LONAFARNIB
Λοναφαρνίμπη
**Φαρμακοδυναμική** Η λοναφαμερνίμπη είναι ένας άμεσος αναστολέας της φαρνεσυλτρανσφεράσης που μειώνει τη φαρνεσυλίωση πολυάριθμων κυτταρικών πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένης της προγερίνης, της αφύσικα περικομμένης μορφής της λαμίνης Α που συσσωρεύεται σε προγεροειδείς …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η λοναφαμερνίμπη είναι ένας άμεσος αναστολέας της φαρνεσυλτρανσφεράσης που μειώνει τη φαρνεσυλίωση πολυάριθμων κυτταρικών πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένης της προγερίνης, της αφύσικα περικομμένης μορφής της λαμίνης Α που συσσωρεύεται σε προγεροειδείς λαμινοπάθειες όπως το σύνδρομο Hutchinson-Gilford progeria. Η θεραπεία με λοναφαμερνίμπη έχει συσχετιστεί με ηλεκτρολυτικές διαταραχές, μυελοκαταστολή και αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων (AST/ALT), αν και η αιτιότητα παραμένει ασαφής. Επιπλέον, η λοναφαμερνίμπη είναι γνωστό ότι προκαλεί νεφροτοξικότητα σε αρουραίους και μείωση της όρασης στο χαμηλό φως εξαρτώμενη από ραβδία σε πιθήκους σε επίπεδα πλάσματος παρόμοια με αυτά που επιτυγχάνονται υπό τις συνιστώμενες οδηγίες δοσολογίας σε ανθρώπους· οι ασθενείς που λαμβάνουν λοναφαμερνίμπη πρέπει να υποβάλλονται σε τακτική παρακολούθηση τόσο της νεφρικής όσο και της οφθαλμολογικής λειτουργίας. Επιπρόσθετα, βάσει παρατηρήσεων από μελέτες σε ζώα με αρουραίους, πιθήκους και κουνέλια με συγκεντρώσεις φαρμάκου στο πλάσμα περίπου ίσες με αυτές που επιτυγχάνονται σε ανθρώπους, η λοναφαμερνίμπη μπορεί να προκαλέσει διαταραχή της γονιμότητας σε άνδρες και γυναίκες και εμβρυο-τοξικότητα.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το σύνδρομο Hutchinson-Gilford progeria (HGPS) είναι μια σπάνια αυτοσωμική επικρατής διαταραχή που εκτιμάται ότι επηρεάζει περίπου ένα άτομο στα 20 εκατομμύρια, οδηγώντας σε πρόωρη γήρανση, σχετιζόμενες καρδιαγγειακές, εγκεφαλοαγγειακές και μυοσκελετικές επιπτώσεις και πρώιμο θάνατο γύρω στην ηλικία των 14 ετών. Το γονίδιο LMNA κωδικοποιεί τις λαμίνες Α και C, δύο πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην πυρηνική ακεραιότητα και λειτουργία στην εσωτερική πυρηνική μεμβράνη. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, το γονίδιο LMNA 12 εξονίων παράγει την πλήρους μήκους πρελαμίνη Α, η οποία υφίσταται φαρνεσυλίωση του μοτίβου CaaX του C-τελους, ακολουθούμενη από πρωτεολυτική διάσπαση των τριών τελικών αμινοξέων (aaX) από τη μεταλλοπρωτεϊνάση ZMPSTE24, επακόλουθη καρβοξυμεθυλίωση και τέλος αφαίρεση των τελευταίων 15 αμινοξέων για να παραχθεί η ώριμη, μη φαρνεσυλιωμένη, πρωτεΐνη λαμίνη Α. Στο HGPS, μια μεμονωμένη ετερόζυγη μετάλλαξη C σε T στη θέση 1824 οδηγεί σε κρυφό τόπο σύνδεσης που αφαιρεί τα τελευταία 150 νουκλεοτίδια του εξονίου 11 και μια ταυτόχρονη διαγραφή 50 αμινοξέων στο C-τελος της πρωτεΐνης πρελαμίνης Α. Αυτή η αφύσικη πρελαμίνη Α, που συχνά ονομάζεται προγερίνη, φαρνεσυλιώνεται μόνιμα αλλά αδυνατεί να ολοκληρώσει την ωρίμανση λόγω της αφαίρεσης του δεύτερου τόπου ενδοπεπτιδικής διάσπασης. Αν και ο ακριβής μηχανισμός είναι ασαφής, η συσσώρευση προγερίνης οδηγεί σε μια σειρά ανεπιθύμητων συμπτωμάτων που σχετίζονται με τη γήρανση, όπως σκελετική δυσπλασία, δυσκαμψία αρθρώσεων, αθηροσκλήρωση, μυοκαρδιακή ίνωση/δυσλειτουργία, δερματικές επιδράσεις τύπου σκληροδερμίας, λιποατροφία, αλωπεκία και σοβαρή αδυναμία ανάπτυξης. Μια επιπλέον αξιοσημείωτη επίπτωση του HGPS είναι η αυξημένη αγγειακή και περιφερική ασβέστωση. Τα παιδιά που επηρεάζονται από HGPS συνήθως πεθαίνουν λόγω εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου. Η μηχανιστική κατανόηση του HGPS παραμένει ασαφής, αν και μια πρόσφατη μελέτη συσχέτισε τη συσσώρευση προγερίνης, τη δυσλειτουργία των τελομερών, την απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών που προκαλείται από βλάβη στο DNA και τα συμπτώματα του HGPS, υποδηλώνοντας ότι οι πυρηνικές επιδράσεις της συσσώρευσης προγερίνης μπορεί να οδηγήσουν σε πλειοτροπικές κατάντη επιδράσεις. Η λοναφαμερνίμπη είναι ένας αναστολέας της φαρνεσυλτρανσφεράσης (FTase) (FTI), με αναφερόμενη τιμή IC50 1.9 nM· η λοναφαμερνίμπη είναι ειδική για την FTase, καθώς δεν αναστέλλει ουσιαστικά την σχετιζόμενη ένζυμη GGPT-1 σε συγκεντρώσεις έως 50 μM. Η αναστολή της φαρνεσυλίωσης της προγερίνης μειώνει τη συσσώρευση προγερίνης στην εσωτερική πυρηνική μεμβράνη, η οποία στη συνέχεια επιβραδύνει την εξέλιξη του HGPS και άλλων προγεροειδών λαμινοπαθειών.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της λοναφαμερνίμπης είναι άγνωστη· σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση 75 ή 100 mg λοναφαμερνίμπης δύο φορές ημερησίως οδήγησε σε μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (%CV) 834 (32%) και 964 (32%) ng/mL, αντίστοιχα. Η χορήγηση 115 mg/m2 λοναφαμερνίμπης δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με HGPS οδήγησε σε διάμεση tmax 2 ωρών (εύρος 0-6), μέση Cmax 1777 ± 1083 ng/mL, μέση AUC0-8h 9869 ± 6327 ngh/mL και μέση AUCτ 12365 ± 9135 ngh/mL. Οι αντίστοιχες τιμές για δόση 150 mg/m2 είναι: 4 ώρες (εύρος 0-12), 2695 ± 1090 ng/mL, 16020 ± 4978 ngh/mL και 19539 ± 6434 ngh/mL, αντίστοιχα. Μετά από μία από του στόματος δόση 75 mg σε υγιείς εθελοντές, η Cmax της λοναφαμερνίμπης μειώθηκε κατά 55% και 25%, και η AUC μειώθηκε κατά 29% και 21% για ένα γεύμα υψηλής/χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά σε σύγκριση με τις συνθήκες νηστείας.
Έως 240 ώρες μετά τη χορήγηση από του στόματος 104 mg [14C]-λοναφαμερνίμπης σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση νηστείας, περίπου το 62% και <1% της αρχικής ραδιοσημασμένης δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Οι δύο πιο συχνές μεταβολίτες ήταν οι ενεργές HM21 και HM17, οι οποίες αντιστοιχούν στο 14% και 15% της ραδιενέργειας στο πλάσμα.
Σε υγιείς ασθενείς που έλαβαν 75 ή 100 mg λοναφαμερνίμπης δύο φορές ημερησίως, ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας ήταν 97.4 L και 87.8 L, αντίστοιχα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η λοναφαμερνίμπη εμφανίζει in vitro σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος ≥99% σε εύρος συγκεντρώσεων 0.5-40.0 μg/mL.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η λοναφαμερνίμπη μεταβολίζεται in vitro κυρίως από CYP3A4/5 και μερικώς από CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2E1. Ο σχηματισμός των κύριων μεταβολιτών περιλαμβάνει οξείδωση και επακόλουθη αφυδάτωση στον πλευρικό δακτύλιο της πιπεριδίνης.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Η λοναφαμερνίμπη έχει μέσο χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 4-6 ώρες μετά από χορήγηση 100 mg δύο φορές ημερησίως από του στόματος σε υγιείς εθελοντές.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατάταξη MeSH
- Φαρμακολογική Κατηγορία: Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τρόπο που εμποδίζει τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Κατάταξη FDA
- Κωδικός: IOW153004F
- Ονομασία: LONAFARNIB
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC]: Αναστολέας Φαρνεσυλτρανσφεράσης
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA]:
- Αναστολέας Φαρνεσυλτρανσφεράσης
- Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C8
- Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A
- Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης
- Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C19
- Αναστολέας Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα Πολυπεπτιδίου 1B1
- Αναστολέας Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα Πολυπεπτιδίου 1B3
- Αναστολέας Πρωτεΐνης Αντίστασης στον Καρκίνο του Μαστού
Η λοναφαμερνίμπη είναι Αναστολέας Φαρνεσυλτρανσφεράσης. Ο μηχανισμός δράσης της λοναφαμερνίμπης είναι ως Αναστολέας Φαρνεσυλτρανσφεράσης, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C8, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A, και Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C19, και Αναστολέας Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα Πολυπεπτιδίου 1B1, και Αναστολέας Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα Πολυπεπτιδίου 1B3, και Αναστολέας Πρωτεΐνης Αντίστασης στον Καρκίνο του Μαστού.
LONAFARNIB
Αναστολέας Πρωτεΐνης Αντίστασης στον Καρκίνο του Μαστού [MoA]· Αναστολέας Φαρνεσυλτρανσφεράσης [MoA]· Αναστολέας Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα Πολυπεπτιδίου 1B1 [MoA]· Αναστολέας Φαρνεσυλτρανσφεράσης [EPC]· Αναστολέας Οργανικού Ανιονικού Μεταφορέα Πολυπεπτιδίου 1B3 [MoA]· Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A [MoA]· Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C19 [MoA]· Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]· Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Κατάταξη MeSH
- Φαρμακολογική Κατηγορία: Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τρόπο που εμποδίζει τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.