PREDNIMUSTINE
Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετρήθηκαν οι ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις πρεδνιμουστίνης (PM), χλωραμβουκίλης (CLB), φαινυλοακετυλικής μουστάρδας (PAAM) & πρεδνιζολόνης (P) σε διάφορες πειραματικές κυτταρικές σειρές όγκων που είχαν επωαστεί με PM ή CLB + P. Για την ενδοκυτταρική αναλυτική προσδιορισμό, τροποποιήσαμε μια μέθοδο χρωματογραφίας υγρών υψηλής πίεσης για την ανίχνευση αυτών των ουσιών στο πλάσμα. Η ακέραια PM ανιχνεύθηκε στο ενδοκυτταρικό διαμέρισμα των επωασμένων κυττάρων όγκων. Τα κύτταρα που επωάστηκαν με PM από ποντίκια που τους χορηγήθηκε PM παρουσίασαν υψηλότερο ενδοκυτταρικό ολοκλήρωμα συγκέντρωσης-χρόνου (PAAM) & μεγαλύτερες προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου για φάρμακα με αλκυλιωτική ικανότητα σε σχέση με κύτταρα που εκτέθηκαν στο μείγμα CLB + P ή στην CLB. Η PAAM δεν ανιχνεύθηκε μετά την επώαση κυττάρων με PM, ενώ σε κύτταρα επωασμένα με CLB, η AUC της PAAM υπερέβη αυτή του μητρικού φαρμάκου CLB. Τα in vitro αποτελέσματά μας επομένως ευνοούν την ιδέα της διευκολυνόμενης ενδοκυτταρικής πρόσληψης & αυξημένης αντι-προλιφερατικής δράσης για την PM έναντι της CLB & της CLB + P.
Μία εφάπαξ από του στόματος χορηγούμενη διάλυση (40 mg/m²) (14)C-πρεδνιμουστίνης χορηγήθηκε σε τέσσερις ασθενείς με καρκίνο. Δείγματα πλάσματος, ούρων & κοπράνων συλλέχθηκαν σε κατάλληλους χρόνους & αναλύθηκαν για συνολική ραδιενέργεια. Δείγματα πλάσματος αναλύθηκαν για πρεδνιμουστίνη. Τα μέγιστα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα (1-3 μg ισοδύναμα (14)C-πρεδνιμουστίνης) παρατηρήθηκαν στους 1,5-3 ώρες σε 3 ασθενείς & στους 5-6 ώρες σε έναν ασθενή. Καμία ακέραια πρεδνιμουστίνη δεν ανιχνεύθηκε στο πλάσμα· αυτό σημαίνει ότι, εάν υπήρχε, θα ήταν σε συγκέντρωση 0,02 μg/ml ή λιγότερο & θα αντιστοιχούσε στο <1% του συνολικού υλικού που σχετίζεται με το φάρμακο κατά τη στιγμή των μέγιστων επιπέδων στο πλάσμα. Οι μεταβολίτες που εκχυλίζονταν με διαλύτη είχαν χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα περίπου 8 ώρες ή λιγότερο. Μετά από 24 ώρες, ουσιαστικά όλη η ραδιενέργεια του πλάσματος φάνηκε να είναι ομοιοπολικά συνδεδεμένη, & αποβλήθηκε αργά με εκτιμώμενο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής περίπου 10 ημέρες. Παρατηρήθηκε ταχεία απέκκριση από τα ούρα εντός των πρώτων 24 ωρών, & το 40%-60% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα εντός 72 ωρών. Αν και η πρεδνιμουστίνη απορροφήθηκε καλά, ο εστέρας υπέστη εκτεταμένο προσυστηματικό μεταβολισμό & δεν ήταν παρών στην συστηματική κυκλοφορία μετά από από του στόματος χορήγηση.
Η πρεδνιμουστίνη (Leo 1031), ένας συζευγμένος εστέρας της πρεδνιζολόνης & της χλωραμβουκίλης, χορηγήθηκε σε ανθρώπους & μπαμπουίνους & ερευνήθηκε η μεταβολική πορεία της ένωσης. Σε σύγκριση με την απέκκριση της πρεδνιζολόνης, η πρεδνιμουστίνη απεκκρίνεται πιο αργά & λιγότερο ποσοτικά, με ένα σημαντικό μέρος της ένωσης να παραμένει στον οργανισμό. Η υδρόλυση του μορίου της πρεδνιμουστίνης φαίνεται να συμβαίνει ποσοτικά μετά από από του στόματος χορήγηση, αλλά ένα σημαντικό μέρος της πρεδνιμουστίνης φαίνεται να παραμένει άθικτο μετά από ενδοφλέβια χορήγησή της. Η απέκκριση ραδιενέργειας στα κόπρανα ήταν αμελητέα σε σύγκριση με την οδό μέσω των ούρων. Η χολική απέκκριση στο μπαμπουίνο ήταν σχετικά ασήμαντη. Η εντόπιση εντός του πνεύμονα & του σπλήνα στο μπαμπουίνο υποδεικνύει πιθανή θεραπευτική χρήση αυτού του φαρμάκου σε νεοπλασματικές καταστάσεις που επηρεάζουν αυτούς τους οργανισμούς.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Μελετήθηκαν τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της πρεδνιζολόνης & της χλωραμβουκίλης & του β-οξειδωμένου μεταβολίτη της, φαινυλοακετυλικής μουστάρδας (PAM), στο πλάσμα μετά από από του στόματος χορήγηση 200 mg πρεδνιμουστίνης (Sterecyt) & ενός σχήματος που περιλάμβανε 20 mg πρεδνιζολόνης συν 20 mg χλωραμβουκίλης, αντίστοιχα. Συνολικά 12 ασθενείς με καρκίνο ολοκλήρωσαν αυτή τη μελέτη. Τα φάρμακα χορηγήθηκαν σε διασταυρούμενη μελέτη ως εφάπαξ δόσεις, & συλλέχθηκαν σειριακά δείγματα πλάσματος για 32 ώρες. Η χλωραμβουκίλη & η PAM αναλύθηκαν με μέθοδο αερίου χρωματογραφίας/φασματομετρίας μάζας & η πρεδνιζολόνη, με ραδιοανοσοδοκιμασία. Η μέση σχετική βιοδιαθεσιμότητα της πρεδνιζολόνης & της χλωραμβουκίλης εντός της πρεδνιμουστίνης ήταν 19% & 16%, αντίστοιχα. Η πρεδνιζολόνη, καθώς και η χλωραμβουκίλη & η PAM, εμφανίστηκαν αργότερα & σε σημαντικά χαμηλότερη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά από θεραπεία με πρεδνιμουστίνη σε σύγκριση με το μείγμα χλωραμβουκίλης & πρεδνιζολόνης. Διαπιστώσαμε επίσης ότι η φάση αποβολής της χλωραμβουκίλης & της PAM στο πλάσμα παρατείνεται μετά τη χορήγηση πρεδνιμουστίνης σε σύγκριση με την ίδια τη χλωραμβουκίλη. Αντίθετα, η αποβολή της πρεδνιζολόνης εντός της πρεδνιμουστίνης & αυτή μετά τη χορήγηση ενός απλού δισκίου πρεδνιζολόνης δεν φάνηκε να διαφέρει. Το τροποποιημένο προφίλ πλάσματος των αλκυλιωτικών συστατικών μετά τη χορήγηση πρεδνιμουστίνης μπορεί να είναι σημαντικό για την κλινική αποτελεσματικότητα της πρεδνιμουστίνης.
Αναφέρεται η μελέτη των φυσικοχημικών & φαρμακοκινητικών παραμέτρων 7 εστέρων χλωραμβουκίλης, τα οποία συγκρίθηκαν με αυτά της χλωραμβουκίλης. Αυτοί οι εστέρες σχεδιάστηκαν ως προ-φάρμακα χλωραμβουκίλης για να αυξηθεί η διείσδυση στον εγκέφαλο & το προφίλ συγκέντρωσης κατά χρόνου της χλωραμβουκίλης εντός του ΚΝΣ για πιθανή θεραπεία όγκων του εγκεφάλου. Περιλαμβάνουν τέσσερις αλειφατικούς εστέρες με αλυσίδες από 1-8 άνθρακα (εστέρες χλωραμβουκίλης-μεθυλίου, -προπυλίου, -εξυλίου, & -οκτυλίου) & 3 αρωματικούς εστέρες, συμπεριλαμβανομένου του εστέρα φαινυλμεθυλίου, φαινυλαιθυλίου & πρεδνιζολόνης της χλωραμβουκίλης, την πρεδνιμουστίνη. Οι εστέρες ήταν λιπόφιλοι & είχαν συντελεστές κατανομής οκτανόλης:νερού (τιμές log P) που κυμαίνονταν από 4,05 έως >8,0. Όλοι διατηρούσαν αλκυλιωτική δραστηριότητα, η οποία μειώθηκε σε σύγκριση με αυτή της χλωραμβουκίλης. Επιπλέον, όλοι μεταβολίστηκαν in vivo σε αρουραίο για να δώσουν μόνο χλωραμβουκίλη. Η μέτρηση του ρυθμού υδρόλυσης in vitro των ενώσεων για την παραγωγή χλωραμβουκίλης σε πλάσμα αρουραίου έδειξε ότι οι αλειφατικοί εστέρες μικρής αλυσίδας & οι αρωματικοί εστέρες χλωραμβουκίλης διασπάστηκαν ταχέως στην μητρική τους ένωση. Οι χρόνοι ημίσειας ζωής στο πλάσμα των ενώσεων αυξήθηκαν με την αυξανόμενη μήκος & πολυπλοκότητα της εστερικής τους αλυσίδας. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη πρόσδεση των εστέρων μακράς αλυσίδας σε πρωτεΐνες του πλάσματος, προστατεύοντας τον εστέρα από μη ειδικές εστεράσες πλάσματος, & με μειωμένη συγγένεια των εστερασών πλάσματος προς αυτούς τους εστέρες. Η φαρμακοκινητική ανάλυση των εστέρων χλωραμβουκίλης-εξυλίου, -οκτυλίου, & -πρεδνιζολόνης με HPLC έδειξε ότι μετά από ενδοφλέβια χορήγησή τους σε αρουραίο (σε δόσεις ισοδύναμες με ισομοριακή χλωραμβουκίλη, 10 mg/kg), απέδωσαν μόνο χαμηλές συγκεντρώσεις δραστικών ενώσεων στο πλάσμα & τον εγκέφαλο. Ο λόγος εγκεφάλου:πλάσματος αυτών ήταν χαμηλός & παρόμοιος με αυτόν της χλωραμβουκίλης, & κανένας εστέρας δεν έδειξε αντικαρκινική δράση ανώτερη από αυτή που παρατηρήθηκε μετά τη χορήγηση ισομοριακής χλωραμβουκίλης (5 mg/kg ενδοφλέβια, ημέρες 1-5) έναντι του Walker 256 carcinosarcoma που είναι δεσμευμένο στον εγκέφαλο σε αρουραίο.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Μια κλάση φαρμάκων που διαφέρει από άλλους κλινικά χρησιμοποιούμενους αλκυλιωτικούς παράγοντες στο ότι είναι μονολειτουργικά και έτσι ανίκανα να σχηματίσουν διασταυρούμενες συνδέσεις μεταξύ μακρομορίων των κυττάρων. Μεταξύ των κοινών τους ιδιοτήτων είναι η ανάγκη για μεταβολική ενεργοποίηση σε ενδιάμεσα με αντικαρκινική αποτελεσματικότητα και η παρουσία στην χημική τους δομή ομάδων Ν-μεθυλίου, οι οποίες μετά τον μεταβολισμό, μπορούν να τροποποιήσουν ομοιοπολικά το κυτταρικό DNA. Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους κάθε ένα από αυτά τα φάρμακα δρα για να σκοτώσει τα καρκινικά κύτταρα δεν έχουν κατανοηθεί πλήρως. (Από AMA, Drug Evaluations Annual, 1994, p2026)
Ημίσεια ζωή
Απέκκριση
Scientific Profile
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Μια κλάση φαρμάκων που διαφέρει από άλλους κλινικά χρησιμοποιούμενους αλκυλιωτικούς παράγοντες στο ότι είναι μονολειτουργικά και έτσι ανίκανα να σχηματίσουν διασταυρούμενες συνδέσεις μεταξύ μακρομορίων των κυττάρων. Μεταξύ των κοινών τους ιδιοτήτων είναι η ανάγκη για μεταβολική ενεργοποίηση σε ενδιάμεσα με αντικαρκινική αποτελεσματικότητα και η παρουσία στην χημική τους δομή ομάδων Ν-μεθυλίου, οι οποίες μετά τον μεταβολισμό, μπορούν να τροποποιήσουν ομοιοπολικά το κυτταρικό DNA. Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους κάθε ένα από αυτά τα φάρμακα δρα για να σκοτώσει τα καρκινικά κύτταρα δεν έχουν κατανοηθεί πλήρως. (Από AMA, Drug Evaluations Annual, 1994, p2026)