PLECANATIDE
Plecanatide
**Φαρμακοδυναμική** Σε υποκείμενα που έλαβαν είτε γεύμα χαμηλών λιπαρών, χαμηλών θερμίδων (LF-LC) είτε γεύμα υψηλών λιπαρών, υψηλών θερμίδων (HF-HC), αναφέρθηκε χαλαρότερη κένωση έως και 24 ώρες μετά από εφάπαξ δόση 9 mg (τρισλάσια της συνιστώμενης δόσης). Σε κλινικές μελέτες, …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Σε υποκείμενα που έλαβαν είτε γεύμα χαμηλών λιπαρών, χαμηλών θερμίδων (LF-LC) είτε γεύμα υψηλών λιπαρών, υψηλών θερμίδων (HF-HC), αναφέρθηκε χαλαρότερη κένωση έως και 24 ώρες μετά από εφάπαξ δόση 9 mg (τρισλάσια της συνιστώμενης δόσης). Σε κλινικές μελέτες, το Plecanatide χορηγήθηκε με ή χωρίς τροφή.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Ο αγωνιστής Guanylate cyclase C (GC-C) Plecanatide και ο ενεργός μεταβολίτης του συνδέονται με τον GC-C και δρουν τοπικά στην επιφάνεια των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων· η ενεργοποίηση του GC-C οδηγεί σε αυξημένη κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cGMP), η οποία με τη σειρά της διεγείρει την έκκριση χλωρίου και διττανθρακικών στο εντερικό αυλό, κυρίως μέσω της ενεργοποίησης του ιοντικού καναλιού cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), με αποτέλεσμα την αύξηση της εντερικής ρευστότητας και την επιτάχυνση της εντερικής διάβασης.
Σε ζωικά μοντέλα, το plecanatide έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την έκκριση ρευστότητας στον γαστρεντερικό (GI) σωλήνα, επιταχύνει την εντερική διάβαση και προκαλεί αλλαγές στη σύσταση των κοπράνων. Σε ένα ζωικό μοντέλο σπλαχνικού πόνου, το plecanatide μείωσε τις συσπάσεις των κοιλιακών μυών, ένα μέτρο του εντερικού πόνου.
Ο μηχανισμός δεν έχει μελετηθεί.
Το Plecanatide, ένας αγωνιστής guanylate cyclase-C (GC-C), είναι ένα πεπτίδιο 16 αμινοξέων δομικά σχετιζόμενο με την ενδογενή ορμόνη uroguanylin. Το μητρικό φάρμακο και ο ενεργός μεταβολίτης του συνδέονται με τους υποδοχείς GC-C στην επιφάνεια του εντερικού επιθηλίου, γεγονός που αυξάνει τις ενδοκυτταρικές και εξωκυτταρικές συγκεντρώσεις της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP).
Με τη σειρά του, η αυξημένη ενδοκυτταρική συγκέντρωση cGMP πυροδοτεί μια αλληλουχία σηματοδότησης που ενεργοποιεί τον ιοντικό κανάλι cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την έκκριση χλωρίου και διττανθρακικών στο εντερικό αυλό, προκαλώντας αυξημένη εντερική ρευστότητα και επιταχυνόμενη εντερική διάβαση.
Το Plecanatide είναι ένας πρόσφατα αναπτυγμένος αγωνιστής guanylate cyclase-C (GC-C) και ο πρώτος ανάλογος uroguanylin που σχεδιάστηκε για τη θεραπεία της χρόνιας ιδιοπαθούς δυσκοιλιότητας (CIC) και του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου με δυσκοιλιότητα (IBS-C).
Οι υποδοχείς GC-C βρίσκονται σε όλο το μήκος του εντέρου και πιστεύεται ότι παίζουν βασικό ρόλο στη ρύθμιση των υγρών και την ισορροπία των ηλεκτρολυτών. Οι συνδέτες του υποδοχέα GC-C περιλαμβάνουν ενδογενείς αγωνιστές, uroguanylin και guanylin, καθώς και διουρητικές, θερμοευαίσθητες εντεροτοξίνες E. coli (ST).
Το Plecanatide μιμείται την uroguanylin στη δομή των 2 δισουλφιδικών δεσμών και στην ικανότητά του να ενεργοποιεί τους GC-C με τρόπο εξαρτώμενο από το pH, ένα χαρακτηριστικό που σχετίζεται με την παρουσία καταλοίπων ανίχνευσης οξέος (Asp2 και Glu3).
Το Linaclotide, ένα συνθετικό ανάλογο του STh (ένα μέλος 19 αμινοξέων της οικογένειας ST), περιέχει τα βασικά δομικά στοιχεία της εντεροτοξίνης, συμπεριλαμβανομένης της παρουσίας τριών δισουλφιδικών δεσμών.
Το Linaclotide, όπως και το STh, ενεργοποιεί τους GC-C με τρόπο ανεξάρτητο από το pH λόγω της απουσίας καταλοίπων ανίχνευσης pH.
Σε αυτή τη μελέτη, προσομοιώσεις δυναμικής της μοριακής σύγκριναν τη σταθερότητα του plecanatide και του linaclotide με το STh.
Τρισδιάστατες δομές του plecanatide σε διάφορες καταστάσεις πρωτονίωσης (pH 2.0, 5.0 και 7.0) προσομοιώθηκαν με το λογισμικό GROMACS.
Οι αποκλίσεις από τις ιδανικές διαμορφώσεις πρόσδεσης ποσοτικοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας τιμές ριζικής μέσης τετραγωνικής απόκλισης.
Οι προσομοιώσεις του linaclotide αποκάλυψαν έναν άκαμπτο διαμορφωτή που έμοιαζε περισσότερο με το STh.
Οι προσομοιώσεις του Plecanatide διατήρησαν την ευέλικτη, εξαρτώμενη από το pH δομή της uroguanylin.
Οι πιο ενεργές διαμορφώσεις του plecanatide βρέθηκαν στο pH 5.0, το οποίο είναι το pH που βρίσκεται στο εγγύς λεπτό έντερο.
Η ενεργοποίηση του υποδοχέα GC-C σε αυτή την περιοχή θα διεγείρει την έκκριση ρευστότητας στον αυλό, ανακουφίζοντας δυνητικά συμπτώματα που σχετίζονται με CIC και IBS-C.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Το Plecanatide απορροφάται ελάχιστα με αμελητέα συστημική διαθεσιμότητα μετά από από του στόματος χορήγηση.
Οι συγκεντρώσεις του plecanatide και του ενεργού μεταβολίτη του στο πλάσμα είναι κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης μετά από από του στόματος δόση 3 mg. Επομένως, τυπικές φαρμακοκινητικές παράμετροι όπως AUC, μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και χρόνος ημίσειας ζωής (t½) δεν μπορούν να υπολογιστούν.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες απέκκρισης σε ανθρώπους. Το Plecanatide και ο ενεργός μεταβολίτης του δεν ανιχνεύονται στο πλάσμα μετά τη χορήγηση των συνιστώμενων κλινικών δόσεων.
Οι συγκεντρώσεις του plecanatide και του ενεργού μεταβολίτη του στο πλάσμα είναι κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης μετά από από του στόματος δόση 3 mg. Επομένως, ο όγκος κατανομής δεν μπορεί να υπολογιστεί.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες απέκκρισης σε ανθρώπους.
Δεδομένου ότι οι συγκεντρώσεις του plecanatide μετά από κλινικά σχετικές από του στόματος δόσεις δεν ήταν μετρήσιμες, το plecanatide αναμένεται να κατανέμεται ελάχιστα στους ιστούς. Το από του στόματος plecanatide εντοπίστηκε στον ΓΕΣ όπου άσκησε τις δράσεις του ως αγωνιστής guanylate cyclase-C (GC-C) με αμελητέα συστημική έκθεση.
Το Plecanatide παρουσίασε ελάχιστη ή καμία πρόσδεση στην ανθρώπινη αλβουμίνη του ορού ή στην ανθρώπινη α-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
Σε μια μελέτη διασταύρωσης, 24 υγιείς εθελοντές έλαβαν εφάπαξ δόση Trulance 9 mg (τρισλάσια της συνιστώμενης δόσης) σε 3 διαφορετικές καταστάσεις: νηστεία· μετά από γεύμα χαμηλών λιπαρών, χαμηλών θερμίδων (LF-LC· περίπου 350 θερμίδες: 17% από λίπος, 66% από υδατάνθρακες και 17% από πρωτεΐνη)· και μετά από γεύμα υψηλών λιπαρών, υψηλών θερμίδων (HF-HC· περίπου 1000 θερμίδες: 60% από λίπος, 25% από υδατάνθρακες και 15% από πρωτεΐνη).
Το Plecanatide ανιχνεύθηκε σε 1 εθελοντή (κατάσταση νηστείας) 0,5 και 1 ώρα μετά τη δόση. Οι συγκεντρώσεις του Plecanatide ήταν κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης για όλες τις άλλες χρονικές στιγμές και για όλους τους άλλους εθελοντές.
Ο ενεργός μεταβολίτης δεν ανιχνεύθηκε σε κανέναν εθελοντή.
Το Plecanatide απορροφήθηκε ελάχιστα με αμελητέα συστημική διαθεσιμότητα μετά από από του στόματος χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις του plecanatide και του ενεργού μεταβολίτη του στο πλάσμα ήταν κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης στην πλειονότητα των αναλυθέντων δειγμάτων πλάσματος μετά από από του στόματος δόση Trulance 3 mg. Επομένως, τυπικές φαρμακοκινητικές παράμετροι όπως AUC, μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και χρόνος ημίσειας ζωής δεν μπόρεσαν να υπολογιστούν.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Πρόσδεση σε Πρωτεΐνες
Το Plecanatide παρουσιάζει ελάχιστη ή καθόλου πρόσδεση στην ανθρώπινη αλβουμίνη του ορού ή στην ανθρώπινη α-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Το Plecanatide μεταβολίζεται στο ΓΕΣ σε έναν ενεργό μεταβολίτη με απώλεια της τελικής υπομονάδας λευκίνης. Τόσο το plecanatide όσο και ο μεταβολίτης αποδομούνται πρωτεολυτικά εντός του εντερικού αυλού σε μικρότερα πεπτίδια και φυσικά αμινοξέα.
Το Plecanatide μεταβολίστηκε στο ΓΕΣ σε έναν ενεργό μεταβολίτη με απώλεια της τελικής υπομονάδας λευκίνης. Τόσο το plecanatide όσο και ο μεταβολίτης αποδομήθηκαν πρωτεολυτικά εντός του εντερικού αυλού σε μικρότερα πεπτίδια και φυσικά αμινοξέα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο χρόνος ημίσειας ζωής (t½) δεν μπορεί να υπολογιστεί λόγω αμελητέας συστημικής απορρόφησης.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
- Ουσίες που συνδέονται και ενεργοποιούν τους ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ GUANYLYL CYCLASE-C.
- Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τις επιδράσεις τους στο γαστρεντερικό σύστημα, όπως ο έλεγχος της γαστρικής οξύτητας, η ρύθμιση της γαστρεντερικής κινητικότητας και της ροής νερού, και η βελτίωση της πέψης.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
7IK8Z952OK
PLECANATIDE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αγωνιστής Guanylate Cyclase-C
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ενεργοποιητές Guanylate Cyclase
Το Plecanatide είναι Αγωνιστής Guanylate Cyclase-C. Ο μηχανισμός δράσης του plecanatide είναι ως Ενεργοποιητής Guanylate Cyclase.
PLECANATIDE
Ενεργοποιητές Guanylate Cyclase [MoA]· Αγωνιστής Guanylate Cyclase-C [EPC]
Δέσμευση πρωτεϊνών
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
- Ουσίες που συνδέονται και ενεργοποιούν τους ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ GUANYLYL CYCLASE-C.
- Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τις επιδράσεις τους στο γαστρεντερικό σύστημα, όπως ο έλεγχος της γαστρικής οξύτητας, η ρύθμιση της γαστρεντερικής κινητικότητας και της ροής νερού, και η βελτίωση της πέψης.