ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ M09AX07 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

NUSINERSEN

Νουσινερσένη

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά φάρμακα για τη θεραπεία των μυοσκελετικών παθήσεων, κωδικός ATC: M09AX07 ### Μηχανισμός δράσης Η νουσινερσένη είναι ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο (antisense oligonucleotides, ASO), το οποίο αυξάνει το ποσοστό συμπερίληψης του εξονίου 7 …

Εμπορικά Ονόματα

SPINRAZA

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

G12 Νωτιαία μυϊκή ατροφία και συναφή σύνδρομα

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Νωτιαία μυϊκή ατροφία 5q

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ασθενείς με σοβαρή υποτονία και αναπνευστική ανεπάρκεια κατά τη γέννηση

Δεν έχει μελετηθεί, ενδέχεται να μην εμφανίσουν κλινικά σημαντικό όφελος λόγω σοβαρής έλλειψης της πρωτεΐνης επιβίωσης του κινητικού νευρώνα (survival motor neuron, SMN).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχει μελετηθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχει μελετηθεί. Απίθανο να απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές).

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1)

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Διαδικασία οσφυονωτιαίας παρακέντησης

ΠληθυσμόςΠολύ νεαροί ασθενείς και σε εκείνους με σκολίωση

Υπάρχει κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται ως μέρος της διαδικασίας οσφυονωτιαίας παρακέντησης (π.χ. αραχνοειδίτιδα, κεφαλαλγία, οσφυαλγία, έμετος (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες)). Ενδέχεται να παρατηρηθούν πιθανές δυσκολίες με αυτή την οδό χορήγησης. Η χρήση υπερηχογραφήματος ή άλλων απεικονιστικών τεχνικών προς διευκόλυνση της ενδορραχιαίας χορήγησης του Νουσινερσένη, μπορεί να εξεταστεί σύμφωνα με την κρίση του γιατρού. Σε περίπτωση που πιθανολογείται αραχνοειδίτιδα, θα πρέπει να πραγματοποιείται μαγνητική τομογραφία (MRI) για να επιβεβαιωθεί η αραχνοειχνειδίτιδα και η έκταση της φλεγμονής. Ο εντοπισμός αραχνοειδίτιδας αποκλείει τη χρήση του σημείου ένεσης μέχρι να αποκλειστεί το ενδεχόμενο τοπικής φλεγμονής.
Θρομβοπενία και ανωμαλίες στην πήξη

Ανωμαλίες στην πήξη και θρομβοπενία, συμπεριλαμβανομένης οξείας σοβαρής θρομβοπενίας, έχουν παρατηρηθεί μετά τη χορήγηση άλλων υποδορίως ή ενδοφλεβίως χορηγούμενων αντινοηματικών ολιγονουκλεοτιδίων.
Νεφρική τοξικότητα

Έχει παρατηρηθεί νεφρική τοξικότητα μετά τη χορήγηση άλλων υποδορίως ή ενδοφλεβίως χορηγούμενων αντινοηματικών ολιγονουκλεοτιδίων. Σε περίπτωση επιμένουσας αυξημένης πρωτεΐνης στα ούρα, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο περαιτέρω αξιολόγησης.
Υδροκέφαλος

ΠληθυσμόςΑσθενείς που έλαβαν θεραπεία με νουσινερσένη, ασθενείς με μειωμένο επίπεδο συνείδησης, ασθενείς με κοιλιοπεριτοναϊκή παροχέτευση

Επικοινωνών υδροκέφαλος μη σχετιζόμενος με μηνιγγίτιδα ή αιμορραγία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με νουσινερσένη μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Σε κάποιους ασθενείς εμφυτεύθηκε κοιλιοπεριτοναϊκή παροχέτευση. Σε ασθενείς με μειωμένο επίπεδο συνείδησης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης για υδροκέφαλο. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι της θεραπείας με νουσινερσένη σε ασθενείς με κοιλιοπεριτοναϊκή παροχέτευση δεν είναι προς το παρόν γνωστά και η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά.
Έκδοχα - Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο των 5 ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Έκδοχα - Κάλιο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει κάλιο, λιγότερο από 1 mmol (39 mg) ανά φιαλίδιο των 5 ml, δηλ. είναι ουσιαστικά «ελεύθερο καλίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η νουσινερσένη δεν αποτελεί επαγωγέα ή αναστολέα του μεταβολισμού μέσω του κυτοχρώματος P450 (CYP450). Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η πιθανότητα για αλληλεπιδράσεις με τη νουσινερσένη λόγω ανταγωνισμού για τη δέσμευση με τις πρωτεΐνες πλάσματος, ή ανταγωνισμού με τους μεταφορείς ή αναστολής των μεταφορέων, είναι χαμηλή.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις

Μηνιγγίτιδα

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Υπερευαισθησία (π.χ. αγγειοοίδημα, κνίδωση και εξάνθημα)

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Άσηπτη μηνιγγίτιδα
Αραχνοειδίτιδα

Γαστρεντερικό

Έμετος

Μυοσκελετικό

Οσφυαλγία

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Άσηπτη μηνιγγίτιδα

Νευρικό

Μη γνωστής συχνότητας
Αραχνοειδίτιδα

Νευρικό

Μη γνωστής συχνότητας
Μηνιγγίτιδα

Λοιμώξεις

Μη γνωστής συχνότητας
Υπερευαισθησία (π.χ. αγγειοοίδημα, κνίδωση και εξάνθημα)

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Μη γνωστής συχνότητας

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
να αποφεύγεται η χρήση της νουσινερσένης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της νουσινερσένης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της νουσινερσένης κατά τη διάρκεια της κύησης.
Γαλουχία
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με νουσινερσένη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Δεν είναι γνωστό εάν η νουσινερσένη/οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Γονιμότητα

Σε μελέτες τοξικότητας σε ζώα δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τις πιθανές επιδράσεις στη γονιμότητα στον άνθρωπο.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιμετώπιση

υποστηρικτική ιατρική φροντίδα συμπεριλαμβανομένων συμβουλευτικής με επαγγελματία υγείας και στενής παρακολούθησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα

Η νουσινερσένη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Δισόξινο διυδρικό φωσφορικό νάτριο

Φωσφορικό δινάτριο

Χλωριούχο νάτριο

Χλωριούχο κάλιο

Διυδρικό χλωριούχο ασβέστιο

Εξαϋδρικό χλωριούχο μαγνήσιο

Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH)

Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)

Ύδωρ για ενέσιμα

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά φάρμακα για τη θεραπεία των μυοσκελετικών παθήσεων, κωδικός ATC: M09AX07

Μηχανισμός δράσης

Η νουσινερσένη είναι ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο (antisense oligonucleotides, ASO), το οποίο αυξάνει το ποσοστό συμπερίληψης του εξονίου 7 κατά τη μεταγραφή του αγγελιοφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA) του γονιδίου Επιβίωσης του Κινητικού Νευρώνα 2 (survival motor neuron, SMN2) μέσω δέσμευσης σε μια εσονική περιοχή σίγασης ματίσματος (ISS-N1) που βρίσκεται στο εσόνιο 7 του προ-αγγελιοφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (pre-mRNA) του SMN2. Με τη δέσμευση, το ASO μετατοπίζει παράγοντες ματίσματος, οι οποίοι κανονικά καταστέλλουν το μάτισμα. Η μετατόπιση αυτών των παραγόντων οδηγεί σε διατήρηση του εξονίου 7 στο mRNA του SMN2 και, επομένως, όταν παράγεται mRNA του SMN2, αυτό μπορεί να μεταφραστεί σε λειτουργική πρωτεΐνη SMN πλήρους μήκους. Η SMA είναι μια εξελικτική νευρομυϊκή νόσος που προκαλείται από μεταλλάξεις στο χρωμόσωμα 5q στο γονίδιο SMN1. Ένα δεύτερο γονίδιο SMN2, που βρίσκεται κοντά στο SMN1, είναι υπεύθυνο για τη μικρή ποσότητα παραγωγής της πρωτεΐνης SMN. Η SMA εκδηλώνεται ως ένα κλινικό φάσμα, με τη σοβαρότητα της νόσου να συνδέεται με μικρότερους αριθμούς αντιγράφων των γονιδίων SMN2 και την έναρξη των συμπτωμάτων σε νεαρότερη ηλικία.

Ανοσογονικότητα

Η ανοσολογική ανταπόκριση στη νουσινερσένη αξιολογήθηκε για αντισώματα έναντι του φαρμάκου (anti-drug antibodies, ADA) σε 342 ασθενείς, με δείγματα πλάσματος μετά την έναρξη. Συνολικά, 36 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Νουσινερσένη (11%) παρουσίασαν ADA εμφανιζόμενα λόγω της θεραπείας, εκ των οποίων σε 14 (4%) ήταν παροδικά και σε 22 (6%) ήταν επιμένοντα. Δεν έχουν παρατηρηθεί ευδιάκριτες επιδράσεις των ADA στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια, όπως μετρήθηκαν με βάση την επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβάντων, συμπεριλαμβανομένων της υπερευαισθησίας, της αναφυλακτικής αντίδρασης και του αγγειοοιδήματος.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Συμπτωματικοί ασθενείς Έναρξη κατά τη βρεφική ηλικία Η μελέτη CS3B (ENDEAR) ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με διαδικασία εικονικής θεραπείας μελέτη Φάσης 3 που διεξήχθη σε 121 συμπτωματικά βρέφη ηλικίας ≤ 7 μηνών, με διαγνωσμένη SMA (έναρξη συμπτωμάτων πριν την ηλικία των 6 μηνών). Η CS3B σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της επίδρασης του Νουσινερσένη στην κινητική λειτουργία και την επιβίωση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 είτε σε Νουσινερσένη (σύμφωνα με το εγκεκριμένο δοσολογικό σχήμα) είτε σε εικονική θεραπεία, με διάρκεια θεραπείας που κυμαινόταν από 6 έως 442 ημέρες. Η διάμεση ηλικία έναρξης των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων της SMA ήταν 6,5 εβδομάδες και 8 εβδομάδες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Νουσινερσένη έναντι των ασθενών που έλαβαν εικονική θεραπεία, αντίστοιχα, με το 99% των ασθενών να έχουν 2 αντίγραφα του γονιδίου SMN2 και, συνεπώς, θεωρήθηκε πιο πιθανό να αναπτύξουν SMA Τύπου Ι. Η διάμεση ηλικία όταν οι ασθενείς έλαβαν την πρώτη τους δόση ήταν 164,5 ημέρες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, και 205 ημέρες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονική θεραπεία. Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν σε μεγάλο βαθμό παρόμοια μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Νουσινερσένη και εκείνων που έλαβαν εικονική θεραπεία, με εξαίρεση ότι οι ασθενείς που έλαβαν Νουσινερσένη είχαν κατά την έναρξη υψηλότερο ποσοστό, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονική θεραπεία, παράδοξης αναπνοής (89% έναντι 66%), πνευμονίας ή αναπνευστικών συμπτωμάτων (35% έναντι 22%), δυσκολίες κατάποσης ή σίτισης (51% έναντι 29%) και ανάγκης για αναπνευστική υποστήριξη (26% έναντι 15%). Κατά την τελική ανάλυση, σε ένα στατιστικά σημαντικό μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών επετεύχθη ο ορισμός του ανταποκρινόμενου σε κινητικό ορόσημο στην ομάδα του Νουσινερσένη (51%) σε σύγκριση με την ομάδα εικονικής θεραπείας (0%) (p< 0,0001). Ως πρωτεύον τελικό σημείο αξιολογήθηκε ο χρόνος έως τον θάνατο ή τη μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής (≥ 16 ώρες μηχανικής υποστήριξης αναπνοής/ημέρα συνεχόμενα για > 21 ημέρες ελλείψει ενός οξέος αναστρέψιμου συμβάματος ή τραχειοστομίας). Σε ασθενείς στην ομάδα του Νουσινερσένη παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές επιδράσεις στην επιβίωση χωρίς συμβάματα, τη συνολική επιβίωση, το ποσοστό ασθενών στο οποίο επετεύχθη ο ορισμός του ανταποκρινόμενου σε κινητικό ορόσημο, και στο ποσοστό ασθενών με τουλάχιστον μια βελτίωση 4 σημείων από την αρχική τιμή στη βαθμολογία της Αξιολόγησης των Βρεφών με Νευρομυϊκή Νόσο του Παιδιατρικού Νοσοκομείου της Φιλαδέλφεια (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND) σε σύγκριση με εκείνους στην ομάδα εικονικής θεραπείας (Πίνακας 3). Στο σύνολο δεδομένων αποτελεσματικότητας, 18 ασθενείς (25%) στην ομάδα του Νουσινερσένη και 12 ασθενείς (32%) στην ομάδα εικονικής θεραπείας απαίτησαν μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής. Από αυτούς τους ασθενείς, 6 (33%) στην ομάδα του Νουσινερσένη και 0 (0%) στην ομάδα εικονικής θεραπείας πληρούσαν τα κριτήρια για ανταποκρινόμενο σε κινητικό ορόσημο, όπως ορίζονταν από το πρωτόκολλο.

Πίνακας 3: Πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία στην τελική ανάλυση - Μελέτη CS3B

Παράμετρος Αποτελεσματικότητας	Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Νουσινερσένη	Ασθενείς που έλαβαν εικονική θεραπεία
Επιβίωση
Επιβίωση χωρίς συμβάματα²
Αριθμός ασθενών που απεβίωσε ή έλαβε μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής	31 (39%)	28 (68%)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)	0,53 (0,32 - 0,89)
p-τιμή⁶	p = 0,0046
Συνολική επιβίωση²
Αριθμός ασθενών που απεβίωσε	13 (16%)	16 (39%)
Αναλογία Κινδύνου (95% CI)	0,37 (0,18 - 0,77)
p-τιμή⁶	p=0,0041
Κινητική λειτουργία
Κινητικά ορόσημα³
Ποσοστό επίτευξης προκαθορισμένων κριτηρίων ανταποκρινόμενου σε κινητικά ορόσημα (HINE παράγραφος 2)⁴,⁵	37 (51%)¹	0 (0%)
p-τιμή⁶	p<0,0001
Ποσοστό την Ημέρα 183	41%
Ποσοστό την Ημέρα 302	45%
Ποσοστό την Ημέρα 394	54%
Ποσοστό με βελτίωση στη συνολική βαθμολογία κινητικών ορόσημων	49 (67%)	5 (14%)
Ποσοστό με επιδείνωση στη συνολική βαθμολογία κινητικών ορόσημων	1 (1%)	8 (22%)
CHOP INTEND³
Ποσοστό στο οποίο επετεύχθη μια βελτίωση 4 σημείων	52 (71%)	2 (3%)
p-τιμή⁶	p<0,0001
Ποσοστό στο οποίο παρατηρήθηκε μια επιδείνωση 4 σημείων	5 (7%)	18 (49%)
Ποσοστό με οποιαδήποτε βελτίωση	23 (32%)	1 (3%)
Ποσοστό με οποιαδήποτε επιδείνωση	17 (46%)	11 (30%)

¹Η CS3B διεκόπη μετά τη θετική στατιστική ανάλυση στο πρωτεύον τελικό σημείο κατά την ενδιάμεση ανάλυση (στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στο οποίο επετεύχθη ο ορισμός του ανταποκρινόμενου σε κινητικό ορόσημο στην ομάδα του Νουσινερσένη (41%) σε σύγκριση με την ομάδα εικονικής θεραπείας (0%), (p<0,0001)). ²Κατά την τελική ανάλυση, η επιβίωση χωρίς συμβάματα και η συνολική επιβίωση αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τον πληθυσμό με Πρόθεση για Θεραπεία (Intention to Treat, ΙΤΤ Νουσινερσένη n=80, Εικονική θεραπεία n=41). ³Κατά την τελική ανάλυση, οι αναλύσεις CHOP INTEND και κινητικών ορόσημων πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το Σύνολο Δεδομένων Αποτελεσματικότητας (Νουσινερσένη n=73, Εικονική θεραπεία n=37). ⁴Αξιολογήθηκε κατά την τελευταία Επίσκεψη Μελέτης της Ημέρας 183, της Ημέρας 302 και της Ημέρας 394. ⁵Σύμφωνα με τη Βρεφική Νευρολογική Εξέταση κατά Hammersmith (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE) παράγραφος 2: αύξηση ≥2 σημείων [ή μέγιστη βαθμολογία] στην ικανότητα λακτίσματος, Ή αύξηση ≥1 σημείου στα κινητικά ορόσημα ελέγχου της κεφαλής, κύλισης, καθήμενης θέσης, ερπυσμού, ορθής στάσης ή βάδισης, ΚΑΙ βελτίωση σε περισσότερες κατηγορίες κινητικών ορόσημων από ότι επιδείνωση, η οποία ορίζεται ως ανταπόκριση για αυτή την πρωταρχική ανάλυση. ⁶Με βάση τη δοκιμασία log-rank στρωματοποιημένη κατά διάρκεια της νόσου

Ο βαθμός βελτίωσης στο CHOP INTEND παρουσιάζεται στο Σχήμα 1 (μεταβολή από την αρχική βαθμολογία για κάθε άτομο).

Σχήμα 1: Μεταβολή στο CHOP INTEND από την Αρχική τιμή στην τελευταία Επίσκεψη Μελέτης της Ημέρας 183, της Ημέρας 302 και της Ημέρας 394 - Μελέτη Endear /CS3B (Σύνολο Δεδομένων Αποτελεσματικότητας-Efficacy Set, ES) [Αδύνατη ανάγνωση του σχήματος. Περιγραφή: Γράφημα διασποράς (scatter plot) που δείχνει τη μεταβολή στο CHOP INTEND από την αρχική τιμή σε σχέση με τις ημέρες της μελέτης. Έχει δύο ομάδες, Νουσινερσένη και Εικονική θεραπεία, με τον άξονα Υ να αντιπροσωπεύει τη μεταβολή της βαθμολογίας και τον άξονα Χ τις ημέρες. Τα δεδομένα για το Νουσινερσένη δείχνουν γενικά βελτίωση ή σταθεροποίηση, ενώ τα δεδομένα για την εικονική θεραπεία δείχνουν γενικά επιδείνωση ή μικρή μεταβολή.] Σημείωση 1: Οι μπάρες που βρίσκονται πιο κοντά στη γραμμή 0 υποδεικνύουν τιμή 0. Σημείωση 2: Από τους 110 ασθενείς στο σύνολο δεδομένων αποτελεσματικότητας, 29 απεβίωσαν (13 (18%) για το Νουσινερσένη και 16 (43%) για την εικονική θεραπεία) και 3 αποσύρθηκαν για άλλο λόγο εκτός του θανάτου (2 (3%) για το Νουσινερσένη και 1 (3%) για την εικονική θεραπεία) και, συνεπώς, δεν συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα ανάλυση του ES.

Για να καταστεί δυνατή η μακροπρόθεσμη παρακολούθηση αυτών των ασθενών, 89 ασθενείς (Νουσινερσένη: n=65, εικονική θεραπεία: n=24) εντάχθηκαν στη Mελέτη CS11 (SHINE) κατά τη λήξη της Μελέτης CS3B. Η Μελέτη CS11 είναι μια ανοιχτή μελέτη επέκτασης για ασθενείς με SMA που έχουν ήδη συμμετάσχει στις άλλες κλινικές μελέτες για το Νουσινερσένη. Σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο Νουσινερσένη στη Μελέτη CS3B, και συμπεριλαμβανομένης της επέκτασης της θεραπείας με το Νουσινερσένη στη Μελέτη CS11, οι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο για 6 έως 3.043 ημέρες (διάμεση διάρκεια 2.443 ημέρες). Σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην εικονική θεραπεία στη Μελέτη CS3B και ξεκίνησαν το Νουσινερσένη στη Μελέτη CS11, οι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο για 65 έως 2.520 ημέρες (διάμεση διάρκεια 2.090 ημέρες). Βελτιώσεις της κινητικής λειτουργίας παρατηρήθηκαν μεταξύ των ασθενών που συνέχισαν το Νουσινερσένη από τη Μελέτη CS3B, καθώς και εκείνων που ξεκίνησαν το Νουσινερσένη στη Μελέτη CS11 (Σχήμα 3), ενώ το μεγαλύτερο όφελος παρατηρήθηκε στους ασθενείς που ξεκίνησαν τη θεραπεία νωρίτερα. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν εν ζωή κατά την τελευταία τους επίσκεψη μετά την έναρξη της θεραπείας με το Νουσινερσένη, τόσο στη Μελέτη CS3B όσο και στη Μελέτη CS11. Οι ασθενείς που ξεκίνησαν τη λήψη Νουσινερσένη στη Μελέτη CS3B ήταν διάμεσης ηλικίας 5,5 μηνών (εύρος 1,7 έως 14,9 μήνες). Από την έναρξη λήψης του Νουσινερσένη και συμπεριλαμβανομένης της επέκτασης της θεραπείας στη Mελέτη CS11, ο διάμεσος χρόνος έως τον θάνατο ή τη μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής ήταν 1,4 έτη. Στο τέλος της Μελέτης CS11, 60 από τους 81 ασθενείς (74%) ήταν εν ζωή και 41 από τους 81 ασθενείς (51%) ήταν εν ζωή και δεν πληρούσαν τον ορισμό της Μελέτης CS11 για μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής. Η μέση συνολική βαθμολογία HINE-2 για τα κινητικά ορόσημα αυξήθηκε κατά 5,3 (SD 4,6, n=52) και η βαθμολογία CHOP INTEND αυξήθηκε κατά 18,4 (SD 14,7, n=38) βαθμούς, από την έναρξη λήψης του Νουσινερσένη έως την ημέρα επίσκεψης παρακολούθησης 394 και 2.198 αντίστοιχα. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην εικονική θεραπεία στη Mελέτη CS3B και ξεκίνησαν τη λήψη του Νουσινερσένη στη Μελέτη CS11 είχαν διάμεση ηλικία 17,8 μήνες (με εύρος 10,1 έως 23,0 μήνες). Πριν από την έναρξη λήψης του Νουσινερσένη, 12 από τους 24 ασθενείς (50%) πληρούσαν τον ορισμό της Μελέτης CS11 για μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής. Ο διάμεσος χρόνος έως τον θάνατο ή τη μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής ήταν 2,76 έτη έπειτα από την έναρξη του Νουσινερσένη στη Mελέτη CS11. Στο τέλος της Μελέτης CS11, 19 από τους 24 ασθενείς (79%) ήταν εν ζωή και 6 από τους 12 ασθενείς (50%) ήταν εν ζωή χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής. Παρατηρήθηκε βελτίωση της μέσης συνολικής βαθμολογίας για τα κινητικά ορόσημα κατά 1,4 (SD 1,8, n=12) και της βαθμολογίας CHOP INTEND κατά 11,5 (SD 12,2, n=10), από την αρχική τιμή της Μελέτης CS11 έως την ημέρα επίσκεψης παρακολούθησης 394 ή 2.198 αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζονται από μια ανοιχτή μελέτη Φάσης 2 σε συμπτωματικούς ασθενείς διαγνωσμένους με SMA (CS3A). Η διάμεση ηλικία έναρξης των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων ήταν 56 ημέρες και οι ασθενείς είχαν είτε 2 αντίγραφα του γονιδίου SMN2 (n=17) είτε 3 αντίγραφα του γονιδίου SMN2 (n=2) (ο αριθμός των αντιγράφων του γονιδίου SMN2 ήταν άγνωστος για 1 ασθενή). Οι ασθενείς στην παρούσα μελέτη θεωρήθηκε πιο πιθανό να αναπτύξουν SMA Τύπου Ι. Η διάμεση ηλικία στην πρώτη δόση ήταν 162 ημέρες. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που βελτιώθηκε σε μία ή περισσότερες κατηγορίες κινητικών ορόσημων (σύμφωνα με το HINE παράγραφος 2: αύξηση ≥2 σημείων [ή μέγιστη βαθμολογία] στην ικανότητα λακτίσματος ή εκούσιας λαβής ή αύξηση ≥1 σημείου στα κινητικά ορόσημα ελέγχου της κεφαλής, κύλισης, καθήμενης θέσης, ερπυσμού, ορθής στάσης ή βάδισης). Δώδεκα από τους 20 ασθενείς (60%) στη μελέτη πληρούσαν το πρωτεύον τελικό σημείο με βελτίωση της μέσης επίτευξης κινητικών ορόσημων με την πάροδο του χρόνου. Παρατηρήθηκε βελτίωση στη μέση βαθμολογία του CHOP INTEND με την πάροδο του χρόνου από την αρχική τιμή έως την ημέρα 1072 (μέση μεταβολή 21,30). Συνολικά, 11 από τους 20 ασθενείς (55%) πληρούσαν το τελικό σημείο αύξησης ≥4 σημείων της συνολικής βαθμολογίας του CHOP INTEND κατά την τελευταία επίσκεψη της μελέτης. Από τα 20 άτομα που εντάχθηκαν, 11 (55%) ήταν εν ζωή και χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής κατά την τελευταία επίσκεψη. Τέσσερις ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια για μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής και πέντε ασθενείς απεβίωσαν κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Όψιμη έναρξη Η μελέτη CS4 (CHERISH) ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με διαδικασία εικονικής θεραπείας μελέτη Φάσης 3 που διεξήχθη σε 126 συμπτωματικούς ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης (έναρξη συμπτωμάτων μετά την ηλικία των 6 μηνών). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 είτε σε Νουσινερσένη (με χορήγηση 3 δόσεων εφόδου και δόσεων συντήρησης κάθε 6 μήνες) είτε σε εικονική θεραπεία, με διάρκεια θεραπείας που κυμαινόταν από 324 έως 482 ημέρες. Η διάμεση ηλικία κατά τη διαλογή ήταν τα 3 έτη, και η διάμεση ηλικία κατά την έναρξη των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων της SMA ήταν οι 11 μήνες. Η πλειοψηφία των ασθενών (88%) είχε 3 αντίγραφα του γονιδίου SMN2 (8% είχε 2 αντίγραφα, 2% είχε 4 αντίγραφα και 2% είχε άγνωστο αριθμό αντιγράφων). Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν μέση βαθμολογία στην Εκτεταμένη Κλίμακα Αξιολόγησης Κινητικής Λειτουργίας κατά Hammersmith (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) 21,6, μέση βαθμολογία στην αναθεωρημένη ενότητα δοκιμασιών για το άνω άκρο (revised upper limb module, RULM) 19,1, σε όλους είχε επιτευχθεί αυτόνομη καθήμενη θέση και σε κανέναν ασθενή δεν είχε επιτευχθεί αυτόνομη βάδιση. Οι ασθενείς στην παρούσα μελέτη θεωρήθηκε πιο πιθανό να αναπτύξουν SMA Τύπου ΙΙ ή ΙΙΙ. Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν γενικά παρόμοια με εξαίρεση την ανισορροπία που υπήρχε στο ποσοστό των ασθενών που είχαν κάποια στιγμή επιτύχει την ικανότητα ορθής στάσης χωρίς υποστήριξη (13% των ασθενών στην ομάδα του Νουσινερσένη και 29% στην ομάδα της εικονικής θεραπείας) ή βάδισης με υποστήριξη (24% των ασθενών στην ομάδα του Νουσινερσένη και 33% στην ομάδα της εικονικής θεραπείας). Κατά την τελική ανάλυση, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη βαθμολογία HFMSE από την έναρξη έως τον Μήνα 15 στην ομάδα του Νουσινερσένη σε σύγκριση με την ομάδα εικονικής θεραπείας (Πίνακας 4, Σχήμα 2). Η ανάλυση διεξήχθη στον πληθυσμό ITT (Νουσινερσένη: n=84, εικονική θεραπεία: n=42) και τα δεδομένα HFMSE μετά την έναρξη για ασθενείς χωρίς επίσκεψη τον Μήνα 15 καταλογίστηκαν με χρήση της μεθόδου πολλαπλού καταλογισμού. Μια ανάλυση του υποσυνόλου των ασθενών στον πληθυσμό ITT που είχαν παρατηρούμενες τιμές τον Μήνα 15 κατέδειξε συνεπή, στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα. Από αυτούς που είχαν παρατηρούμενες τιμές τον Μήνα 15, ένα υψηλότερο ποσοστό των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με Νουσινερσένη είχε βελτίωση (73% έναντι 41%, αντίστοιχα) και ένα χαμηλότερο ποσοστό των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με Νουσινερσένη είχε επιδείνωση (23% έναντι 44%, αντίστοιχα) στη συνολική βαθμολογία HFMSE σε σύγκριση με την εικονική θεραπεία. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων μετρήσεων λειτουργικής ικανότητας και της επίτευξης κινητικών ορόσημων κατά WHO, υποβλήθηκαν σε τυπικούς στατιστικούς ελέγχους και περιγράφονται στον Πίνακα 4. Η έναρξη της θεραπείας το συντομότερο δυνατόν μετά την έναρξη των συμπτωμάτων οδήγησε σε γρηγορότερη και μεγαλύτερη βελτίωση της κινητικής λειτουργίας σε σχέση με εκείνους με καθυστερημένη έναρξη της θεραπείας. Ωστόσο, αμφότερες οι ομάδες παρουσίασαν όφελος σε σύγκριση με την ομάδα εικονικής θεραπείας.

Πίνακας 4: Πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία στην τελική ανάλυση - Μελέτη CS4¹

Παράμετρος Αποτελεσματικότητας	Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Νουσινερσένη	Ασθενείς που έλαβαν εικονική θεραπεία
Βαθμολογία της HFMSE
Μεταβολή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία της HFMSE στους 15 μήνες¹,²,³	3,9 (95% CI: 3,0, 4,9)	-1,0 (95% CI: -2,5, 0,5)
p-τιμή	p=0,0000001
Ποσοστό ασθενών στο οποίο επετεύχθη βελτίωση τουλάχιστον 3 σημείων από την αρχική τιμή έως τον μήνα 15²	56,8% (95% CI: 45,6, 68,1)	26,3% (95% CI: 12,4, 40,2)
p-τιμή⁵	P=0,00065
RULM
Μέση μεταβολή της αρχικής τιμής έως τον μήνα 15 στη συνολική βαθμολογία του RULM²,³	4,2 (95% CI: 3,4, 5,0)	0,5 (95% CI: -0,6, 1,6)
p-τιμή⁶	p=0,0000001
Κινητικά ορόσημα κατά WHO
Ποσοστό ασθενών στο οποίο επιτεύχθηκαν νέα κινητικά ορόσημα στους 15 μήνες⁴	19,7% (95% CI: 10,9, 31,3)	5,9% (95% CI: 0,7, 19,7)
p-τιμή⁵	p=0,0811

¹Η CS4 διεκόπη μετά τη θετική στατιστική ανάλυση στο πρωτεύον τελικό σημείο κατά την ενδιάμεση ανάλυση (στατιστικά σημαντική βελτίωση από την αρχική βαθμολογία HFMSE παρατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Νουσινερσένη σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό εικονική θεραπεία (Νουσινερσένη έναντι εικονικής θεραπείας: 4,0 έναντι -1,9, p=0,0000002)) ² Αξιολογήθηκε με χρήση του πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (Intent to Treat, ΙΤΤ) (Νουσινερσένη n=84, εικονική θεραπεία n=42). Τα δεδομένα για ασθενείς χωρίς επίσκεψη τον Μήνα 15 καταλογίστηκαν με χρήση της μεθόδου πολλαπλού καταλογισμού ³ Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων ⁴ Αξιολογήθηκαν με χρήση του Συνόλου Δεδομένων Αποτελεσματικότητας (Efficacy Set) για τον Μήνα 15 (Νουσινερσένη n=66, εικονική θεραπεία n=34). Σε περιπτώσεις όπου έλειπαν δεδομένα οι αναλύσεις βασίστηκαν σε δεδομένα που καταλογίστηκαν. ⁵ Βασισμένο στη λογιστική παλινδρόμηση με την επίδραση της θεραπείας και τη στάθμιση ως προς την ηλικία κάθε ασθενούς κατά τη διαλογή και τη βαθμολογία HFMSE κατά την έναρξη ⁶Ονομαστική p-τιμή

Σχήμα 2: Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία HFMSE με την πάροδο του χρόνου κατά την τελική ανάλυση (ITT) - Μελέτη CS4 ¹,² [Αδύνατη ανάγνωση του σχήματος. Περιγραφή: Γράφημα γραμμής που δείχνει τη μέση μεταβολή της βαθμολογίας HFMSE από την αρχική τιμή σε σχέση με τους μήνες. Έχει δύο γραμμές, Νουσινερσένη και Εικονική θεραπεία, με τον άξονα Υ να αντιπροσωπεύει τη μεταβολή της βαθμολογίας και τον άξονα Χ τους μήνες. Η γραμμή Νουσινερσένη δείχνει συνεχή αύξηση της βαθμολογίας, ενώ η γραμμή της εικονικής θεραπείας δείχνει μικρή ή καθόλου αλλαγή.] ¹ Τα δεδομένα για ασθενείς χωρίς επίσκεψη τον Μήνα 15 καταλογίστηκαν με χρήση της μεθόδου πολλαπλού καταλογισμού ² Οι γραμμές σφάλματος υποδηλώνουν +/- τυπικό σφάλμα

¹ Κατά την ολοκλήρωση της Mελέτης CS4 (CHERISH), 125 (83 για το Νουσινερσένη και 42 για την εικονική θεραπεία) ασθενείς εντάχθηκαν στη Mελέτη CS11 (SHINE), στην οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν Νουσινερσένη. H πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν Νουσινερσένη εμφάνισαν σταθεροποίηση ή βελτίωση της κινητικής λειτουργίας και το μεγαλύτερο όφελος παρατηρήθηκε στους ασθενείς που ξεκίνησαν τη θεραπεία νωρίτερα. Οι ασθενείς που ξεκίνησαν τη λήψη του Νουσινερσένη στη Μελέτη CS4 ήταν διάμεσης ηλικίας 4,1 ετών (εύρος 2,1 έως 9,2 έτη). Από την έναρξη λήψης του Νουσινερσένη και συμπεριλαμβανομένης της επέκτασης της θεραπείας στη Μελέτη CS11, οι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο για διάμεσο χρονικό διάστημα 7,2 ετών (εύρος 1,3 έως 8,4 έτη). Η μέση βαθμολογία της HFMSE αυξήθηκε κατά 1,3 (SD 9,4 n=54) και η μέση βαθμολογία του RULM αυξήθηκε κατά 6,4 (SD 6,5 n=54) την ημέρα επίσκεψης παρακολούθησης 2.070. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην εικονική θεραπεία στη Μελέτη CS4 ξεκίνησαν τη θεραπεία με το Νουσινερσένη στη Μελέτη CS11 σε διάμεση ηλικία 4,9 ετών (εύρος 3,3 έως 9,0 έτη). Από την έναρξη λήψης του Νουσινερσένη στη Μελέτη CS11, οι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο για διάμεσο χρονικό διάστημα 5,8 ετών (εύρος 2,7 έως 6,7 έτη). Η μέση βαθμολογία της HFMSE μειώθηκε κατά 1,3 (SD 9,3 n=22) και η μέση βαθμολογία RULM αυξήθηκε κατά 4,2 (SD 4,4 n=23) βαθμούς κατά την ημέρα επίσκεψης παρακολούθησης 2.070. Αντίθετα, η φυσική πορεία της νόσου σε ασθενείς παρόμοιας ηλικίας και κλινικών χαρακτηριστικών που δεν είχαν λάβει θεραπεία δείχνει σταδιακή απώλεια της κινητικής λειτουργίας με την πάροδο του χρόνου, με εκτιμώμενη μέση μείωση στη HFMSE κατά 6,6 βαθμούς σε παρόμοια περίοδο 5 ετών. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζονται από 2 ανοιχτές μελέτες (μελέτη CS2 και μελέτη CS12). Η ανάλυση περιλάμβανε 28 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν την πρώτη τους δόση στη μελέτη CS2, και στη συνέχεια μεταφέρθηκαν στη φάση επέκτασης, τη μελέτη CS12. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στις μελέτες ήταν ηλικίας μεταξύ 2 έως 15 ετών στην πρώτη δόση. Από τους 28 ασθενείς, 3 ήταν ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών στην τελευταία τους επίσκεψη στα πλαίσια της μελέτης. 1 από τους 28 ασθενείς είχαν 2 αντίγραφα του γονιδίου SMN2, 21 είχαν 3 αντίγραφα και 6 είχαν 4 αντίγραφα. Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν για μια περίοδο θεραπείας διάρκειας 3 ετών. Παρατηρήθηκε σταθερή βελτίωση σε ασθενείς με SMA Τύπου ΙΙ οι οποίοι παρουσίασαν μέση βελτίωση από την αρχική βαθμολογία της HFMSE της τάξης του 5,1 (SD 4,05, n=11) την Ημέρα 253 και 9,1 (SD 6,61, n=9) την Ημέρα 1.050. Η μέση συνολική βαθμολογία ήταν 26,4 (SD 11,91) την Ημέρα 253 και 31,3 (SD 13,02) την Ημέρα 1.050. Δεν παρατηρήθηκε σταθεροποιημένη κατάσταση. Ασθενείς με SMA Τύπου ΙΙΙ κατέδειξαν μέση βελτίωση από την αρχική βαθμολογία της HFMSE της τάξης του 1,3 (SD 1,87, n=16) την Ημέρα 253 και 1,2 (SD 4,64, n=11) την Ημέρα 1.050. Η μέση συνολική βαθμολογία ήταν 49,8 (SD 12,46) την Ημέρα 253 και 52,6 (SD 12,78) στις 1.050 ημέρες. Σε ασθενείς με SMA Τύπου II διεξήχθη η ενότητα δοκιμασιών για το άνω άκρο (Upper Limb Module test) με μέση βελτίωση της τάξης του 1,9 (SD 2,68, n=11) την Ημέρα 253 και 3,5 (SD 3,32, n=9) την Ημέρα 1.050. Η μέση συνολική βαθμολογία ήταν 13,8 (SD 3,09) την Ημέρα 253 και 15,7 (SD 1,92) την Ημέρα 1.050. Η δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6 minute walk test, 6MWT) πραγματοποιήθηκε μόνο σε περιπατητικούς ασθενείς. Σε αυτούς τους ασθενείς, παρατηρήθηκε μια μέση βελτίωση των 28,6 μέτρων (SD 47,22, n=12) την Ημέρα 253 και 86,5 μέτρων (SD 40,58, n=8) την Ημέρα 1.050. Η μέση απόσταση στo 6MWT ήταν 278,5 μέτρα (SD 206,46) την Ημέρα 253 και 333,6 μέτρα (SD 176,47) την Ημέρα 1.050. Σε δύο προηγουμένως περιπατητικούς με υποστήριξη ασθενείς (Τύπου ΙΙΙ) επετεύχθη αυτόνομη βάδιση, και σε έναν μη περιπατητικό ασθενή (Τύπου II) επετεύχθη αυτόνομη βάδιση. Μια πρόσθετη κλινική μελέτη, η CS7 (EMBRACE), άνοιξε για ασθενείς που δεν ήταν κατάλληλοι να συμμετάσχουν στη Μελέτη CS3B ή τη Μελέτη CS4 λόγω της ηλικίας κατά τη διαλογή ή του αριθμού αντιγράφων του SMN2. Η CS7 είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με διαδικασία εικονικής θεραπείας μελέτη Φάσης 2 που διεξήχθη σε συμπτωματικούς ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία (≤6 μηνών) ή SMA όψιμης έναρξης (>6 μηνών) και 2 ή 3 αντίγραφα του SMN2 (Μέρος 1) και η οποία ακολουθείται από μια μακροπρόθεσμη ανοιχτή φάση επέκτασης (Μέρος 2). Στο Μέρος 1 της μελέτης, οι ασθενείς ήταν υπό παρακολούθηση για ένα διάμεσο διάστημα 302 ημερών. Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν Νουσινερσένη ήταν εν ζωή κατά τον πρώιμο τερματισμό του Μέρους 1. Ωστόσο, ένας ασθενής στο σκέλος ελέγχου απεβίωσε την Ημέρα 289 της μελέτης. Επιπλέον, κανένας ασθενής της ομάδας θεραπείας με Νουσινερσένη ή της ομάδας εικονικής θεραπείας δεν χρειάστηκε μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής. Από τους 13 ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία, οι 7 από τους 9 ασθενείς (78%, 95% CI: 45, 94) στην ομάδα θεραπείας με Νουσινερσένη και 0 από τους 4 ασθενείς (0%, 95% CI: 0, 60) στην ομάδα εικονικής θεραπείας πληρούσαν τα κριτήρια για ανταπόκριση στα κινητικά ορόσημα (σύμφωνα με το HINE παράγραφος 2: αύξηση ≥2 σημείων [ή μέγιστη βαθμολογία] στην ικανότητα λακτίσματος Ή αύξηση ≥1 σημείου στα κινητικά ορόσημα ελέγχου της κεφαλής, κύλισης, καθήμενης θέσης, ερπυσμού, ορθής στάσης ή βάδισης και βελτίωση σε περισσότερες κατηγορίες κινητικών ορόσημων από αυτές στις οποίες παρουσιάστηκε επιδείνωση). Από τους 8 ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης, οι 4 από τους 5 ασθενείς (80%, 95% CI: 38, 96) στην ομάδα θεραπείας με Νουσινερσένη και οι 2 από τους 3 ασθενείς (67%, 95% CI: 21, 94) στην ομάδα εικονικής θεραπείας πληρούσαν αυτόν τον ορισμό ανταπόκρισης.

Ενήλικες Κλινικά ευρήματα σε συνθήκες καθημερινής πρακτικής υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της νουσινερσένης στη σταθεροποίηση ή βελτίωση της κινητικής λειτουργίας σε ορισμένους ενήλικες ασθενείς με SMA Τύπου II και III. Έως τον μήνα 14 της θεραπείας με νουσινερσένη, ο αριθμός των ασθενών με κλινικά σημαντική βελτίωση από την αρχική τιμή στο HFMSE (≥ 3 βαθμοί) ήταν 53 από τους 129 ασθενείς, ο αριθμός των ασθενών με κλινικά σημαντική βελτίωση στο RULM (≥ 2 βαθμοί) ήταν 28 από τους 70 και, μεταξύ των περιπατητικών ασθενών ήταν 25 από τους 49 στο 6MWT (≥ 30 μέτρα). Τα δεδομένα ασφάλειας στον ενήλικο πληθυσμό συμφωνούν με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της νουσινερσένης και με τις συννοσηρότητες που συνδέονται με την υποκείμενη νόσο της SMA.

Προσυμπτωματικά βρέφη Η μελέτη CS5 (NURTURE) είναι μια ανοιχτή μελέτη σε προσυμπτωματικά βρέφη γενετικά διεγνωσμένα με SMA, που εντάχθηκαν σε ηλικία 6 εβδομάδων ή μικρότερη. Οι ασθενείς στην παρούσα μελέτη θεωρήθηκε πιο πιθανό να αναπτύξουν SMA Τύπου Ι ή ΙΙ. Η διάμεση ηλικία κατά την πρώτη δόση ήταν 22 ημέρες. Διεξήχθη μια ενδιάμεση ανάλυση όταν οι ασθενείς είχαν συμπληρώσει ένα διάμεσο διάστημα 48,3 μηνών (36,6 έως 57,1 μήνες) στη μελέτη και η διάμεση ηλικία τους κατά την τελευταία επίσκεψη ήταν οι 46,0 μήνες (34,0 έως 57,1 μήνες). Στην ενδιάμεση ανάλυση, και οι 25 ασθενείς (2 αντίγραφα του γονιδίου SMN2, n=15, 3 αντίγραφα του γονιδίου SMN2, n=10) ήταν εν ζωή χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής. Δεν ήταν δυνατή η εκτίμηση του πρωτεύοντος τελικού σημείου, δηλαδή του χρόνου μέχρι τον θάνατο ή την αναπνευστική παρέμβαση (που ορίζεται ως επεμβατική ή μη επεμβατική υποστήριξη αναπνοής για ≥6 ώρες/ημέρα συνεχώς για ≥7 συνεχόμενες ημέρες ή τραχειοστομία), καθώς υπήρχαν πολύ λίγα συμβάματα. Τέσσερις ασθενείς (2 αντίγραφα του SMN2) χρειάστηκαν αναπνευστική παρέμβαση για >6 ώρες/ημέρα για ≥7 συνεχόμενες ημέρες, ενώ και οι τέσσερις ξεκίνησαν μηχανική υποστήριξη αναπνοής κατά τη διάρκεια μιας οξείας αναστρέψιμης νόσου. Οι ασθενείς πέτυχαν ορόσημα, μη αναμενόμενα στην Τύπου Ι ή Τύπου ΙΙ SMA και πιο συνεπή με τη φυσιολογική ανάπτυξη. Στην ενδιάμεση ανάλυση, και οι 25 (100%) ασθενείς είχαν επιτύχει το κινητικό ορόσημο καθήμενης θέσης χωρίς υποστήριξη κατά WHO, ενώ 23 (92%) ασθενείς βάδιζαν με βοήθεια και 22 (88%) ασθενείς είχαν επιτύχει βάδιση χωρίς βοήθεια. Είκοσι ένας (84%) ασθενείς πέτυχαν τη μέγιστη επιτεύξιμη βαθμολογία CHOP INTEND των 64 βαθμών. Όλοι οι ασθενείς είχαν τη δυνατότητα αναρρόφησης και κατάποσης κατά την τελευταία επίσκεψη (Ημέρα 788), ενώ 22 (88%) βρέφη πέτυχαν τη μέγιστη βαθμολογία στο HINE Παράγραφος 1. Οι ασθενείς που ανέπτυξαν κλινικά εκδηλωμένη SMA αξιολογήθηκαν στην επίσκεψη της Ημέρας 700. Τα κριτήρια για κλινικά εκδηλωμένη SMA που ορίζονται από το πρωτόκολλο περιλάμβαναν: το προσαρμοσμένο στην ηλικία βάρος κάτω του πέμπτου εκατοστημορίου κατά WHO, μια μείωση 2 ή περισσοτέρων εκατοστημορίων στην καμπύλη μείζονος αύξησης βάρους, την τοποθέτηση διαδερμικού γαστρικού καθετήρα ή/και την ανικανότητα επίτευξης των αναμενόμενων ορόσημων ανάλογων της ηλικίας κατά WHO (καθήμενη θέση χωρίς υποστήριξη, όρθια στάση με βοήθεια, ερπυσμός με χέρια και γόνατα, βάδιση με βοήθεια, όρθια στάση χωρίς βοήθεια και βάδιση χωρίς βοήθεια). Την Ημέρα 700, οι 7 από τους 15 ασθενείς (47%) με 2 αντίγραφα του γονιδίου SMN2 και 0 από τους 5 ασθενείς (0%) με 3 αντίγραφα του SMN2 πληρούσαν τα κριτήρια για κλινικά εκδηλωμένη SMA που ορίζονται από το πρωτόκολλο. Ωστόσο, σε αυτούς τους ασθενείς αυξανόταν το βάρος και επετεύχθησαν ορόσημα κατά WHO, σε ασυμφωνία με την SMA Τύπου I. Μια σύγκριση κινητικών ορόσημων που επιτεύχθηκαν μεταξύ των ασθενών με συμπτωματική βρεφική έναρξη της SMA και με προσυμπτωματική SMA απεικονίζεται στο Σχήμα 3.

Σχήμα 3: Μεταβολή σε Κινητικά Ορόσημα κατά HINE έναντι των ημερών της Μελέτης για τις Μελέτες CS3B (υπό κανονική και εικονική θεραπεία), CS3A, CS5 και CS11 [Αδύνατη ανάγνωση του σχήματος. Περιγραφή: Γράφημα γραμμής που συγκρίνει τη μεταβολή στα κινητικά ορόσημα HINE έναντι των ημερών της μελέτης για διάφορες κλινικές μελέτες (CS3B, CS3A, CS5, CS11). Το γράφημα δείχνει την εξέλιξη των κινητικών ορόσημων σε διαφορετικές ομάδες ασθενών με SMA, συμπεριλαμβανομένων αυτών που έλαβαν Νουσινερσένη και εικονική θεραπεία, καθώς και προσυμπτωματικών βρεφών.]

Φαρμακοκινητική

Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) μονής και πολλαπλής δόσης της νουσινερσένης, χορηγούμενης μέσω ενδορραχιαίας ένεσης, καθορίστηκε σε διαγνωσμένους με SMA παιδιατρικούς ασθενείς.

Απορρόφηση

Η ενδορραχιαία ένεση της νουσινερσένης μέσα στο ΕΝΥ επιτρέπει την πλήρη διαθεσιμότητα της νουσινερσένης για κατανομή από το ΕΝΥ στους ιστούς-στόχους του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Η μέση αύξηση των κατώτερων επιπέδων στο ΕΝΥ από την έναρξη της φάσης συντήρησης έως το τελευταίο χρονικό σημείο παρατήρησης σε όλους τους ασθενείς ήταν κατά περίπου 3,2 φορές και 2,3 φορές στον πληθυσμό με όψιμη έναρξη και στον πληθυσμό με έναρξη κατά τη βρεφική ηλικία, αντίστοιχα. Συνολικά, τα αθροιστικά δεδομένα ΦΚ του ΕΝΥ που συλλέχθηκαν έως το τέλος της CS11 έδειξαν ότι στους ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία και SMA όψιμης έναρξης, το τυπικό δοσολογικό σχήμα (12 mg κάθε 4 μήνες) οδηγεί σε συγκέντρωση σταθερής κατάστασης στο ΕΝΥ στα 7 έως 8 έτη θεραπείας. Μετά από ενδορραχιαία χορήγηση οι κατώτερες συγκεντρώσεις της νουσινερσένης στο πλάσμα ήταν σχετικά χαμηλές σε σύγκριση με την κατώτερη συγκέντρωση στο ΕΝΥ. Οι διάμεσες τιμές του Tmax στο πλάσμα κυμαίνονταν από 1,7 έως 6,0 ώρες. Οι μέσες τιμές των Cmax και AUC στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά προσέγγιση αναλογικά με τη δόση στο εύρος της δόσης που αξιολογήθηκε. Δεν παρουσιάστηκε συσσώρευση στις μετρήσεις έκθεσης στο πλάσμα (Cmax και AUC) μετά από πολλαπλές δόσεις.

Κατανομή

Δεδομένα αυτοψίας από ασθενείς (n=3) δείχνουν ότι η χορηγούμενη ενδορραχιαίως νουσινερσένη κατανέμεται ευρέως εντός του ΚΝΣ πετυχαίνοντας θεραπευτικά επίπεδα για τους ιστούς-στόχους του νωτιαίου μυελού. Κατεδείχθη επίσης παρουσία νουσινερσένης σε νευρώνες και άλλους τύπους κυττάρων στο νωτιαίο μυελό και τον εγκέφαλο, και στους περιφερικούς ιστούς, όπως σκελετικούς μυς, ήπαρ και νεφρούς.

Βιομετασχηματισμός

Η νουσινερσένη μεταβολίζεται αργά και κυρίως μέσω υδρόλυσης με μεσολάβηση εξωνουκλεάσης (3’- και 5’) και δεν αποτελεί υπόστρωμα, ή αναστολέα ή επαγωγέα των ενζύμων του CYP450.

Αποβολή

Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής στο ΕΝΥ εκτιμάται στις 135 έως 177 ημέρες. Η κύρια οδός αποβολής αναμένεται μέσω απέκκρισης στα ούρα της νουσινερσένης και των μεταβολιτών της.

Αλληλεπιδράσεις

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η νουσινερσένη δεν αποτελεί επαγωγέα ή αναστολέα του οξειδωτικού μεταβολισμού που μεσολαβείται μέσω CYP450 και, συνεπώς, δεν θα πρέπει να παρεμβαίνει σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για αυτές τις μεταβολικές οδούς. Η νουσινερσένη δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αναστολέα των ανθρώπινων μεταφορέων BCRP, P-gp, OAT1, ΟΑΤ3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ή BSEP.

Χαρακτηριστικά σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχει μελετηθεί η φαρμακοκινητική της νουσινερσένης σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της ηπατικής ή νεφρικής ανεπάρκειας ως συμμεταβλητών δεν μπόρεσε να αξιολογηθεί διεξοδικά στο μοντέλο ΦΚ πληθυσμού δεδομένης της σπανιότητας των ασθενών που παρουσιάζουν κλινικά σημαντικές ηπατικές ή νεφρικές ανεπάρκειες. Οι αναλύσεις ΦΚ πληθυσμού δεν αποκάλυψαν εμφανή συσχέτιση μεταξύ ηπατικών και νεφρικών κλινικών βιοχημικών δεικτών και διακύμανσης μεταξύ των ατόμων.

Φυλή Η πλειοψηφία των ασθενών που μελετήθηκαν ήταν Καυκάσιοι. Η ανάλυση ΦΚ πληθυσμού υποδηλώνει ότι η φυλή είναι απίθανο να επηρεάσει τη ΦΚ της νουσινερσένης.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) μονής και πολλαπλής δόσης της νουσινερσένης, χορηγούμενης μέσω ενδορραχιαίας ένεσης, καθορίστηκε σε διαγνωσμένους με SMA παιδιατρικούς ασθενείς. ### Απορρόφηση Η ενδορραχιαία ένεση της νουσινερσένης μέσα στο ΕΝΥ επιτρέπει την πλήρη…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αιμοπετάλια	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Πριν από τη χορήγηση	—
Πήξη	water_dropΠηκτικότητα αίματος	Πριν από τη χορήγηση	—
Πρωτεΐνη ούρων	humidity_midΟυρολογικός / ανάλυση ούρων	—	Επιμένουσα αυξημένη πρωτεΐνη

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

parenteral

Μορφή

injectable

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 885 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science