PRETOMANID
**Φαρμακοδυναμική** Το πρετομανίδ σκοτώνει τα ενεργά πολλαπλασιαζόμενα βακτήρια που προκαλούν φυματίωση, γνωστά ως Mycobacterium tuberculosis, και μειώνει τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς που πάσχουν από ανθεκτικές μορφές πνευμονικής φυματίωσης, σκοτώνοντας τα αδρανή …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το πρετομανίδ σκοτώνει τα ενεργά πολλαπλασιαζόμενα βακτήρια που προκαλούν φυματίωση, γνωστά ως Mycobacterium tuberculosis, και μειώνει τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς που πάσχουν από ανθεκτικές μορφές πνευμονικής φυματίωσης, σκοτώνοντας τα αδρανή βακτήρια. Σε ζωικά μοντέλα λοιμώξεων φυματίωσης, το πρετομανίδ που χορηγήθηκε σε σχήμα με μπεδακιλίνη και λινεζολίδη προκάλεσε σημαντική μείωση των πνευμονικών βακτηριακών κυτταρικών πληθυσμών. Παρατηρήθηκε μείωση της συχνότητας των υποτροπών φυματίωσης στους 2 και 3 μήνες μετά τη θεραπεία μετά τη χορήγηση αυτού του σχήματος, σε σύγκριση με τη χορήγηση σχήματος 2 φαρμάκων. Επιτυχή αποτελέσματα έχουν καταγραφεί για ασθενείς με XDR και MDR μετά από κλινική δοκιμή του σχήματος πρετομανίδ, επιδεικνύοντας ποσοστό ίασης 90% μετά από 6 μήνες.
Σημείωση για παράταση του διαστήματος QT, ηπατοτοξικότητα και μυελοκαταστολή
Αυτό το φάρμακο έχει την τάση να προκαλεί παράταση του διαστήματος QT της καρδιάς και σημαντική ηπατοτοξικότητα, καθώς και μυελοκαταστολή. Πρέπει να λαμβάνεται προσοχή κατά τη χορήγηση αυτού του φαρμάκου.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το πρετομανίδ είναι ένα προφάρμακο που ενεργοποιείται μεταβολικά από ένα ένζυμο νιτροαναγωγάση, γνωστό ως Ddn, παράγοντας διάφορους ενεργούς μεταβολίτες που είναι υπεύθυνοι για τις άλλες θεραπευτικές του δράσεις, ιδιαίτερα την επαγωγή του μονοξειδίου του αζώτου. Το ένζυμο νιτροαναγωγάση που ενεργοποιεί το πρετομανίδ εξαρτάται από τη δεαζαφλαβίνη και βασίζεται στον αναγμένο συμπαράγοντα F420. Η αναγωγή του F420 πραγματοποιείται μέσω του ενζύμου γλυκόζη-6-φωσφορική δεϋδρογενάση. Η αναγωγή του δακτυλίου ιμιδαζολίου του πρετομανίδ στη θέση C-3 προκαλεί το σχηματισμό των μεταβολιτών, οι οποίοι περιλαμβάνουν ένα παραγόμενο χωρίς νίτρο (des-nitro derivative). Ο σχηματισμός αυτού του παραγώγου οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα μονοξειδίου του αζώτου, προκαλώντας βακτηριοκτόνες δράσεις υπό αναερόβιες συνθήκες μέσω της δράσης του ως αναερόβιο βακτηριακό δηλητήριο αναπνοής. Η βακτηριοκτόνος δράση κατά των αναερόβιων αναφέρεται ότι συνδέεται με μικρότερη διάρκεια αντιβιοτικής θεραπείας.
Το πρετομανίδ ασκεί αερόβιες βακτηριοκτόνες επιδράσεις μέσω των ανασταλτικών του δράσεων στη βιοσύνθεση μυκολικού οξέος του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος. Αυτό επιτρέπει τη θανάτωση των ενεργά πολλαπλασιαζόμενων βακτηρίων Mycobacterium tuberculosis, με αποτέλεσμα τη θεραπεία της ενεργού λοίμωξης φυματίωσης. Ο μοριακός μηχανισμός των παραπάνω βακτηριοκτόνων επιδράσεων δεν είναι πλήρως κατανοητός αυτή τη στιγμή, αλλά μπορεί να περιλαμβάνει επιδράσεις σε διάφορα γονίδια που επηρεάζουν το κυτταρικό τοίχωμα, συμπεριλαμβανομένων των οπερονίων fasI και fasII, καθώς και των efpA και iniBAC. Άλλοι πιθανοί στόχοι περιλαμβάνουν τα γονίδια του οπερονίου cyd. Οι κλινικές επιδράσεις των παραπάνω σχέσεων-στόχων είναι άγνωστες αυτή τη στιγμή.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Το φάρμακο απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η σταθεροποιημένη Cmax του πρετομανίδ εκτιμήθηκε σε 1,7 μg/mL μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 200 mg. Σε ξεχωριστή μελέτη φαρμακοκινητικού μοντελοποίησης, η Cmax μιας δόσης 200 mg ήταν 1,1 μg/mL. Ο Tmax σε μελέτη σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση λήψης τροφής ή νηστείας επιτεύχθηκε εντός 4 έως 5 ωρών. Η AUC στην ίδια μελέτη βρέθηκε να είναι περίπου 28,1 μg•hr/mL σε κατάσταση νηστείας και περίπου 51,6 μg•hr/mL σε κατάσταση λήψης τροφής, υποδεικνύοντας υψηλότερη απορρόφηση όταν λαμβάνεται με τροφή υψηλής περιεκτικότητας σε θερμίδες και λίπος.
Σε υγιείς ενήλικες άρρενες εθελοντές χορηγήθηκε από του στόματος δόση 1.100 mg ραδιοσημασμένου πρετομανίδ σε μια φαρμακοκινητική μελέτη. Κατά μέσο όρο, περίπου το 53% της ραδιοσημασμένης δόσης βρέθηκε να απεκκρίνεται στα ούρα. Περίπου το 38% μετρήθηκε κυρίως ως μεταβολίτες στα κόπρανα. Εκτιμώμενο 1% της ραδιοσημασμένης δόσης μετρήθηκε ως αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα.
Μια μελέτη φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης εκτίμησε τον όγκο κατανομής στα 130 ± 5 L. Μια φαρμακοκινητική μελέτη σε υγιείς εθελοντές προσδιόρισε όγκο κατανομής περίπου 180 ± 51,3 L σε κατάσταση νηστείας και 97,0 ± 17,2 L σε κατάσταση λήψης τροφής.
Η κάθαρση του πρετομανίδ σε μελέτη προσομοίωσης φαρμακοκινητικής έχει εκτιμηθεί σε 4,8 ± 0,2 L/h. Σύμφωνα με την ετικέτα του FDA, η κάθαρση μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης 200 mg πρετομανίδ εκτιμάται σε 7,6 L/h σε κατάσταση νηστείας και 3,9 L/h σε κατάσταση λήψης τροφής.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Συνολική Πρωτεϊνική Δέσμευση
Η πρωτεϊνική δέσμευση του πρετομανίδ στο πλάσμα είναι περίπου 86,4%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Διάφορες αναγωγικές και οξειδωτικές οδοί είναι υπεύθυνες για το μεταβολισμό του πρετομανίδ, χωρίς να έχει προσδιοριστεί κάποια μεμονωμένη κύρια μεταβολική οδός. Σύμφωνα με in vitro μελέτες, το CYP3A4 συμβάλλει κατά 20% στο μεταβολισμό του πρετομανίδ.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής προσδιορίστηκε σε 16,9-17,4 ώρες σε φαρμακοκινητική μελέτη σε υγιείς εθελοντές. Ένα έγγραφο ενημέρωσης του FDA αναφέρει χρόνο ημίσειας ζωής 18 ώρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA
2XOI31YC4N
ΠΡΕΤΟΜΑΝΙΔ
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αντιμυκοβακτηριακό
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Ανιόντων 3
Το πρετομανίδ είναι ένα αντιμυκοβακτηριακό. Ο μηχανισμός δράσης του πρετομανίδ είναι ως αναστολέας μεταφορέα οργανικών ανιόντων 3.