SIMEPREVIR
Σιμεπρεβίρη
**Φαρμακοδυναμική** Το σιμεπρεβίρη είναι ένας άμεσης δράσης αντιιικός παράγοντας και αναστολέας της ηπατικής πρωτεάσης NS3/4A του ιού της ηπατίτιδας C (HCV), ένα σημαντικό ένζυμο που απαιτείται για την ιογενή αναπαραγωγή. Σε αντίθεση με το [DB08873] και το [DB05521], το …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το σιμεπρεβίρη είναι ένας άμεσης δράσης αντιιικός παράγοντας και αναστολέας της ηπατικής πρωτεάσης NS3/4A του ιού της ηπατίτιδας C (HCV), ένα σημαντικό ένζυμο που απαιτείται για την ιογενή αναπαραγωγή. Σε αντίθεση με το [DB08873] και το [DB05521], το σιμεπρεβίρη είναι ένας ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος, μακροκυκλικός, μη ομοιοπολικός αναστολέας. Το μακρομοριακό κυκλικό τμήμα του μορίου βελτιώνει τα χαρακτηριστικά συγγένειας και εκλεκτικότητας, επιτρέποντας ταχεία σύνδεση και αργή αποσύνδεση από τον πρωτεϊνικό στόχο μέσω μη ομοιοπολικής σύνδεσης.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το σιμεπρεβίρη συσσωρεύεται στο ήπαρ μετά την πρόσληψη στα ηπατοκύτταρα μέσω OATP1B1/3. Το ετεροδιμερές σύμπλεγμα NS3/4A αποτελείται από την υπομονάδα συμπαράγοντα N4A και την υπομονάδα N3, η οποία περιέχει την πρωτεολυτική θέση. Η πρωτεάση NS3/4A διασπά την πολυπρωτεΐνη του HCV κατάντη της θέσης NS3, παράγοντας μη δομικές ιογενείς πρωτεΐνες NS3, NS4A, NS4B, NS5A και NS5B και στη συνέχεια τον σχηματισμό ώριμων πρωτεϊνών. Το σιμεπρεβίρη ασκεί ανασταλτική δράση στην διάσπαση της πολυπρωτεΐνης του HCV μέσω επαγόμενης προσαρμογής (induced-fit binding) σε μια εκτεταμένη υπο-θέση S2 που βρίσκεται στην καταλυτική θέση του NS3. Οι αναστολείς NS3/4A συνήθως εξαρτώνται από λίγες αλληλεπιδράσεις που βρίσκονται στην αυλάκωση δέσμευσης του υποστρώματος της ιογενούς σερίνης πρωτεάσης, καθιστώντας τους ευάλωτους σε αντοχή και αποτυχία θεραπείας από λίγες κρίσιμες μεταλλάξεις σε αυτές τις θέσεις. Σε υψηλότερες συγκεντρώσεις πάνω από την αντιιική μισή μέγιστη αποτελεσματική συγκέντρωση (EC50), το σιμεπρεβίρη και άλλοι αναστολείς NS3/4A αποκαθιστούν επίσης μονοπάτια σηματοδότησης ιντερφερόνης (IFN) που πιστεύεται ότι διαταράσσονται από την πρωτεάση NS3/4A και αποκαθιστούν τις έμφυτες ανοσολογικές διεργασίες. Η πρωτεάση NS3/4A διασπά δύο απαραίτητες προσαρμοστικές πρωτεΐνες που ξεκινούν τη σηματοδότηση οδηγώντας στην ενεργοποίηση του ρυθμιστή μεταγραφής ιντερφερόνης 3 (IFN regulatory factor 3) και την σύνθεση IFN-α/β, οι οποίες είναι μιτοχονδριακές πρωτεΐνες σηματοδότησης κατά των ιών (MAVS, γνωστές και ως IPS-1, VISA, ή Cardif) και το προσαρμοστικό που προκαλεί ιντερφερόνη-β (TIR)-domain-containing adaptor-inducing IFN-β (TRIF). Ο αποκλεισμός της λειτουργίας αυτών των προσαρμοστικών πρωτεϊνών οδηγεί σε εξασθενημένη επαγωγή ιντερφερόνης. Οι αναστολείς NS3/4A αποκαθιστούν τα σωστά μονοπάτια σηματοδότησης IFN.
Το σιμεπρεβίρη νατρίου είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της πρωτεάσης NS3/4A (PI) του ιού της ηπατίτιδας C (HCV). Το φάρμακο είναι ένας άμεσης δράσης αντιιικός (DAA) με δράση κατά του HCV. Το σιμεπρεβίρη συνδέεται μη ομοιοπολικά στην ενεργό θέση της πρωτεάσης NS3/4A του HCV, αποκλείοντας έτσι την ενζυμική δραστηριότητα που είναι απαραίτητη για την ιογενή αναπαραγωγή (δηλαδή, τη διάσπαση της πολυπρωτεΐνης που κωδικοποιείται από το HCV στις θέσεις NS3/4A, NS4A/NS4B, NS4A/NS5A και NS5A/NS5B). Μελέτες in vitro χρησιμοποιώντας βιοχημικές και κυτταρικές δοκιμασίες replicon δείχνουν ότι το σιμεπρεβίρη έχει ισχυρή δράση έναντι των γονοτύπων 1a και 1b του HCV και έχει κάποια δράση έναντι των γονοτύπων 2, 4, 5 και 6 του HCV (όχι του γονοτύπου 3).
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του σιμεπρεβίρη μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 150 mg κάψουλας σιμεπρεβίρης υπό συνθήκες λήψης τροφής είναι 62%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) συνήθως επιτυγχάνονται μεταξύ 4 έως 6 ωρών μετά τη χορήγηση από του στόματος.
Το σιμεπρεβίρη απεκκρίνεται κυρίως μέσω της χολικής οδού. Σε μελέτη ραδιενέργειας, το 91% του ραδιοσημασμένου φαρμάκου ανιχνεύθηκε στα κόπρανα και λιγότερο από 1% ανιχνεύθηκε στα ούρα. Από το ανακτηθέν φάρμακο στα κόπρανα, η αμετάβλητη μορφή του σιμεπρεβίρη αντιστοιχούσε στο 31% της συνολικής χορηγηθείσας δόσης.
Ο όγκος κατανομής για το σιμεπρεβίρη δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Σε μελέτες σε ζώα, το σιμεπρεβίρη κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς του εντέρου και του ήπατος (λόγος ήπατος:αίμα 29:1 σε αρουραίους).
Η κάθαρση του σιμεπρεβίρη δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί.
Το σιμεπρεβίρη δεσμεύεται εκτενώς σε πρωτεΐνες του πλάσματος (μεγαλύτερο από 99.9%), κυρίως σε αλβουμίνη και, σε μικρότερο βαθμό, σε αλφα-1-οξεογλυκοπρωτεΐνη. Η δέσμευση σε πρωτεΐνες πλάσματος δεν επηρεάζεται ουσιαστικά σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια.
Η χορήγηση σιμεπρεβίρης με τροφή σε υγιείς εθελοντές αύξησε τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα (AUC) κατά 61% και 69% μετά από πρωινό πλούσιο σε λιπαρά και θερμίδες (928 kcal) και κανονικής θερμιδικής αξίας (533 kcal), αντίστοιχα, και καθυστέρησε την απορρόφηση κατά 1 ώρα και 1,5 ώρα, αντίστοιχα. Λόγω αυξημένης βιοδιαθεσιμότητας, το Olysio πρέπει να χορηγείται με τροφή. Ο τύπος της τροφής δεν επηρεάζει την έκθεση στο σιμεπρεβίρη.
Η απέκκριση του σιμεπρεβίρη γίνεται μέσω χολικής οδού. Η νεφρική κάθαρση παίζει ασήμαντο ρόλο στην απέκκρισή του. Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 200 mg (14)C-SIMEPREVIR σε υγιείς εθελοντές, κατά μέσο όρο το 91% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα. Λιγότερο από 1% της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα. Το αμετάβλητο σιμεπρεβίρη στα κόπρανα αντιστοιχούσε κατά μέσο όρο στο 31% της χορηγηθείσας δόσης.
Σε ζώα, το σιμεπρεβίρη κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς του εντέρου και του ήπατος (λόγος ήπατος:αίμα 29:1 σε αρουραίους). Δεδομένα in vitro και προσομοιώσεις βασισμένες σε φυσιολογικά φαρμακοκινητικά μοντέλα δείχνουν ότι η ηπατική πρόσληψη σε ανθρώπους μεσολαβείται από OATP1B1/3.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το Simeprevir (10 σύνολο), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση Πρωτεϊνών
Το σιμεπρεβίρη δεσμεύεται εκτενώς (99.9%) σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως σε αλβουμίνη και σε μικρότερο βαθμό, σε άλφα-1-οξεογλυκοπρωτεΐνη. Αυξημένη συγκέντρωση πλάσματος λόγω αλληλεπιδράσεων φαρμάκων αναμένεται κατά τη συνχορήγηση μέτριων ή ισχυρών αναστολέων του CYP3A, ενώ το αντίθετο αποτέλεσμα προβλέπεται από τη συνχορήγηση μέτριων ή ισχυρών επαγωγέων του CYP3A.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Το σιμεπρεβίρη υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό. Η κύρια μεταβολική οδός περιλαμβάνει οξειδωτικό μεταβολισμό μέσω του συστήματος CYP3A. Η συμμετοχή των CYP2C8 και CYP2C19 δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 200 mg (1,3 φορές τη συνιστώμενη δόση) (14)C-simeprevir σε υγιείς εθελοντές, η πλειονότητα της ραδιενέργειας στο πλάσμα (μέσο: 83%) αποδόθηκε σε αμετάβλητο φάρμακο και ένα μικρό μέρος της ραδιενέργειας στο πλάσμα σχετιζόταν με μεταβολίτες (κανένας από τους οποίους δεν ήταν κύριος μεταβολίτης). Οι μεταβολίτες που ταυτοποιήθηκαν στα κόπρανα σχηματίστηκαν μέσω οξείδωσης στο μακροκυκλικό τμήμα ή στο αρωματικό τμήμα ή και στα δύο, και μέσω O-απομεθυλίωσης ακολουθούμενης από οξείδωση.
Το σιμεπρεβίρη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Πειράματα in vitro με ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια έδειξαν ότι το σιμεπρεβίρη υφίσταται κυρίως οξειδωτικό μεταβολισμό από το ηπατικό σύστημα CYP3A. Η συμμετοχή των CYP2C8 και CYP2C19 δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η συνχορήγηση του Olysio με μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A μπορεί να αυξήσει σημαντικά την έκθεση στο πλάσμα του σιμεπρεβίρη, και η συνχορήγηση με μέτριους ή ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A μπορεί να μειώσει σημαντικά την έκθεση στο πλάσμα του σιμεπρεβίρη.
Ο in vitro μεταβολισμός του 14C-TMC435 διερευνήθηκε σε ηπατοκύτταρα και ηπατικά μικροσωμάτια ποντικού, αρουραίου, κουνελιού, πιθήκου και ανθρώπου. Η μεταβολική δραστηριότητα που αναφέρθηκε in vitro από ζώα και ανθρώπους ήταν χαμηλή. Μεταβολίτες φάσης ΙΙ σύζευξης των μεταβολιτών φάσης Ι σχηματίστηκαν σε ηπατοκύτταρα. Η μητρική ένωση TMC435 βρέθηκε σε πολύ υψηλότερα επίπεδα από οποιονδήποτε μεταβολίτη in vitro. Ταυτοποιήθηκαν πάνω από 20 μεταβολίτες. Η μεταβολική οδός φάσης Ι μεγαλύτερης σημασίας ήταν η O-απομεθυλίωση του αμετάβλητου φαρμάκου (ιδιαίτερα σε ζώα), η οξείδωση του αμετάβλητου φαρμάκου και οξειδωμένων μεταβολιτών (ιδιαίτερα σε πιθήκους και ανθρώπους) και η γλυκουρονιδίωση ήταν η κύρια φάση ΙΙ των οξειδωμένων μεταβολιτών (λιγότερο σε ανθρώπους). Μόνο ένας ανθρώπινος μεταβολίτης που ταυτοποιήθηκε in vitro και δεν παρατηρήθηκε σε αρουραίους ή σκύλους ήταν ο M22 (οξειδωμένο αμετάβλητο φάρμακο), αλλά αυτός ο μεταβολίτης ταυτοποιήθηκε σε αρουραίους (κόπρανα). Δεδομένα in vivo δείχνουν ότι η κύρια ουσία που υπάρχει στο πλάσμα αρουραίων, σκύλων και ανθρώπων ήταν η μητρική ένωση TMC435. Οι κύριοι μεταβολίτες που αναφέρθηκαν in vivo στο πλάσμα από ζώα και ανθρώπους ήταν οι M18 και M21. Η O-δεσμεθυλ-TMC435 M21 ήταν ο μόνος κοινός κυκλοφορών μεταβολίτης που βρέθηκε στο πλάσμα αρουραίων, σκύλων και ανθρώπων (M21: 8% του μέσου TMC435 στο πλάσμα και μόνο ιχνη σε σκύλους), ενώ ο M18 ήταν κοινός στο πλάσμα αρουραίων και σκύλων, αλλά σε σχέση με την μητρική ένωση εμφανίστηκαν σε χαμηλές συγκεντρώσεις (M18: μεταξύ 28,9% και 12,5% σε αρουραίους, με μόνο ιχνη σε σκύλους). Μόνο ίχνη των μεταβολιτών M18, M21 και M8 που σχηματίζονται από O-απομεθυλίωση και οξείδωση στο αρωματικό τμήμα αναφέρθηκαν στο πλάσμα σκύλων. Ο M21 αντιπροσωπεύει λιγότερο από 10% του αμετάβλητου φαρμάκου και επίσης της συνολικής ραδιενέργειας, επομένως η συστηματική έκθεση στον M21 δεν αξιολογήθηκε στις μελέτες αξιολόγησης ασφάλειας. Ο M21 δεν φάνηκε να συσσωρεύεται σε ανθρώπους. Στη χολή αρουραίων, αναφέρθηκαν μέτρια υψηλά επίπεδα της μητρικής ένωσης (0,11 έως 17,2%). Μεταβολίτες TMC435 σε αυτή τη μήτρα σχηματίστηκαν κυρίως από υδροξυλίωση και O-απομεθυλίωση, καθώς και από γλυκουρονιδίωση.
Η πιο σημαντική μεταβολική οδός του TMC435 σε αρουραίους και σκύλους ήταν η O-απομεθυλίωση του μητρικού φαρμάκου σε M18 (12,8% - 6,4% αρσενικά-θηλυκά αρουραίοι· 18,8% σκύλοι). Σε αρουραίους, σχηματίστηκαν άλλοι μεταβολίτες από οξείδωση του M18 και οξείδωση του αμετάβλητου φαρμάκου. Σε σκύλους, αναφέρθηκαν επίσης ως δευτερεύουσες οδοί περαιτέρω οξείδωση του M18 σε M14 και M8, και του αμετάβλητου φαρμάκου σε M21, M16 και M11. Το προφίλ μεταβολισμού σε ανθρώπους υποδηλώνει ότι το TMC435 μεταβολίζεται κυρίως μέσω δύο κύριων οδών, (1) οξείδωση του αμετάβλητου φαρμάκου, είτε στο μακροκυκλικό τμήμα (M27, M21 και M22), είτε στο αρωματικό τμήμα (M26 και M16), είτε και στα δύο (M23, M24, M25 και M11) και (2) η O-απομεθυλίωση του αμετάβλητου φαρμάκου σε M18, ακολουθούμενη από οξείδωση στο μακροκυκλικό τμήμα σε M14 και από οξείδωση στο αρωματικό τμήμα σε M5, φαίνεται να είναι η δευτερεύουσα μεταβολική οδός σε ανθρώπους. Οι M21 και M22 ήταν οι πιο σημαντικοί μεταβολίτες στα ανθρώπινα κόπρανα. Άλλοι σχετικοί μεταβολίτες (1% της δόσης) ήταν οι M11, M16, M27 και M18. Όλοι οι μεταβολίτες που ανιχνεύθηκαν σε ανθρώπινα κόπρανα ανιχνεύθηκαν in vitro και/ή in vivo σε κόπρανα αρουραίων και/ή σκύλων. Τα κύρια ένζυμα CYP που εμπλέκονται στο μεταβολισμό του TMC435 ήταν ένζυμα CYP3A, αν και δεδομένα in vitro υποδηλώνουν τη συμμετοχή των CYP2C8 και CYP2C19.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του σιμεπρεβίρη μετά από χορήγηση δόσης 200 mg είναι περίπου 41 ώρες σε ασθενείς θετικούς για HCV και 10 έως 13 ώρες σε άτομα χωρίς λοίμωξη HCV.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν μεταβλητός μεταξύ των ειδών, φτάνοντας τις 4,0 ώρες σε αρουραίους, 3,7 ώρες σε κουνέλια και σκύλους, και 5 έως 6 ώρες σε πιθήκους Rhesus και Cynomolgus.
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του σιμεπρεβίρη ήταν 10 έως 13 ώρες σε άτομα χωρίς ιό της ηπατίτιδας C (HCV) και 41 ώρες σε άτομα με λοίμωξη HCV που έλαβαν 200 mg (1,3 φορές τη συνιστώμενη δόση) σιμεπρεβίρη.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην προφύλαξη ή θεραπεία VIRAL ασθενειών. Ορισμένοι από τους τρόπους δράσης τους περιλαμβάνουν την πρόληψη της ιογενούς αναπαραγωγής με αναστολή της ιογενούς DNA πολυμεράσης· τη δέσμευση σε συγκεκριμένους υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας και την αναστολή της ιογενούς διείσδυσης ή απογύμνωσης· την αναστολή της ιογενούς σύνθεσης πρωτεϊνών· ή τον αποκλεισμό όψιμων σταδίων συναρμολόγησης ιών.
Ενώσεις που αναστέλλουν ή ανταγωνίζονται τη βιοσύνθεση ή τις δράσεις των πρωτεασών (ENDOPEPTIDASES).
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA Φαρμακολογίας
9WS5RD66HZ
SIMEPREVIR
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Πρωτεάσης του Ιού της Ηπατίτιδας C NS3/4A
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεάσης NS3/4A του HCV
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς του Κυτοχρώματος P450 3A4
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Glycoprotein
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Οργανικών Ανιονικών Μεταφορέων 1B1
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Οργανικών Ανιονικών Μεταφορέων 1B3
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς του Κυτοχρώματος P450 1A2
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεΐνης Αντίστασης στον Καρκίνο του Μαστού
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Αντλίας Εξαγωγής Χολικών Αλάτων
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεΐνης-2 Σχετιζόμενης με Φθορά σε Πολλαπλές Αντιστάσεις
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Συμμεταφορέα Νατριούχου Ταυροχολικού
Το σιμεπρεβίρη είναι ένας Αναστολέας Πρωτεάσης NS3/4A του Ιού της Ηπατίτιδας C. Ο μηχανισμός δράσης του σιμεπρεβίρη είναι ως Αναστολέας Πρωτεάσης NS3/4A του HCV, και Αναστολέας του Κυτοχρώματος P450 3A4, και Αναστολέας P-Glycoprotein, και Αναστολέας Οργανικών Ανιονικών Μεταφορέων 1B1, και Αναστολέας Οργανικών Ανιονικών Μεταφορέων 1B3, και Αναστολέας του Κυτοχρώματος P450 1A2, και Αναστολέας Πρωτεΐνης Αντίστασης στον Καρκίνο του Μαστού, και Αναστολέας Αντλίας Εξαγωγής Χολικών Αλάτων, και Αναστολέας Πρωτεΐνης-2 Σχετιζόμενης με Φθορά σε Πολλαπλές Αντιστάσεις, και Αναστολέας Συμμεταφορέα Νατριούχου Ταυροχολικού.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην προφύλαξη ή θεραπεία VIRAL ασθενειών. Ορισμένοι από τους τρόπους δράσης τους περιλαμβάνουν την πρόληψη της ιογενούς αναπαραγωγής με αναστολή της ιογενούς DNA πολυμεράσης· τη δέσμευση σε συγκεκριμένους υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας και την αναστολή της ιογενούς διείσδυσης ή απογύμνωσης· την αναστολή της ιογενούς σύνθεσης πρωτεϊνών· ή τον αποκλεισμό όψιμων σταδίων συναρμολόγησης ιών.
Ενώσεις που αναστέλλουν ή ανταγωνίζονται τη βιοσύνθεση ή τις δράσεις των πρωτεασών (ENDOPEPTIDASES).