RETIGABINE
Ρετιγαβίνη
Σε σύγκριση με άλλους αντιεπιληπτικούς παράγοντες, η εζογαβίνη είναι μοναδική στο ότι ενεργοποιεί επιλεκτικά τους δίαυλους καλίου Kv7.2-Kv7.5 και όχι τους καρδιακούς Kv7.1, αποφεύγοντας έτσι τις καρδιακές παρενέργειες. Οι αντιεπιληπτικοί, ως φαρμακευτική τάξη, χρησιμοποιούνται …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Η εζογαβίνη έχει έναν νέο μηχανισμό δράσης που περιλαμβάνει το άνοιγμα των νευρωνικών διαύλων καλίου Kv7.2-7.5 (παλαιότερα KCNQ2-5) που ενεργοποιούνται από τάση. Αυτοί οι δίαυλοι (κυρίως Kv7.2/7.3) επιτρέπουν τη δημιουργία του ρεύματος Μ, ενός ρεύματος καλίου υποκατωφλίου που σταθεροποιεί τη μεμβρανική δυναμική και ελέγχει την νευρωνική διεγερσιμότητα. Εκτός από τη δράση στους διαύλους ιόντων καλίου, η ρετιγαβίνη επηρεάζει επίσης τη νευροδιαβίβαση GABA στον υποδοχέα GABA-A, ο οποίος είναι ένας βασικός ανασταλτικός υποδοχέας στο κεντρικό νευρικό σύστημα και εμπλέκεται στην επιληψία. Η δυσλειτουργία του υποδοχέα GABA-A οδηγεί σε υπερδιέγερση στον εγκέφαλο, η οποία προκαλεί επιληπτικές κρίσεις, καθιστώντας αυτόν τον υποδοχέα έναν σημαντικό στόχο για τα αντιεπιληπτικά θεραπευτικά μέσα. Πέρα από την αύξηση της συγκέντρωσης GABA στον εγκέφαλο (είτε ενισχύοντας τη σύνθεση GABA είτε αναστέλλοντας τον μεταβολισμό του GABA), η ρετιγαβίνη ενισχύει αλλοστερικά το προκαλούμενο από GABA ρεύμα σε νευρώνες του φλοιού αρουραίου με τρόπο που εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι η ρετιγαβίνη είναι αποτελεσματική σε ένα ευρύ φάσμα μοντέλων επιληψίας και σπασμών in vivo.
Το φαρμακολογικό προφίλ της ρετιγαβίνης (RTG (διεθνές μη ιδιόκτητο όνομα), εζογαβίνη, EZG (όνομα που υιοθετήθηκε στις ΗΠΑ)), διαφέρει από όλα τα εγκεκριμένα αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs). Ο κύριος μηχανισμός δράσης της (MoA) ως θετικός αλλοστερικός ρυθμιστής των διαύλων ιόντων KCNQ2-5 (K(v)7.2-7.5) ορίζει την RTG/EZG ως τον πρώτο νευρωνικό ενεργοποιητή διαύλων καλίου (K(+)) για τη θεραπεία της επιληψίας. Οι δίαυλοι KCNQ2-5 εκφράζονται κατά κύριο λόγο στους νευρώνες και αποτελούν σημαντικούς καθοριστικούς παράγοντες της κυτταρικής διεγερσιμότητας, όπως υποδεικνύεται από την εμφάνιση ανθρώπινων γενετικών μεταλλάξεων στους διαύλους KCNQ που υποκρύπτουν κληρονομικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης, στην περίπτωση των KCNQ2/3, του συνδρόμου των καλοήθων νεογνικών σπασμών. Φαρμακολογικές μελέτες in vitro δείχνουν ότι η πιο ισχυρή δράση της RTG/EZG είναι στους διαύλους KCNQ2-5, ιδίως στους ετερομερείς KCNQ2/3. Επιπλέον, μελέτες μεταλλαξιγένεσης και μοντελοποίησης έχουν εντοπίσει τη θέση δέσμευσης της RTG/EZG σε μια υδρόφοβη θήκη κοντά στην πύλη του καναλιού, υποδεικνύοντας πώς η RTG/EZG μπορεί να σταθεροποιήσει την ανοιχτή μορφή των διαύλων KCNQ2-5· η απουσία αυτής της θέσης στον KCNQ1 παρέχει επίσης μια σαφή εξήγηση για την ενσωματωμένη επιλεκτικότητα που έχει η RTG/EZG για διαύλους καλίου εκτός του καρδιακού καναλιού KCNQ. Οι δίαυλοι KCNQ είναι ενεργοί στη φυσιολογική δυναμική μεμβράνης ηρεμίας (RMP) και συμβάλλουν σε μια συνεχή υπερπολωτική επιρροή που σταθεροποιεί την κυτταρική διεγερσιμότητα. Ο MoA της RTG/EZG αυξάνει τον αριθμό των διαύλων KCNQ που είναι ανοιχτοί σε ηρεμία και προετοιμάζει επίσης το κύτταρο να ανταποκριθεί με μεγαλύτερη, ταχύτερη και πιο παρατεταμένη απόκριση στην αποπόλωση της μεμβράνης ή στην αυξημένη νευρωνική διεγερσιμότητα. Με αυτόν τον τρόπο, η RTG/EZG ενισχύει αυτή τη φυσική ανασταλτική δύναμη στον εγκέφαλο, λειτουργώντας σαν φρένο για να αποτρέψει τα υψηλά επίπεδα νευρωνικής εκπυρηνισμού δυναμικών ενεργειών (επιληπτόμορφη δραστηριότητα) που μπορεί να συνοδεύουν παρατεταμένες αποπολώσεις που σχετίζονται με την έναρξη και τη διάδοση των σπασμών. Αυτή η δράση για την αποκατάσταση των φυσιολογικών επιπέδων νευρωνικής δραστηριότητας πιστεύεται ότι αποτελεί τη βάση της αποτελεσματικότητας της RTG/EZG ως αντισπασμωδικό σε ένα ευρύ φάσμα προκλινικών μοντέλων σπασμών και σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με μερική επιληψία. …
Ο μηχανισμός με τον οποίο η εζογαβίνη ασκεί τις θεραπευτικές της επιδράσεις δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η εζογαβίνη ενισχύει τα διαμεμβρανικά ρεύματα καλίου που μεσολαβούνται από την οικογένεια διαύλων ιόντων KCNQ (Kv7.2 έως 7.5). Ενεργοποιώντας τους διαύλους KCNQ, η εζογαβίνη πιστεύεται ότι σταθεροποιεί τη δυναμική ηρεμίας της μεμβράνης και μειώνει την εγκεφαλική διεγερσιμότητα. Μελέτες in vitro υποδηλώνουν ότι η εζογαβίνη μπορεί επίσης να ασκήσει θεραπευτικές επιδράσεις μέσω της αύξησης των ρευμάτων που μεσολαβούνται από το GABA.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορροφάται ταχέως και κατανέμεται, με απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα 60%. Τα φαρμακοκινητικά της εζογαβίνης υποδηλώνουν κινητική πρώτης τάξης. Tmax, εφάπαξ δόση από του στόματος = 30-120 λεπτά· Χρόνος για σταθερή κατάσταση = 3 ημέρες.
Ούρα (85%, 36% της συνολικής δόσης ως αμετάβλητο φάρμακο, 18% της συνολικής δόσης ως NAMR) και κόπρανα (14%, 3% της συνολικής δόσης ως αμετάβλητο φάρμακο).
8.7 L/kg
0.58 - 0.76 L/h·kg. Η κάθαρση μπορεί να διαφέρει μεταξύ εθνοτικών ομάδων, με τους Αφροαμερικανούς να έχουν 20% χαμηλότερη κάθαρση από τους Καυκάσιους Αμερικανούς.
Σε όλα τα δοκιμαζόμενα είδη, η ρετιγαβίνη απορροφήθηκε ταχέως από τον γαστρεντερικό σωλήνα μετά από εφάπαξ χορήγηση από του στόματος (< 2 ώρες). Η χορήγηση με τροφή σε τρωκτικά αναμενόμενα οδήγησε σε σημαντικά χαμηλότερες τιμές Cmax που ελήφθησαν ώρες μετά τη θεραπεία.
Σε μελέτες σε αρουραίους και σκύλους που αξιολόγησαν την απέκκριση της ρετιγαβίνης και του μεταβολίτη Ν-ακετυλο-εζογαβίνης (NAMR), διαπιστώθηκε ότι η ρετιγαβίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονταν τόσο στα κόπρανα όσο και στα ούρα, με περίπου 2:1 αναλογία κοπράνων:ούρων της αποβληθείσας δόσης. Μελέτες σε αρουραίους με κανουλοποιημένο χοληδόχο πόρο έδειξαν ότι ένα μεγάλο μέρος της ραδιενέργειας που σχετίζεται με τη ρετιγαβίνη στα κόπρανα προήλθε από τη χολή. Η NAMR απεκκρίθηκε σε μεγαλύτερο βαθμό στα ούρα, δηλαδή περίπου στο μισό έως τα δύο τρίτα της δόσης. Τα πρότυπα απέκκρισης ήταν παρόμοια μετά από χορήγηση από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση, και η απέκκριση του φαρμάκου μέσω των κοπράνων μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν σύμφωνη με σημαντική χολική απέκκριση.
Τα δεδομένα από μελέτες in vitro δείχνουν ότι η εζογαβίνη και ο μεταβολίτης Ν-ακετυλο-εζογαβίνη (NAMR) δεσμεύονται περίπου στο 80% και 45% στην πρωτεΐνη πλάσματος, αντίστοιχα. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα μέσω εκτόπισης από τις πρωτεΐνες. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της εζογαβίνης είναι 2 έως 3 L/kg μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, υποδηλώνοντας ότι η εζογαβίνη κατανέμεται καλά στο σώμα.
Μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις από του στόματος, η εζογαβίνη απορροφάται ταχέως με διάμεσες τιμές χρόνου μέγιστης πλασματικής συγκέντρωσης (Tmax) γενικά μεταξύ 0.5 και 2 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος της εζογαβίνης σε σχέση με ενδοφλέβια δόση εζογαβίνης είναι περίπου 60%. Η δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δεν επηρεάζει τον βαθμό απορρόφησης της εζογαβίνης με βάση τις τιμές AUC στο πλάσμα, αλλά αυξάνει τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) κατά περίπου 38% και καθυστερεί την Tmax κατά 0.75 ώρα.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την Εζογαβίνη (9 συνολικά), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Η εζογαβίνη μεταβολίζεται αποκλειστικά μέσω φάσης ΙΙ ηπατικής Ν-γλυκουρονιδίωσης και ακετυλίωσης. Η Ν-γλυκουρονιδίωση είναι η κύρια μεταβολική οδός των δύο και σχηματίζει δύο κύριους Ν-γλυκουρονιδικούς μεταβολίτες. Τα ένζυμα που εμπλέκονται είναι τα UGT1A1, 1A9, 1A4 και 1A3. Ωστόσο, το προϊόν της οδού Ν-ακετυλίωσης είναι ένας ασθενής, ενεργός μεταβολίτης που αναφέρεται ως NAMR. Το ένζυμο που εμπλέκεται στην οδό Ν-ακετυλίωσης ονομάζεται Ν-ακετυλοτρανσφεράση 2. Τα φαρμακοκινητικά της NAMR και της εζογαβίνης είναι παρόμοια. Το σύστημα ενζύμων κυτοχρώματος P450 δεν εμπλέκεται στον μεταβολισμό της εζογαβίνης.
Οι κύριες οδοί μεταβολισμού της ρετιγαβίνης κυριαρχούνταν από διαδικασίες φάσης ΙΙ που περιλάμβαναν υδρόλυση/Ν-ακετυλίωση για τον σχηματισμό του Ν-ακετυλο-μεταβολίτη της εζογαβίνης (NAMR) και Ν-γλυκουρονιδίωση της ρετιγαβίνης και της NAMR. Δεν υπήρχαν ενδείξεις άμεσου οξειδωτικού μεταβολισμού της ρετιγαβίνης σε κανένα είδος. Δεν υπήρχαν ενδείξεις σχηματισμού NAMR στον σκύλο και ελάχιστος σχηματισμός NAMR στον πίθηκο Cynomolgus. Όλα τα αξιολογηθέντα είδη σχημάτισαν Ν-γλυκουρονίδια της ρετιγαβίνης. Ν-γλυκοσιδικοί μεταβολίτες της RTG παρατηρήθηκαν επίσης σε σκύλους και ανθρώπους.
Η εζογαβίνη μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης και ακετυλίωσης σε ανθρώπους. Ένα σημαντικό κλάσμα της δόσης εζογαβίνης μετατρέπεται σε ανενεργά Ν-γλυκουρονίδια, τους κυρίαρχους κυκλοφορούντες μεταβολίτες σε ανθρώπους. Η εζογαβίνη μεταβολίζεται επίσης στον Ν-ακετυλο-μεταβολίτη της εζογαβίνης (NAMR) ο οποίος επίσης γλυκουρονιδιωθεί στη συνέχεια. Η NAMR έχει αντιεπιληπτική δράση, αλλά είναι λιγότερο δραστική από την εζογαβίνη σε ζωικά μοντέλα σπασμών. Πρόσθετοι δευτερεύοντες μεταβολίτες της εζογαβίνης είναι ένα Ν-γλυκοσίδιο της εζογαβίνης και ένας κυκλοποιημένος μεταβολίτης που πιστεύεται ότι προέρχεται από τη NAMR. Μελέτες in vitro χρησιμοποιώντας ανθρώπινα βιοϋλικά έδειξαν ότι η Ν-ακετυλίωση της εζογαβίνης γινόταν κυρίως από την NAT2, ενώ η γλυκουρονιδίωση γινόταν κυρίως από την UGT1A4, με συνεισφορά από τις UGT1A1, UGT1A3 και UGT1A9. Μελέτες in vitro δεν έδειξαν ενδείξεις οξειδωτικού μεταβολισμού της εζογαβίνης ή της NAMR από ένζυμα κυτοχρώματος P450. Συνχορήγηση εζογαβίνης με φάρμακα που είναι αναστολείς ή επαγωγείς ενζύμων κυτοχρώματος P450 είναι επομένως απίθανο να επηρεάσει τα φαρμακοκινητικά της εζογαβίνης ή της NAMR.
Η ρετιγαβίνη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν το ρετιγαβίνη Ν2-γλυκουρονίδιο.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Τελικός χρόνος ημίσειας ζωής = 7.5 ώρες.
Παρατηρήθηκε γενικά υψηλή μεταβλητότητα στις τιμές του χρόνου ημίσειας ζωής αποβολής της ρετιγαβίνης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμαινόταν από 1.4-9 ώρες σε αρουραίους, 4-22 ώρες σε κουνέλια, 0.9-20 ώρες σε σκύλους, σε σύγκριση με 6-10 ώρες σε ανθρώπους. Έτσι, οι αρουραίοι είχαν γενικά χαμηλότερες τιμές για τον χρόνο ημίσειας ζωής από τα κουνέλια, τους σκύλους και τους ανθρώπους.
Σε έγκυες αρουραίους, το πρότυπο κατανομής στους ιστούς ήταν παρόμοιο σε μητέρες και εμβρύα, αλλά η έκθεση των ιστών στους εμβρυϊκούς ιστούς ήταν χαμηλότερη και πιο ομοιόμορφη, χωρίς όργανα υψηλής συγκέντρωσης όπως παρατηρήθηκαν στις μητέρες. Οι χρόνοι ημίσειας ζωής αποβολής στους ιστούς στις μητέρες κυμαίνονταν μεταξύ 4-18 ωρών και στα έμβρυα μεταξύ 6-12 ωρών.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
- Φάρμακα για την πρόληψη ΣΠΑΣΜΩΝ ή τη μείωση της σοβαρότητάς τους.
- Παράγοντες που επηρεάζουν ΑΝΤΛΙΕΣ ΙΟΝΤΩΝ, ΔΙΑΥΛΟΥΣ ΙΟΝΤΩΝ, ABC TRANSPORTERS και άλλες ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
12G01I6BBU
EZOGABINE
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ενεργοποιητές Διαύλων Καλίου
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ενεργοποιητής Διαύλων Καλίου
Η εζογαβίνη είναι ένας Ενεργοποιητής Διαύλων Καλίου. Ο μηχανισμός δράσης της εζογαβίνης είναι ως Ενεργοποιητής Διαύλων Καλίου.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
- Φάρμακα για την πρόληψη ΣΠΑΣΜΩΝ ή τη μείωση της σοβαρότητάς τους.
- Παράγοντες που επηρεάζουν ΑΝΤΛΙΕΣ ΙΟΝΤΩΝ, ΔΙΑΥΛΟΥΣ ΙΟΝΤΩΝ, ABC TRANSPORTERS και άλλες ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ.