη που απαιτεί χειρουργική επέμβαση, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμία του μυοκαρδίου)
Αγγειακές διαταραχές
  • Έξαψη
  • Υπέρταση
  • Θρομβοφλεβίτις, συμπεριλαμβανομένης επιφανειακής και εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδας
  • Υπέρταση (δευτερογενώς)
  • Ισχαιμικά καρδιακά επεισόδια
  • Πνευμονική εμβολή
  • Αρτηριακή θρόμβωση
  • Εγκεφαλικό έμφραγμα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
  • Δύσπνοια
  • Βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού
  • Ναυτία
  • Δυσπεψία
  • Δυσκοιλιότητα
  • Κοιλιακός πόνος
  • Διάρροια
  • Έμετος
  • Μηροστομία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
  • Αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων
  • Υπερχολερυθριναιμία
  • Ίκτερος
  • Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
  • Υπερίδρωση
  • Αλωπεκία
  • Εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου του ερυθηματώδους, κηλιδοβλατιδώδους, ψωριασικού και φυσαλιδώδους εξανθήματος)
  • Ξηροδερμία
  • Κνησμός
  • Κνίδωση
  • Αγγειοοίδημα
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
  • Πολύμορφο ερύθημα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
  • Αρθραλγία
  • Μυαλγία
  • Οστικό άλγος
  • Οστεοπόρωση
  • Οστικά κατάγματα
  • Αρθρίτιδα
  • Εκτινασσόμενος δάχτυλος
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
  • Πολυουρία
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
  • Κολπική αιμορραγία
  • Κολπικό έκκριμα
  • Αιδοιοκολπική ξηρότητα
  • Μαστοδυνία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
  • Κόπωση (περιλαμβανομένης εξασθένισης, κακουχίας)
  • Περιφερικό οίδημα
  • Θωρακικό άλγος
  • Γενικευμένο οίδημα
  • Ξηρότητα βλεννογόνων
  • Δίψα
  • Πυρεξία
Παρακλινικές εξετάσεις
  • Αυξημένο βάρος
  • Μειωμένο βάρος
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Λοίμωξη του ουροποιητικού
    Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
    Όχι συχνές
  • Πόνος από τον όγκο
    Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
    Όχι συχνές
  • Λευκοπενία
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
    Συχνές
  • Αναφυλακτική αντίδραση
    Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
    Μη γνωστές
  • Υπερχοληστεριναιμία
    Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
    Πολύ συχνές
  • Μειωμένη όρεξη
    Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
    Συχνές
  • Αυξημένη όρεξη
    Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
    Συχνές
  • Κατάθλιψη
    Ψυχιατρικές διαταραχές
    Συχνές
  • Άγχος (συμπεριλαμβανομένης νευρικότητας)
    Ψυχιατρικές διαταραχές
    Όχι συχνές
  • Ευερεθιστικότητα
    Ψυχιατρικές διαταραχές
    Όχι συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Συχνές
  • Ζάλη
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Συχνές
  • Υπνηλία
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Όχι συχνές
  • Αϋπνία
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Όχι συχνές
  • Διαταραχές της μνήμης
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Όχι συχνές
  • Δυσαισθησία (συμπεριλαμβανομένης παραισθησίας και υπαισθησίας)
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Όχι συχνές
  • Δυσγευσία
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Όχι συχνές
  • Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Όχι συχνές
  • Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Όχι συχνές
  • Καταρράκτης
    Οφθαλμικές διαταραχές
    Όχι συχνές
  • Ερεθισμός των οφθαλμών
    Οφθαλμικές διαταραχές
    Όχι συχνές
  • Θάμβος οράσεως
    Οφθαλμικές διαταραχές
    Όχι συχνές
  • Αίσθημα παλμών
    Καρδιακές διαταραχές
    Συχνές
  • Ταχυκαρδία
    Καρδιακές διαταραχές
    Όχι συχνές
  • Ισχαιμικά καρδιακά συμβάντα (που περιλαμβάνουν εμφάνιση ή επιδείνωση ήδη υπάρχουσας στηθάγχης, στηθάγχη που απαιτεί χειρουργική επέμβαση, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμία του μυοκαρδίου)
    Καρδιακές διαταραχές
    Όχι συχνές
  • Έξαψη
    Αγγειακές διαταραχές
    Πολύ συχνές
  • Υπέρταση
    Αγγειακές διαταραχές
    Συχνές
  • Θρομβοφλεβίτις, συμπεριλαμβανομένης επιφανειακής και εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδας
    Αγγειακές διαταραχές
    Όχι συχνές
  • Υπέρταση (δευτερογενώς)
    Αγγειακές διαταραχές
    Όχι συχνές
  • Ισχαιμικά καρδιακά επεισόδια
    Αγγειακές διαταραχές
    Όχι συχνές
  • Πνευμονική εμβολή
    Αγγειακές διαταραχές
    Σπάνιες
  • Αρτηριακή θρόμβωση
    Αγγειακές διαταραχές
    Σπάνιες
  • Εγκεφαλικό έμφραγμα
    Αγγειακές διαταραχές
    Σπάνιες
  • Δύσπνοια
    Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
    Όχι συχνές
  • Βήχας
    Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
    Όχι συχνές
  • Ναυτία
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Συχνές
  • Δυσπεψία
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Συχνές
  • Δυσκοιλιότητα
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Συχνές
  • Κοιλιακός πόνος
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Συχνές
  • Διάρροια
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Συχνές
  • Έμετος
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Συχνές
  • Μηροστομία
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Όχι συχνές
  • Αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων
    Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
    Όχι συχνές
  • Υπερχολερυθριναιμία
    Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
    Όχι συχνές
  • Ίκτερος
    Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
    Όχι συχνές
  • Ηπατίτιδα
    Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
    Μη γνωστές
  • Υπερίδρωση
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Πολύ συχνές
  • Αλωπεκία
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Συχνές
  • Εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου του ερυθηματώδους, κηλιδοβλατιδώδους, ψωριασικού και φυσαλιδώδους εξανθήματος)
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Συχνές
  • Ξηροδερμία
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Συχνές
  • Κνησμός
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Όχι συχνές
  • Κνίδωση
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Όχι συχνές
  • Αγγειοοίδημα
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Μη γνωστές
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Μη γνωστές
  • Πολύμορφο ερύθημα
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Μη γνωστές
  • Αρθραλγία
    Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
    Πολύ συχνές
  • Μυαλγία
    Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
    Συχνές
  • Οστικό άλγος
    Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
    Συχνές
  • Οστεοπόρωση
    Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
    Συχνές
  • Οστικά κατάγματα
    Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
    Συχνές
  • Αρθρίτιδα
    Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
    Συχνές
  • Εκτινασσόμενος δάχτυλος
    Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
    Όχι συχνές
  • Πολυουρία
    Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
    Όχι συχνές
  • Κολπική αιμορραγία
    Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
    Συχνές
  • Κολπικό έκκριμα
    Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
    Όχι συχνές
  • Αιδοιοκολπική ξηρότητα
    Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
    Όχι συχνές
  • Μαστοδυνία
    Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
    Όχι συχνές
  • Κόπωση (περιλαμβανομένης εξασθένισης, κακουχίας)
    Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    Πολύ συχνές
  • Περιφερικό οίδημα
    Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    Συχνές
  • Θωρακικό άλγος
    Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    Συχνές
  • Γενικευμένο οίδημα
    Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    Όχι συχνές
  • Ξηρότητα βλεννογόνων
    Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    Όχι συχνές
  • Δίψα
    Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    Όχι συχνές
  • Πυρεξία
    Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    Όχι συχνές
  • Αυξημένο βάρος
    Παρακλινικές εξετάσεις
    Συχνές
  • Μειωμένο βάρος
    Παρακλινικές εξετάσεις
    Όχι συχνές
pregnant_woman
SPC-FEMARA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more
  • Κύηση
    Αντενδείκνυται
    Το Femara αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
  • Γαλουχία
    Αντενδείκνυται
    Το Femara αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.
  • Γονιμότητα
    Με προσοχή
    Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η αναστολή της σύνθεσης των οιστρογόνων οδηγεί σε ανατροφοδοτούμενες αυξήσεις στα επίπεδα γοναδοτροπινών (LH, FSH). Τα αυξημένα επίπεδα FSH αντίστοιχα διεγείρουν την ανάπτυξη ωοθυλακίων και μπορεί να προάγουν την ωορρηξία.
neurology
DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Η λετροζόλη είναι ένας μη στεροειδής ανταγωνιστικός αναστολέας του ενζυμικού συστήματος της αρωματάσης· αναστέλλει τη μετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα. Σε ενήλικα θηλυκά ζώα (μη-ογκοφόρα και ογκοφόρα), η λετροζόλη είναι εξίσου αποτελεσματική με την…
monitor_heart
SPC-FEMARA

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ενδοκρινική θεραπεία. Ανταγωνιστές ορμονών και συγγενείς παράγοντες: κωδικός ATC L02B G04. ### Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η εξάλειψη της μεσολαβούμενης από τα οιστρογόνα διέγερσης της ανάπτυξης αποτελεί προϋπόθεση για την…

biotech
SPC-FEMARA

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Η λετροζόλη απορροφάται γρήγορα και πλήρως από το γαστρεντερικό σωλήνα (μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα: 99,9%). Η τροφή μειώνει ελαφρά το ρυθμό της απορρόφησης (μέση t max : 1 ώρα χωρίς τροφή, έναντι 2 ωρών με τροφή και μέση C max : 129 ± 20,3…

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Η λετροζόλη μεταβολίζεται από την CYP2A6 σε ένα μεταβολίτη ανάλογο κετόνης, ο οποίος περαιτέρω μεταβολίζεται από την CYP3A4 και CYP2A6 σε 4,4’-(υδροξιμεθυλεν)διβενζονιτρίλιο. Το 4,4’-(υδροξιμεθυλεν)διβενζονιτρίλιο γλυκουρονιδώνεται από την…
bloodtype
DrugBank

Απέκκριση

expand_more
null

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-FEMARA
expand_more

Δοσολογία

Ενήλικες και ηλικιωμένες ασθενείς: Η συνιστώμενη δόση του Femara είναι 2,5 mg μία φορά την ημέρα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στις ηλικιωμένες ασθενείς.

Σε ασθενείς με καρκίνο μαστού προχωρημένου σταδίου ή με μεταστατική νόσο, η θεραπεία με Femara πρέπει να συνεχίζεται έως ότου τεκμηριωθεί η εξέλιξη του όγκου.

Στην επικουρική και παρατεταμένη επικουρική θεραπεία, η θεραπεία με Femara θα πρέπει να συνεχίζεται για 5 έτη ή έως ότου εμφανιστεί υποτροπή του όγκου, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο. Στην επικουρική θεραπεία θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπ’ όψη ένα σχήμα διαδοχικής θεραπείας (λετροζόλη για 2 χρόνια ακολουθούμενα από ταμοξιφαίνη για 3 χρόνια) (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές). Στη νεοεπικουρική θεραπεία, η θεραπεία με Femara θα πρέπει να συνεχίζεται για 4 έως 8 μήνες ώστε να εδραιωθεί η καλύτερη δυνατή μείωση του όγκου. Αν η ανταπόκριση είναι ανεπαρκής, η θεραπεία με Femara θα πρέπει να διακόπτεται και να προγραμματίζεται χειρουργική επέμβαση, και/η περαιτέρω θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να συζητούνται με την ασθενή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Femara δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Femara σε παιδιά καί εφήβους ηλικίας έως 17 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα και δε μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης του Femara σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης χαμηλότερη από ≥10 ml/min. Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης χαμηλότερη από ≥10 ml/min (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Femara για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pough Α ή Β). Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pough C) απαιτούν στενή παρακολούθηση (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Τρόπος χορήγησης

Το Femara πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος και μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Η δόση που έχει ξεχαστεί πρέπει να λαμβάνεται μόλις το θυμηθεί η ασθενής. Ωστόσο, εάν είναι χρονικά κοντά η ώρα για την επόμενη δόση (π.χ. 2 ή 3 ώρες), η δόση που χάθηκε πρέπει να παραληφθεί και η ασθενής να επιστρέψει στο σύνηθες δοσολογικό πρόγραμμα. Οι δόσεις δεν πρέπει να διπλασιάζονται διότι με τις ημερήσιες δόσεις άνω της συστημόμενης δόσης των 2,5 mg, παρατηρείται υπερβολική αναλογία συστημικής έκθεσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).

block

Αντενδείξεις

SPC-FEMARA
expand_more

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
  • Προεμμηνοπαυσιακή ενδοκρινολογική φάση
  • Εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 4.6)
  • Θηλασμός (βλ. παραγραφο 4.6)
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-FEMARA
expand_more

ΕΙΔΙΚΕΣ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ

Εμμηνοπαυσιακή φάση Στις ασθενείς των οποίων η μετεμμηνοπαυσιακή κατάσταση δεν είναι ξεκάθαρη, τα επίπεδα ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης FSH και/ή εστραδιόλης θα πρέπει να αξιολογούνται πριν την έναρξη της αγωγής με το Femara. Μόνο γυναίκες σε μετεμμηνοπαυσιακή ενδοκρινολογική φάση θα πρεπει να λαμβάνουν το Femara.

Νεφρική δυσλειτουργία Το Femara δεν έχει ερευνηθεί σε επαρκή αριθμό ασθενών με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 10 ml/min. Ο πιθανός κίνδυνος/ όφελος σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εκτιμηθεί με προσοχή πριν τη χορήγηση του Femara.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pough C), η συστηματική έκθεση και ο τελικός χρόνος ημίσιας ζωής ήταν περίπου διπλάσιος σε σύγκριση με αυτό των υγειών εθελοντών. Τέτοιες ασθενείς θα πρεέπι να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 5.2).

Επιδράσεις στα οστά Το Femara είναι ένας ισχυρός παράγοντας μείωσης των οιστρογόνων. Γυναίκες με ιστορικό οστεοπόρωσης και/ή καταγμάτων ή σε αυτές που είναι σε αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης θα πρέπει να έχει γίνει κατάλληλη μέτρηση της οστικής πυκνότητας πριν την έναρξη της επικουρικής και παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας με λετροζόλη. Η θεραπεία ή προφυλακτική αγωγή για την οστεοπόρωση θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται προσεκτικά όπως απαιτείται. Στην επικουρική θεραπεία ένα σχήμα διαδοχικής θεραπείας (λετροζόλη για 2 χρόνια ακολουθούμενη από ταμοξιφένη για 3 χρόνια) θα μπορούσε να ληφθεί υπόψη ανάλογα με το προφίλ ασφάλειας κάθε ασθενούς (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.1).

Άλλες προειδοποιήσεις Η συγχορήγηση του Femara με ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-οιστρογόνα ή θεραπείες που περιέχουν οιστρογόνα θα πρέπει να αποφεύγονται καθώς αυτές οι δραστικές ουσίες μπορεί να ελλατώσουν τη φαρμακολογική δράση της λετροζόλης (βλ. παράγραφο 4.5).

Λόγω του ότι τα δισκία περιέχουν λακτόζη, το Femara δεν συνιστάται για ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη ή σοβαρή ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης- γαλακτόζης.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-FEMARA
expand_more
Ο μεταβολισμός της λετροζόλης μεσολαβείτε μερικώς από τα συνέζυμα CYP2A6 και CYP3A4. Η σιμετιδίνη, ένας ασθενής μη ειδικός αναστολέας των ενζύμων του CYP450 δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις της λετροζόλης στο πλάσμα.. Η επίδραση ισχυρών αναστολέων του CYP450 είναι άγνωστη. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία μέχρι σήμερα για τη χρήση του Femara σε συνδυασμό με οιστρογόνα ή άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες εκτός από την ταμοξιφαίνη. Η ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-οιστρογόνα ή θεραπείες που περιέχουν οιστρογόνα μπορεί να ελαττώσουν τη φαρμακολογική δράση της λετροζόλης. Επιπρόσθετα η συγχορήγηση της ταμοξιφαίνης με λετροζόλη έχει δειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της λετροζόλης στο πλάσμα. Συγχορήγηση της λετροζόλης με ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-οιστρογόνα ή οιστρογόνα πρέπει να αποφεύγεται. In vitro, η λετροζόλη αναστέλλει τα ισοένζυμα 2Α6 και, ήπια, το 2C19 του κυτοχρώματος Ρ450 αλλά η κλινική σχέση είναι άγνωστη. Γι’ αυτόν τον λόγο, πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων, των οποίων ο μεταβολισμός εξαρτάται κυρίως από αυτά τα ισοένζυμα και των οποίων ο θεραπευτικός δείκτης δεν είναι ευρύς(π.χ. φενυτοϊνη,κλοπιδογρέλη).
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-FEMARA
expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών του Femara βασίζονται κυρίως σε δεδομένα που έχουν συλλέξει από κλινικές μελέτες. Ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάσθηκαν μέχρι και περίπου στο ένα τρίτο των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Femara στη περίπτωση της μεταστατικής νόσου, και περίπου στο 80% των ασθενών στην επικουρική θεραπεία και στην παρατεταμένη επικουρική θεραπεία Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάσθηκε τις πρώτες λίγες εβδομάδες της θεραπείας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες ήταν εξάψεις, υπερχοληστερολαιμία, αρθραλγία, κόπωση ,αυξημένη εφίδρωση και ναυτία. Σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να εμφανισθούν με το Femara είναι συμβάντα που σχετίζονται με τον σκελετό, όπως η οστεοπόρωση και/ή κατάγματα οστών, και καρδιαγγειακά συμβάντα (περιλαμβανομένων αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και θρομβοεμβολικών επεισοδίων). Η κατηγορία συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφεται στον Πίνακα 1.

Καταγραφή ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών για το Femara βασίζονται κυρίως δεδομένα που έχουν συλλέξει από κλινικές μελέτες. Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες, στον Πίνακα 1 αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες και από τη εμπειρία μετά την κυκλοφορία του Femara:

Πίνακας 1 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανάλογα με τη συχνότητα, οι πιο συχνές πρώτες, ακολουθώντας την παρακάτω κατάταξη: πολύ συχνές(≥1/10), συχνές (1/100 έως <1/10), όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000),, μη γνωστές (δεν μπορούν να υπολογιστούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

  • Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
    • Λοίμωξη του ουροποιητικού: Όχι συχνές
  • Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
    • Πόνος από τον όγκο: Όχι συχνές
  • Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
    • Λευκοπενία: Συχνές
  • Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
    • Αναφυλακτική αντίδραση: Μη γνωστές
  • Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
    • Υπερχοληστεριναιμία: Πολύ συχνές
    • Μειωμένη όρεξη, αυξημένη όρεξη: Συχνές
  • Ψυχιατρικές διαταραχές
    • Κατάθλιψη: Συχνές
    • Άγχος (συμπεριλαμβανομένης νευρικότητας), ευερεθιστικότητα: Όχι συχνές
  • Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    • Κεφαλαλγία, ζάλη: Συχνές
    • Υπνηλία, αϋπνία, διαταραχές της μνήμης, δυσαισθησία (συμπεριλαμβανομένης παραισθησίας και υπαισθησίας), δυσγευσία, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα: Όχι συχνές
  • Οφθαλμικές διαταραχές
    • Καταρράκτης, ερεθισμός των οφθαλμών, θάμβος οράσεως: Όχι συχνές
  • Καρδιακές διαταραχές
    • Αίσθημα παλμών: Συχνές
    • Ταχυκαρδία, ισχαιμικά καρδιακά συμβάντα (που περιλαμβάνουν εμφάνιση ή επιδείνωση ήδη υπάρχουσας στηθάγχης, στηθάγχη που απαιτεί χειρουργική επέμβαση, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμία του μυοκαρδίου): Όχι συχνές
  • Αγγειακές διαταραχές
    • Έξαψη: Πολύ συχνές
    • Υπέρταση: Συχνές
    • Θρομβοφλεβίτις, συμπεριλαμβανομένης επιφανειακής και εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδας, υπέρταση, ισχαιμικά καρδιακά επεισόδια: Όχι συχνές
    • Πνευμονική εμβολή, αρτηριακή θρόμβωση, εγκεφαλικό έμφραγμα: Σπάνιες
  • Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
    • Δύσπνοια, βήχας: Όχι συχνές
  • Διαταραχές του γαστρεντερικού
    • Ναυτία, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα, κοιλιακός πόνος, διάρροια, έμετος: Συχνές
    • Μηροστομία: Όχι συχνές
  • Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
    • Αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων, υπερχολερυθριναιμία, ίκτερος: Όχι συχνές
    • Ηπατίτιδα: Μη γνωστές
  • Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    • Υπερίδρωση: Πολύ συχνές
    • Αλωπεκία, εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου του ερυθηματώδους, κηλιδοβλατιδώδους, ψωριασικού και φυσαλιδώδους εξανθήματος), ξηροδερμία: Συχνές
    • Κνησμός, κνίδωση: Όχι συχνές
    • Αγγειοοίδημα, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, πολύμορφο ερύθημα: Μη γνωστές
  • Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
    • Αρθραλγία: Πολύ συχνές
    • Μυαλγία, οστικό άλγος, οστεοπόρωση, οστικά κατάγματα, αρθρίτιδα: Συχνές
    • Εκτινασσόμενος δάχτυλος: Όχι συχνές
  • Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
    • Πολυουρία: Όχι συχνές
  • Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
    • Κολπική αιμορραγία: Συχνές
    • Κολπικό έκκριμα, αιδοιοκολπική ξηρότητα, μαστοδυνία: Όχι συχνές
  • Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    • Κόπωση (περιλαμβανομένης εξασθένισης, κακουχίας): Πολύ συχνές
    • Περιφερικό οίδημα, θωρακικό άλγος: Συχνές
    • Γενικευμένο οίδημα, ξηρότητα βλεννογόνων, δίψα, πυρεξία: Όχι συχνές
  • Παρακλινικές εξετάσεις
    • Αυξημένο βάρος: Συχνές
    • Μειωμένο βάρος: Όχι συχνές

*ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μόνο στο θεραπευτικό σχήμα για μεταστατική νόσο.

Μερικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν αναφερθεί με αξιοσημείωτα διαφορετικές συχνότητες στο θεραπευτικό σχήμα της επικουρικής θεραπείας. Οι ακόλουθοι πίνακες παρέχουν πληροφορίες για σημαντικές διαφορές στην μονοθεραπεία με Femara έναντι της μονοθεραπείας ταμοξιφαίνη, και στην διαδοχική θεραπεία Femara-ταμοξιφαίνης.

Πίνακας 2 Επικουρική μονοθεραπεία με Femara έναντι μονοθεραπείας με ταμοξιφαίνη - ανεπιθύμητες ενέργειες με σημαντικές διαφορές

Femara, ποσοστό εμφάνισης (Μέση τιμή 5 χρ.) Ταμοξιφαίνη, ποσοστό εμφάνισης (Μέση τιμή 5 χρ) Femara, ποσοστό εμφάνισης (Μέση τιμή 8 χρ) Ταμοξιφαίνη, ποσοστό εμφάνισης (Μέση τιμή 8 χρ)
Κάταγμα οστού 10.2% 7.2% 14.7% 11.4%
Οστεοπόρωση 5.1% 2.7% 5.1% 2.7%
Θρομβοεμβολικά επεισόδια 2.1% 3.6% 3.2% 4.6%
Έμφραγμα μυοκαρδίου 1.0% 0.5% 1.7% 1.1%
Υπερπλασία του ενδομητρίου/καρκίνος του ενδομητρίου 0.2% 2.3% 0.4% 2.9%

Σημείωση: «Κατά την διάρκεια της θεραπείας» συμπεριλαμβάνει την περίοδο θεραπείας συν 30 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας. «Οποιαδήποτε στιγμή» συμπεριλαμβάνει την περίοδο παρακολούθησης μετά την ολοκλήρωση ή πρόωρη απόσυρση από την θεραπεία της μελέτης. Οι διαφορές βασίστηκαν στην αναλογία κινδύνου και σε διάστημα εμπιστοσύνης 95%.

Πίνακας 3 Διαδοχική θεραπεία έναντι μονοθεραπείας με Femara - ανεπιθύμητες ενέργειες με σημαντικές διαφορές

Femara μονοθεραπεία Femara -> tamoxifen Tamoxifen-> Femara
5 χρόνια 2 χρ.-> 3 χρ. 2 χρ.-> 3 χρ.
Κατάγματα οστών 10.0% 7.7%* 9.7%
Υπερπλαστικές διαταραχές του ενδομητρίου 0.7% 3.4%** 1.7%**
Υπερχοληστερολαιμία 52.5% 44.2%* 40.8%*
Εξάψεις 37.6% 41.7%** 43.9%**
Κολπική μαι ορραγία 6.3% 9.6%** 12.7%**

*** σημαντικά λιγότερο από τη μονοθεραπεία με Femara **** σημαντικά περισσότερο από τη μονοθεραπεία με Femara Σημείωση: η περίοδος αναφοράς είναι κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή εντός 30 ημερών από τη διακοπή της

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες Στο επικουρικό θεραπευτικό σχήμα, επιπρόσθετα από τα δεδομένα που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες για το Femara και την ταμοξιφαίνη αντίστοιχα: (σε διάμεσο χρόνο θεραπείας διάρκειας 60 μηνών σύν 30 ημερών): στηθάγχη που απαίτησε χειρουργική επέμβαση (1,0% έναντι 1,0%), καρδιακή ανεπάρκεια (1,1% έναντι 0,6%), υπέρταση (5,6% έναντι 5,7%), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο/παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο* (2,1% έναντι 1,9%).

Στο σχήμα της παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας για το Femara (διάμεση διάρκεια θεραπείας 5 χρόνια) και εικονικό φάρμακο (διάμεση διάρκεια θεραπείας 3 χρόνια), αντίστοιχα: στηθάγχη που απαίτησε χειρουργική επέμβαση (0,8% έναντι 0,6%) νέα η επιδεινωθείσα στηθάγχη (1,4% έναντι 1,0%), έμφραγμα του μυοκαρδίου (1,0% έναντι 0,7%), θρομβοεμβολικό επεισόδιο* (0,9% έναντι 0,3%), εγκεφαλικό επεισόδιο/παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο* (1,5% έναντι 0,8%) αναφέρθηκαν.

*Τα περιστατικά που σημειώνονται με * ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετικά στα δύο σκέλη της θεραπείας.

Σκελετικές ανεπιθύμητες ενέργειες Για τα δεδομένα ασφαλείας από το σχήμα της επικουρικής θεραπείας, παρακαλώ αναφερθείτε στον πίνακα 2.

Στο σχήμα της παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας, σημαντικά περισσότερες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Femara παρουσίασαν οστικά κατάγματα ή οστεοπόρωση (οστικά κατάγματα 10,4% και οστεοπόρωση 12,2%) από ότι οι ασθενείς στον κλάδο του εικονικού φαρμάκου (5,8% και 6,4%, αντίστοιχα). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 5 χρόνια για το Femara, συγκρινόμενα με 3 χρόνια για το εικονικό φάρμακο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-FEMARA
expand_more

Κύηση

Γυναίκες σε περι- εμμηνοπαυσιακή κατάσταση ή αναπαραγωγική ηλικία

Το Femara θα πρέπει να χρησημοποιέιται μόνο σε γυναίκες με ξεκάθαρα καθορισμένη μετεμμηνοπαυσιακή φάση (βλ. Δοσολογία). Καθώς υπάρχουν αναφορές γυναικών που ανέκτησαν ωοθηκική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Femara παρά το γεγονός οτι βρίσκονταν ξεκάθαρα σε μετεμμηνοπαυσιακή φάση κατά την έναρξη της θεραπείας, ο γιατρός χρειάζεται να συζητήσει την ανάγκη επαρκούς αντισύλληψης όταν είναι απαραίτητο.

Σύμφωνα με την εμπειρία που υπάρχει στον άνθρωπο από τη οποία έχουν υπάρξει μεμονωμένες περιπτώσεις συγγενών ανωμαλιών (συμφύσεις χειλέων αιδοίου, αμφίβολα γεννητικά όργανα) το Femara μπορεί να προκαλέσει συγγενείς δυσμορφίες όταν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Το Femara αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (Βλ. Αντενδείξεις και Προκλινικά δεδομένα).

Γαλουχία

Δεν είναι γνωστό εάν η λετροζόλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Το Femara αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας (βλ. Αντενδείξεις).

Γονιμότητα

Η φαρμακολογική δράση της λετροζόλης είναι η μείωση της παραγωγής οιστρογόνων μέσω της αναστολής της αρωματάσης. Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η αναστολή της σύνθεσης των οιστρογόνων οδηγεί σε ανατροφοδοτούμενες αυξήσεις στα επίπεδα γοναδοτροπινών (LH, FSH). Τα αυξημένα επίπεδα FSH αντίστοιχα διεγείρουν την ανάπτυξη ωοθυλακίων και μπορεί να προάγουν την ωορρηξία.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-FEMARA
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ενδοκρινική θεραπεία. Ανταγωνιστές ορμονών και συγγενείς παράγοντες: κωδικός ATC L02B G04.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η εξάλειψη της μεσολαβούμενης από τα οιστρογόνα διέγερσης της ανάπτυξης αποτελεί προϋπόθεση για την ανταπόκριση του όγκου σε περιπτώσεις όπου η ανάπτυξη του ιστού του όγκου εξαρτάται από την παρουσία οιστρογόνων και χρησιμοποιείται ενδοκρινική θεραπεία. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τα οιστρογόνα παράγονται κυρίως από τη δράση του ενζύμου της αρωματάσης, που μετατρέπει τα επινεφριδικά ανδρογόνα - κυρίως την ανδροστενδιόνη και την τεστοστερόνη - σε οιστρόνη και οιστραδιόλη. Η καταστολή της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων στους περιφερικούς ιστούς και σ’ αυτόν τον ίδιο τον καρκινικό ιστό μπορεί κατά συνέπεια να επιτευχθεί με την ειδική αναστολή του ενζύμου της αρωματάσης.

Η λετροζόλη είναι ένας μη στεροειδής αναστολέας της αρωματάσης. Αναστέλλει το ένζυμο αρωματάση, δεσμεύοντας ανταγωνιστικά την αίμη του κυτοχρώματος P450 της αρωματάσης, με αποτέλεσμα τη μείωση της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων σε όλους τους ιστούς όπου αυτό υπάρχει.

Σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, εφάπαξ δόσεις των 0,1, 0,5 mg και 2,5 mg λετροζόλης καταστέλλουν την οιστρόνη και οιστραδιόλη του ορού κατά 75 - 78% και 78% ως προς τις αρχικές τιμές αντίστοιχα. Η μέγιστη καταστολή επιτυγχάνεται σε 48 - 78 ώρες.

Σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο του μαστού προχωρημένου σταδίου, ημερήσιες δόσεις 0,1 mg έως 5 mg καταστέλλουν τις συγκεντρώσεις οιστραδιόλης, οιστρόνης και θειικής οιστρόνης στο πλάσμα κατά 75 - 95% ως προς τις αρχικές τιμές σε όλες τις ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Με δόσεις 0,5 mg και υψηλότερες, πολλές τιμές της οιστρόνης και της θειικής οιστρόνης ήταν κάτω από το όριο ανίχνευσης των αναλύσεων, δείχνοντας ότι μεγαλύτερη καταστολή των οιστρογόνων επιτυγχάνεται με αυτές τις δόσεις. Η καταστολή των οιστρογόνων διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας σε όλες αυτές τις ασθενείς.

Η λετροζόλη παρουσιάζει υψηλή ειδικότητα ως προς την αναστολή της δράσης της αρωματάσης. Μείωση της επινεφριδικής στεροειδογένεσης δεν έχει παρατηρηθεί. Δεν βρέθηκαν κλινικά σχετικές μεταβολές στις συγκεντρώσεις κορτιζόλης, αλδοστερόνης, 11-δεοξυκορτιζόλης, 17- υδροξυ-προγεστερόνης και ACTH στο πλάσμα, ή στη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος μεταξύ μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ημερήσια δόση λετροζόλης 0,1 έως 5 mg. Η δοκιμασία διέγερσης της ACTH, που έγινε μετά από 6 και 12 εβδομάδες θεραπείας με ημερήσιες δόσεις 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg και 5 mg, δεν έδειξε οποιοδήποτε μετριασμό παραγωγής αλδοστερόνης ή κορτιζόλης. Έτσι, δεν είναι απαραίτητη η συμπληρωματική αγωγή με γλυκοκορτικοειδή και αλατοκορτικοειδή.

Δεν σημειώθηκαν μεταβολές στις συγκεντρώσεις ανδρογόνων (ανδροστενδιόνη και τεστοστερόνη) στο πλάσμα μεταξύ υγιών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών μετά από εφάπαξ δόσεις 0,1 mg, 0,5 mg και 2,5 mg λετροζόλης ή στις συγκεντρώσεις ανδροστενδιόνης στο πλάσμα μεταξύ μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ημερήσιες δόσεις 0,1 έως 5 mg, υποδεικνύοντας ότι ο αποκλεισμός της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων δεν οδηγεί σε συσσώρευση ανδρογονικών προδρόμων. Tα επίπεδα LH και FSH στο πλάσμα δεν επηρεάζονται από τη λετροζόλη σε ασθενείς, ούτε και η θυρεοειδική λειτουργία, όπως εκτιμήθηκε από τη δοκιμασία λήψης TSH, T4 και T3.

Επικουρική θεραπεία

Μελέτη BIG 1-98 H BIG 1-98 ήταν μια πολυκεντρική, διπλή-τυφλή μελέτη κατά την οποία περισσότερες από 8000 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό για ορμονικούς υποδοχείς πρώιμο καρκίνο μαστού τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν μία από τις ακόλουθες θεραπείες: A. ταμοξιφαίνη για 5 χρόνια. B. Femara για 5 χρόνια. Γ. ταμοξιφαίνη για 2 χρόνια και στη συνέχεια Femara για 3 χρόνια. Δ. Femara για 2 χρόνια και στη συνέχεια ταμοξιφαίνη για 3 χρόνια Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη νόσος επιβίωση (disease free survival (DFS)), δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία για την αποτελεσματικότητα ήταν ο χρόνος για απομακρυσμένη μετάσταση (time to distant metastasis (TDM)), η ελεύθερη απομακρυσμένη νόσος επιβίωση, (distant disease free survival (DDFS)),η συνολική επιβίωση (overall survival (OS)) η ελεύθερη συστηματική νόσος επιβίωση (systemic disease- free survival (SDFS)) ο διηθητικός αμφοτερόπλευρος καρκίνος του μαστού και ο χρόνος έως την υποτροπή του καρκίνου του μαστού.

Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 26 και 60 μήνες Τα δεδομένα στον πίνακα 4 αντικατοπτρίζουν αποτελέσματα από την πρωτογενή κύρια ανάλυση (Primary Core Analysis (PCA)) που βασίστηκε σε δεδομένα από τους κλάδους της μονοθεραπείας (Α και Β) και δεδομένα από τους δύο κλάδους της αλλαγής θεραπείας (C και D) σε μια διάμεση διάρκεια θεραπείας 24 μηνών και παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 26 μηνών και σε διάμεση διάρκεια θεραπείας 32 μήνες και παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 60 μηνών.

Τα ποσοστά πενταετούς DFS ήταν 84% για το Femara και 81,4% για την ταμοξιφαίνη.

Πίνακας 4 Πρωτογενής Κύρια Ανάλυση: Επιβίωση ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση σε παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 26 μηνών και σε παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας έως τους 60 μήνες (ITT πληθυσμός)

Πρωτογενής Κύρια Ανάλυση
Διάμεση παρακολούθηση 26 μηνών Διάμεση παρακολούθηση 60 μηνών
Femara N=4003 / Tamoxifen N=400 / HR (95% CI) / P Femara N=400 / Femara N=400 / HR (95% CI) / P
Ελεύθερη νόσου επιβίωση (κύριο) - περιστατικά (ορισμός σύμφωνα με το πρωτόκολλο) 351 / 428 / 0,81 (0,70,0,93) / 0,003 585 / 664 / 0,86 (0,77,0,96) / 0.008
Συνολική επιβίωση (δευτερεύον) Αριθμός θανάτων 166 / 192 / 0,86 (0,70, 1,06) 330 / 374 / 0,87 (0,75, 1,01)

HR = Αναλογία κινδύνου; CI = διάστημα εμπιστοσύνηςl Logrank test, διαστρωματωμένο σύμφωνα με την επιλογή της τυχαιοποίησης και τη χρήση χημειοθεραπειας (ναι /όχι) DFS περιστατικά: τοποπεριοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση, διηθητικός ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού, δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια εκτός μαστού, θάνατος από οποιαδήποτε αιτία χωρίς προηγούμενο περιστατικό καρκίνου.

Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 96 μηνών (ανάλυση των κλάδων μονοθεραπείας μόνο) Η ανάλυση των κλάδων μονοθεραπείας (ΜΑΑ) μακροχρόνια ενημέρωση για αποτελεσματικότητα από τη μονοθεραπεία με Femara σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ταμοξιφαίνη (διάμεση διάρκεια της επικουρική θεραπείας 5 χρόνια) παρουσιάζεται στον πίνακα 5.

Πίνακας 5 Ανάλυση των κλάδων της μονοθεραπείας: Επιβίωση ελεύθερη νόσου (DFS) και συνολική επιβίωση (OS) για παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 96 μηνών (πληθυσμός ITT)

Μεταβλητή Femara N=2463 Tamoxifen N=2459 Ποσοστό κινδύνου (95% CI) / μ -Τι ή Ρ
Περιστατικά ελεύθερης νόσου επιβίωσης (Πρωταρχικό) 626 698 0.87 (0.78, 0.97) / 0.01
Χρόνος έως την εμφάνιση απομακρυσμένης μετάστασης (δευτερεύον) 301 342 0.86 (0.74, 1.01) / 0.06
Συνολική επιβίωση () -δευτερεύον Θάνατοι 393 436 0.89 (0.77, 1.02) / 0.08
μ DFS Λογοκρι ένη ανάλυση της 626 649 0.83 (0.74, 0.92)
OS Λογοκρι ένη ανάλυση της 393 419 0.81 (0.70, 0.93)

Logrank test, διαστρωματωμένο σύμφωνα με την επιλογή της τυχαιοποίησης και τη χρήση χημειοθεραπειας (ναι /όχι) DFS περιστατικά:τόπο-περιοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση, διηθητικός ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού, δευτερη πρωτομαθής κακοήθεια (εκτός μαστού) θάνατος από οποιαδήποτε αιτία χωρίς προηγούμενο περιστατικό καρκίνου. Oι παρατηρήσεις στον κλάδο της ταμοξιφαίνης λογοκρίθηκαν κατά την ημερομηνία επιλεκτικής αλλαγής σε λετροζόλη

Ανάλυση διαδοχικής θεραπείας (STA) Η ανάλυση της διαδοχικής θεραπείας (STA) αφορά το δεύτερο πρωταρχικό ερώτημα της BIG-1-98, εάν η διαδοχική χρήση ταμοξιφαίνης και λετροζόλης θα ήταν ανώτερη από τη μονοθεραπεία. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην DFS, OS, SDFS, ή την DDFS από την αλλαγή σχετικά με τη μονοθεραπεία (πίνακας 6)

Πίνακας 6 Ανάλυση διαδοχικών θεραπειών ελεύθερης νόσου επιβίωσης με τη λετροζόλη ως αρχικό ενδοκρινικό παράγοντα (STA switch population)

Σκέλος Θεραπείας N Αριθμός συμβάντων Ποσοστό κινδύνου (97.5% διάστημα εμπιστοσύνης l) Cox model P-value
Letrozol->Tamoxifen 1460 254 1.03 (0.84, 1.26) 0.72
Letrozol 1464 249

*1 Ορισμός σύμφωνα με το πρωτόκολλο, περιλαμβάνονται δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες εκτός μαστού, μετά την αλλαγή πέραν των δύο χρόνων *2 προσαρμοσμένο σύμφωνα με τη χρήση χημειοθεραπείας

Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις DFS, OS, SDFS;η την DDFS σε οποιαδήποτε σύγκριση ανάλυσης διαδοχικής θεραπείας ανά ζεύγη.

Πίνακας 7 Ανάλυση διαδοχικών θεραπειών από την τυχαιοποίηση (STA-R) της ελεύθερης νόσου επιβίωσης (ITT STA-R πληθυσμός)

Σκέλος Θεραπείας N Αριθμός ασθενών με περιστατικά DFS (ορισμός σύμφωνα με το πρωτόκολλο) Αναλογία κινδύνου (99% CI)
Letrozole -> Tamoxifen 1540 1.04 (0.85, 1.27)
Letrozole 1546
Let->Tam Tamoxifen 1540 0.92 (0.75, 1.12)

*προσαρμοσμένο σύμφωνα με τη χρήση χημειοθεραπείας (ναι/όχι) 626 (40%) ασθενείς επιλεκτικά πέρασαν σε λετροζόλη μετά την αποκάλυψη του θεραπευτικού σκέλους της ταμοξιφαίνης το 2005

Μελέτη D 2407 Η Μελέτη D2407 είναι μία ανοικτή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μετεγκριτική μελέτη για την ασφάλεια για τη σύγκριση των αποτελεσμάτων της επικουρικής θεραπείας με λετροζόλη και ταμοξιφαίνη στην οστική πυκνότητα (bone mineral density (BMD)) τους οστικούς δείκτες και τα προφίλ λιπιδίων του ορού σε κατάσταση νηστείας. Συνολικά 262 ασθενείς έλαβαν είτε λετροζόλη για 5 χρόνια, είτε ταμοξιφαίνη 2 χρόνια και ακολούθως λετροζόλη 2,5 mg την ημέρα για 3 χρόνια.

Στους 24 μήνες, υπήρχε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο καταληκτικό σημείο: Η οσφυϊκή μοίρα σπονδυλικής στήλης έδειξε μια διάμεση μείωση κατά 4,1% στον κλάδο της λετροζόλης σε σύγκριση με διάμεση μείωση 0,3% στον κλάδο της ταμοξιφαίνης. Καμία ασθενής με φυσιολογική πυκνότητα οστικής μάζας στο αρχικό επίπεδο δεν έγινε οστεοπορωτική κατά τη διάρκεια 2 ετών θεραπείας και μόνο 1 ασθενής με οστεοπενία στην έναρξη της μελέτης (τιμή Τ-1,9) ανέπτυξε οστεοπόρωση κατά την περίοδο της θεραπείας (αξιολόγηση από κεντρική επισκόπηση). Τα αποτελέσματα από τη συνολική BMD του ισχίου ήταν παρόμοια με αυτά της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης αλλά λιγότερο έντονα. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ θεραπειών στο ποσοστό των καταγμάτων -15% στη λετροζόλη και 17% στον κλάδο της ταμοξιφαίνης. Τα διάμεσα επίπεδα χοληστερόλης στον κλάδο της ταμοξιφαίνης ήταν μειωμένα κατά 16% μετά από 6 μήνες σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα και αυτή η μείωση διατηρήθηκε στις επόμενες επισκέψεις ως τους 24 μήνες. Στον κλάδο της λετροζόλης τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης ήταν σχετικά σταθερά με το χρόνο δίνοντας μια στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της ταμοξιφαίνης σε κάθε χρονική στιγμή.

Παρατεταμένη επικουρική θεραπεία (ΜΑ-17) Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (ΜΑ-17), η οποία πραγματοποιήθηκε σε περισσότερες από 5.100 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό σε υποδοχείς ή αγνώστου κατάστασης πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού, οι οποίες είχαν ολοκληρώσει την επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη (4,5 έως 6 χρόνια), τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε Femara είτε εικονικό φάρμακο για 5 χρόνια.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη νόσος επιβίωση (DFS) οριζόμενη ως χρόνος έως το νωρίτερο περιστατικό τοπο-περιοχικής υποτροπής, απομακρυσμένης μετάστασης, ή ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού.

Η πρώτη προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση, έγινε σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 28 μηνών (25% των ασθενών παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 38 μήνες), έδειξαν ότι το Femara μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο υποτροπής του καρκίνου του μαστού κατά 42% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο) (HR 0,58 95% CI 0,45, 0,76 P=0,00003).Το όφελος υπέρ της λετροζόλης παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την κατάσταση των λεμφαδένων. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση: Femara 51 θάνατοι, εικονικό φάρμακο 62, HR 82,5, 95% CI 0,56, 1,19).

Στη συνέχεια μετά την πρώτη ενδιάμεση ανάλυση η μελέτη συνεχίσθηκε ως ανοιχτή και οι ασθενείς του κλάδου του εικονικού φαρμάκου θα μπορούσαν να μεταπηδήσουν σε Femara για διάστημα έως 5 έτη. Περισσότερο από το 60% των ασθενών από τον κλάδο του εικονικού φαρμάκου που ήταν επιλέξιμες για αλλαγή (ελεύθερες νόσου την ημέρα της αποκάλυψης) επέλεξαν την αλλαγή σε Femara. H τελική ανάλυση περιελάμβανε 1.551 γυναίκες που άλλαξαν από εικονικό προϊόν σε Femara σε διάμεσο χρόνο 31 μήνες (εύρος 12 έως 106 μήνες) μετά την ολοκλήρωση της επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη. Η διάμεση διάρκεια για το Femara μετά την αλλαγή ήταν 40 μήνες.

Η τελική ανάλυση που διεξήχθη σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης έως 62 μήνες επιβεβαίωσε τη σημαντική μείωση του κινδύνου υποτροπής καρκίνου του μαστού με το Femara.

Πίνακας 8 Ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση (τροποποιημένος ITT πληθυσμός)

Μεταβλητή Διάμεση παρακολούθηση 28 μήνες Διάμεση παρακολούθηση 62 μήνες
Λετροζόλη N=2582 / Εικονικό Φάρμακο N=2586 / HR (95% CI) / μΤι ή P Λετροζόλη N=2582 / Εικονικό Φάρμακο N=2586 / HR (95% CI) / μΤι ή P
Ελεύθερη νόσου επιβίωση Περιστατικά 92 (3,6%) / 155 (6,0%) / 0,58 (0,45, 0,76) / 0,00003 209 (8,1%) / 286 (11,1%) / 0,75 (0,63, 0,89)
ποσοστό 4-ετούς DFS 94,4% / 89.8% 94.4% / 91.4%
Ελεύθερη νόσου επιβίωση περιλαμβανομένων θανάτων από οποιαδήποτε αιτία Περιστατικά 122 (4,7%) / 193 (7,5%) / 0,62 (0,49, 0,78) 344 (13,3%) / 402 (15,5%) / 0,89 (0,77, 1,03)
ποσοστό 5 έτους DFS 90,5% / 80,8% 88,8% / 86,7%
Απομακρυσμένες μεταστάσεις περιστατικά 57 (2,2%) / 93 (3,6%) / 0.61 (0,44, 0,84) (5,5%) / (6,5%) / 0.88 (0,70, 1,10)
Συνολική επιβίωση Θάνατοι 51 (2,0%) / 62 (2,4%) / 0,82 (0,56, 1,19) 236 (9,1%) / 232 (9,0%) / 1,13 (0,95, 1,36)

HR = ποσοστό κινδύνου CI = διάστημα εμπιστοσύνης Όταν άρθηκε η τυφλοποίηση το 2003, 1551 ασθενείς από τον κλάδο του εικονικού φαρμάκου (60% από αυτές που ήταν επιλέξιμες για αλλαγή δηλ. ήταν ελεύθερες νόσου) μεταπήδησαν στη λετροζόλη σε ένα διάμεσο χρόνο 31 μήνες μετά την τυχαιοποίηση. Οι αναλύσεις που παρουσιάζονται εδώ αγνοούν την επιλεκτική διασταύρωση. Διαστρωματωμένο σύμφωνα με την κατάσταση των υποδοχέων, την κατάσταση των λεμφαδένων και προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία. Ορισμός περιστατικών ελεύθερης νόσου επιβίωσης σύμφωνα με το πρωτόκολλο: τοποπεριοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση, ή ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού. διερευνητική ανάλυση, λογοκριμένοι χρόνοι παρακολούθησης κατά την ημέρα της αλλαγής (εάν συνέβαινε) στον κλάδο του εικονικού φαρμάκου. Διάμεση παρακολούθηση 62 μήνες. Διάμεσος χρόνος μέχρι την αλλαγή (εάν συνέβαινε) 37 μήνες

Στην υπομελέτη ΜΑ-17 για τα οστά στην οποία συγχορηγήθηκε ασβέστιο και βιταμίνη D προέκυψαν μεγαλύτερες μειώσεις στην οστική πυκνότητα με το Femara σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η μόνη στατιστικά σημαντική διαφορά προέκυψε στα 2 έτη και αφορούσε τη συνολική οστική πυκνότητα του ισχίου (διάμεση μείωση για τη λετροζόλη 3,8% έναντι διάμεσης μείωσης για το εικονικό φάρμακο2.0%). Στην υπομελέτη ΜΑ-17 για τα λιπίδια δε υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της λετροζόλης και του εικονικού φαρμάκου στην ολική χοληστερόλη ή κάθε κλάσμα λιπιδίων. Στην ενημερωμένη υπομελέτη για την ποιότητα ζωής δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των θεραπειών στη βαθμολογία της σύνοψης σωματικών παραμέτρων ή της σύνοψης διανοητικών παραμέτρων ή στη βαθμολογία κάθε τομέα στην κλίμακα SF-36. Στην κλίμακα MENQOL σημαντικά περισσότερες γυναίκες στον κλάδο του Femara από ότι στον κλάδο του εικονικού φαρμάκου είχαν περισσότερες ενοχλήσεις (γενικά κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας) από αυτά τα συμπτώματα που προκαλούνται από την απώλεια οιστρογόνων- εξάψεις και κολπική ξηρότητα. Το σύμπτωμα που ενοχλούσε τις περισσότερες ασθενείς και στους δύο κλάδους θεραπείας ήταν οι πόνοι στους μύες, με μία στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ του εικονικού φαρμάκου.

Νεοεπικουρική θεραπεία

Μία διπλά τυφλή μελέτη (Ρ024) διεξήχθη σε 337 μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο του μαστού οι οποίες τυχαιοποιήθηκαν είτε σε Femara 2.5 mg για 4 μήνες ή ταμοξιφαίνη για 4 μήνες. Κατά την έναρξη όλες οι ασθενείς είχαν όγκους σταδίου T2-T4c, N0-2, M0, ER και/ή PgR θετικούς και καμία από τις ασθενείς δεν θα ήταν κατάλληλη για χειρουργική επέμβαση διατήρησης μαστού. Με βάση την κλινική αξιολόγηση υπήρχε 55% αντικειμενική ανταπόκριση στον κλάδο του Femara έναντι 36% στον κλάδο της ταμοξιφαίνης (P<0,001). Το εύρημα αυτό επαληθεύθηκε με συνέπεια από υπερηχογράφημα (Femara 35% έναντι τμοξιφαίνης 25%, P=0,04) και μαστογραφία (Femara 34% έναντι ταμοξιφαίνης 16%, P<0, 001). Συνολικά 45% των ασθενών της ομάδας του Femara έναντι του 35% των ασθενών της ομάδας της ταμοξιφαίνη (P=0.02) υποβλήθηκαν σε θεραπεία διατήρησης μαστού. Κατά τη διάρκεια της τετράμηνης προεγχειρητικής θεραπείας 12% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Femara και 17% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ταμοξιφαίνη παρουσίασαν επιδείνωση της νόσου κατά την κλινική αξιολόγηση.

Θεραπεία πρώτης γραμμής 

Διεξήχθη μια διπλή-τυφλή ελεγχόμενη μελέτη στην οποία συγκρίθηκε το Femara (λετροζόλη) 2,5 mg με ταμοξιφαίνη 20 mg σαν θεραπεία πρώτης γραμμής σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένου σταδίου καρκίνο μαστού. Σε 907 γυναίκες, η λετροζόλη ήταν ανώτερη της ταμοξιφαίνης στον χρόνο έως την επιδείνωση (πρωτεύων καταληκτικό σημείο) και στη συνολική αντικειμενική ανταπόκριση, στον χρόνο αποτυχίας στη θεραπεία και στο κλινικό όφελος Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 9:

Πίνακας 9 Αποτελέσματα για διάμεσο χρονικό διάστημα παρακολούθησης 32 μηνών

Μεταβλητή Στατιστική Femara n=453 μΤα οξιφαίνη n=454 Σχετικός Κίνδυνος (HR) / (95% CI για HR) / P
Χρόνος μέχρι την επιδείνωση Διάμεση τιμή 9,4 μήνες 6,0 μήνες 0,72 (0,62, 0,83) / P<0,0001
(95% CI για διάμεση τιμή) (8,9, 11,6 μήνες) (5,4, 6,3 μήνεςs)
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) CR+PR 145 (32%) 95 (21%) 1,78 (1,32, 2,40) / P=0,0002
(95% CI για την αναλογία) (28, 36%) (17, 25%)

Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν σημαντικά μεγαλύτερος και η αναλογία ανταπόκρισης ήταν σημαντικά υψηλότερη για τη λετροζόλη, ανεξάρτητα από το εάν είχε δοθεί ή όχι συμπληρωματική θεραπεία με αντιοιστρογόνα. Ο χρόνος μέχρι την επιδείνωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερος για τη λετροζόλη, ανεξάρτητα της επικρατούσας εντόπισης της νόσου. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την επιδείνωση ήταν 12,1 μήνες για το Femara, 6,4 μήνες για τη ταμοξιφαίνη σε ασθενείς με νόσο μαλακών ιστών μόνον και ο διάμεσος χρόνος 8,3 μήνες ήταν για το Femara και 4,6 μήνες για τη ταμοξιφαίνη. Ο σχεδιασμός της μελέτης επέτρεψε στους ασθενείς να αλλάξουν σκέλος θεραπείας σε περίπτωση επιδείνωσης της νόσου ή να διακόψουν τη μελέτη. Περίπου το 50% των ασθενών άλλαξαν σκέλος θεραπείας και η διασταύρωση ολοκληρώθηκε ουσιαστικά στους 36 μήνες. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την διασταύρωση ήταν 17 μήνες (Femara σε ταμοξιφαίνη) και 13 μήνες (ταμοξιφαίνη σε Femara). Η αγωγή με Femara ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε μεταστατικό καρκίνο μαστού είχε ως αποτέλεσμα μια διάμεση συνολική επιβίωση 34 μηνών σε σύγκριση με 30 μήνες για ταμοξιφαίνη (logrank test P=0,53, μη σημαντικό). Καλύτερη επιβίωση σχετίσθηκε με το Femara μέχρι τουλάχιστον τους 24 μήνες. Η απουσία πλεονεκτήματος για το Femara στη συνολική επιβίωση θα μπορούσε να εξηγηθεί από το διασταυρούμενο σχεδιασμό της μελέτης.

Θεραπεία δεύτερης γραμμής

Διεξήχθησαν δύο καλά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες όπου έγινε σύγκριση 2 δόσεων λετροζόλης (0,5 mg και 2,5 mg) με την οξική μεγεστρόλη και με την αμινογλουτεθιμίδη αντίστοιχα, σε γυναίκες με καρκίνο μαστού προχωρημένου σταδίου που είχαν υποβληθεί προγενέστερα σε θεραπεία με αντι-οιστρογόνα.

Ο χρόνος έως την επιδείνωση δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ της λετροζόλης 2,5 mg και οξικής μεγεστρόλης (P=0,07). Στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν σε όφελος της λετροζόλης 2,5 mg, συγκρινόμενες με την οξική μεγεστρόλη, στο συνολικό ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης του όγκου (24% έναντι 16%, P=0,04) και στο χρόνο έως την αποτυχία της θεραπείας (P=0,04). Η συνολική επιβίωση δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των 2 κλάδων (P=0,2).

Στη δεύτερη μελέτη, το ποσοστό ανταπόκρισης δεν ήταν σημαντικά διαφορετικό μεταξύ της λετροζόλης 2,5 mg και της αμινογλουτεθιμίδης (P=0,06). H λετροζόλη 2,5 mg ήταν στατιστικά ανώτερη έναντι της αμινογλουτεθιμίδης για το χρόνο έως την επιδείνωση (P=0,008), το χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας (P=0,003) και την συνολική επιβίωση (P=0,002).

Καρκίνος του μαστού στους άνδρες

Η χρήση του Femara σε άνδρες με καρκίνο του μαστού δεν έχει μελετηθεί

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-FEMARA
expand_more

Απορρόφηση

Η λετροζόλη απορροφάται γρήγορα και πλήρως από το γαστρεντερικό σωλήνα (μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα: 99,9%). Η τροφή μειώνει ελαφρά το ρυθμό της απορρόφησης (μέση t
max
1 ώρα χωρίς τροφή, έναντι 2 ωρών με τροφή και μέση C max
129 ± 20,3 nmol/litre χωρίς τροφή έναντι 98,7 ± 18,6 nmol/litre με τροφή), αλλά το μέγεθος της απορρόφησης (AUC) δεν μεταβάλλεται. Η μικρή επίδραση στο ρυθμό της απορρόφησης δεν θεωρείται ότι έχει κλινική σημασία και κατά συνέπεια η λήψη της λετροζόλης μπορεί να γίνεται χωρίς οι ώρες των γευμάτων να λαμβάνονται υπόψη.

Κατανομή

Η δέσμευση της λετροζολης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 60%, κυρίως με τη λευκωματίνη (55%). Η συγκέντρωση της λετροζόλης στα ερυθροκύτταρα είναι περίπου το 80% αυτής στο πλάσμα. Μετά από χορήγηση 2,5 mg C-σεσημασμένης λετροζόλης, περίπου το 82% της ραδιενέργειας στο πλάσμα ήταν αναλλοίωτη ένωση. Η συστηματική έκθεση στους μεταβολίτες είναι κατά συνέπεια χαμηλή. Η λετροζόλη κατανέμεται γρήγορα και εκτεταμένα στους ιστούς. Ο εμφανής όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 1,87 ± 0,47 l/kg.

Βιομετασχηματισμός

Η μεταβολική κάθαρση σε έναν φαρμακολογικά αδρανή μεταβολίτη καρβινόλης είναι η κύρια οδός αποβολής της λετροζόλης (CL m = 2,1 l/h), αλλά είναι σχετικά αργή όταν συγκριθεί με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου 90 l/h). Τα ισοένζυμα 3Α4 και 2Α6 του κυτοχρώματος P450 βρέθηκαν ότι είναι ικανά να μετατρέψουν τη λετροζόλη σε αυτόν το μεταβολίτη. Σχηματισμός ελασσόνων, μη καθορισμένων μεταβολιτών και απευθείας απέκκριση από τα νεφρά και τα κόπρανα παίζουν μόνον ελάσσονα ρόλο στη γενική αποβολή της λετροζόλης. Μέσα σε 2 εβδομάδες μετά τη χορήγηση 2,5 mg C-σεσημασμένης λετροζόλης σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές εθελόντριες, 88,2 ± 7,6% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και 3,8 ± 0.9% στα κόπρανα. Τουλάχιστον το 75% της ραδιενέργειας που ανακτήθηκε στα ούρα μέχρι 216 ώρες (84,7 ± 7,8% της δόσης) αποδόθηκε στο γλυκουρονίδιο του μεταβολίτη της καρβινόλης, περίπου 9% σε δύο μη καθορισμένους μεταβολίτες και 6% στην αναλλοίωτη λετροζόλη.

Αποβολή

Η εμφανής τελική ημιπερίοδος αποβολής στο πλάσμα είναι περίπου 2 έως 4 ημέρες. Μετά από ημερήσια χορήγηση 2,5 mg, επίπεδα σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται μέσα σε 2 έως 6 εβδομάδες. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 7 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις, που μετρώνται μετά από εφάπαξ δόση 2,5 mg, ενώ είναι 1,5 έως 2 φορές υψηλότερες από τις τιμές σταθερής κατάστασης, που προβλέπονται από τις συγκεντρώσεις που μετρήθηκαν μετά από μία εφάπαξ δόση, δείχνοντας μία ελάχιστη μη γραμμική σχέση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης επί ημερήσιας χορήγησης 2,5 mg. Δεδομένου ότι τα επίπεδα σταθερής κατάστασης διατηρούνται με το πέρασμα του χρόνου, μπορεί να συναχθεί ότι δεν παρουσιάζεται συνεχής συσσώρευση της λετροζόλης.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική της λετροζόλης ήταν δοσο-εξαρτώμενη μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση έως 10 mg (εύρος δόσης: 0,01mg έως 30mg) και μετά από ημερήσιες δόσεις έως 1,0 mg (εύρος δόσης: 0,1 έως 5 mg). Μετά από εφάπαξ δόση 30 mg από του στόματος παρατηρήθηκε ελαφριά over-proportional αύξηση στην τιμή AUC. The dose over-proportionality πιθανόν ν είναι αποτέλεσμα του κορεσμού της μετα της μεταβολικής διαδικασίας αποβολής. Σταθερά επίπεδα επιτεύχθηκαν μετά από 1 έως 2 μήνες σε όλα τα δοσολογικά σχήματα που ελέγχθηκαν (0,1-5,0 mg ανά ημέρα).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι H ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε μία μελέτη που περιλάμβανε 19 εθελόντριες με ποικίλου βαθμού νεφρική λειτουργία (24ωρη κάθαρση κρεατινίνης 9 - 116 ml/min) δεν βρέθηκε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης μετά από εφάπαξ δόση 2,5 mg. Εκτός από την παραπάνω μελέτη που αξιολογεί την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη λετροζόλη, πραγματοποιήθηκε μια μεταβλητή ανάλυση από τα δεδομένα 2 πιλοτικών μελετών (Μελέτη AR/BC2 και μελέτη AR/BC3). Η υπολογισμένη κάθαρση κρεατινίνης (CLcr) [Εύρος στην μελέτη AR/BC2: 19 έως 187 mL/min; Εύρος στην μελέτη AR/BC3: 10 έως 180 mL/min] έδειξαν μη-στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα λετροζόλη στο πλάσμα και στα χαμηλότερα επίπεδα σε σταθερή κατάσταση (Cmin). Επιπλέον, τα δεδομένα των μελετών AR/BC2 και AR/BC3 στον μεταστατικό καρκίνο στήθους δεύτερης γραμμής δεν έδειξαν αποδείξεις ανεπιθύμητων ενεργειών της λετροζόλης στην CLcr ή στη νεφρική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (CLcr ≥10 mL/min). Λίγες πληροφορίες υπάρχουν για τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <10 mL/min).

Ηπατική δυσλειτουργία Σε μία παρόμοια μελέτη, που περιλάμβανε άτομα ποικίλου βαθμού ηπατικής λειτουργίας, οι μέσες τιμές AUC των εθελοντριών με μέτρια ηπατική έκπτωση ήταν (Child-Pugh Β) 37% υψηλότερες από ότι σε φυσιολογικά άτομα, αλλά ακόμη εντός του φάσματος που βλέπουμε σε άτομα χωρίς ελάττωση της λειτουργίας. Σε μια μελέτη που συγκρίθηκε η φαρμακοκινητική της λετροζόλης, μετά από μία εφ’ άπαξ από του στόματος δόση, σε οκτώ άρρενες με κίρρωση του ήπατος και σοβαρή ηπατική βλάβη (Child-Pugh C) με αυτή υγιών εθελοντών (Ν=8), η AUC και ο t αυξήθηκαν κατά 95 και 187% αντίστοιχα. Γι’ αυτό τον λόγο, το Femara πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και μετά από προσεκτική μελέτη της σχέσης κίνδυνου/όφελους σε κάθε ασθενή.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

2 ημέρες
DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

60%
PubChem

Απέκκριση

Νεφρά
PubChem
science

Scientific Profile

CID
3902
Μοριακός τύπος
C17H11N5
Μοριακό βάρος
285.3
IUPAC
4-[(4-cyanophenyl)-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile
InChIKey
HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Ενώσεις που αναστέλλουν την ΑΡΩΜΑΤΑΣΗ για τη μείωση της παραγωγής οιστρογονικών στεροειδών ορμονών.

Σχετικά Εργαλεία