SOFOSBUVIR
Σοφοσμπουβίρη
**Φαρμακοδυναμική** Το sofosbuvir δρα κατά του HCV και κατηγοριοποιείται ως άμεσης δράσης αντιιικό παράγοντας (DAA). Σε δόση 3 φορές τη συνιστώμενη, το sofosbuvir δεν παρατείνει το QTc σε κλινικά σχετικό βαθμό.
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το sofosbuvir δρα κατά του HCV και κατηγοριοποιείται ως άμεσης δράσης αντιιικό παράγοντας (DAA). Σε δόση 3 φορές τη συνιστώμενη, το sofosbuvir δεν παρατείνει το QTc σε κλινικά σχετικό βαθμό.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το sofosbuvir είναι αναστολέας ανάλογου νουκλεοτιδίου, ο οποίος αναστέλλει ειδικά την HCV NS5B (μη δομική πρωτεΐνη 5B) RNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράση. Μετά από ενδοκυτταρικό μεταβολισμό για να σχηματίσει το φαρμακολογικά ενεργό ανάλογο της ουριδίνης τριφωσφορικό (GS-461203), το sofosbuvir ενσωματώνεται στο HCV RNA από την πολυμεράση NS5B και δρα ως τερματιστής αλυσίδας [synthesis, A7533]. Πιο συγκεκριμένα, το sofosbuvir αποτρέπει την ιική αναπαραγωγή του HCV συνδεόμενο με τα δύο ιόντα Mg2+ που υπάρχουν στο ενεργό κέντρο GDD της πολυμεράσης NS5B του HCV και εμποδίζοντας την περαιτέρω αναπαραγωγή του γενετικού υλικού του HCV.
Το sofosbuvir είναι ένας άμεσης δράσης αντιιικός παράγοντας (παν-γονοτυπικός αναστολέας πολυμεράσης) κατά του ιού της ηπατίτιδας C. Η αναπαραγωγή του HCV RNA μεσολαβείται από ένα σύμπλεγμα αναπαραγωγής πολλαπλών πρωτεϊνών που σχετίζεται με μεμβράνη. Η πολυμεράση του HCV (πρωτεΐνη NS5B) είναι μια RNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράση (RdRp). Αποτελεί την ουσιώδη αρχική και καταλυτική υπομονάδα αυτού του συμπλέγματος αναπαραγωγής και είναι κρίσιμη για τον κύκλο αναπαραγωγής του ιού. Δεν υπάρχει ανθρώπινο ομόλογο για την HCV NS5B RdRp. Το sofosbuvir είναι ένα προφάρμακο πυριμιδινικού νουκλεοτιδίου μονοφωσφορυλιωμένο, το οποίο υφίσταται ενδοκυτταρικό μεταβολισμό για να σχηματίσει το φαρμακολογικά ενεργό ανάλογο της ουριδίνης τριφωσφορικό (GS-461203). Το GS-461203 ανταγωνίζεται τα φυσικά νουκλεοτίδια για ενσωμάτωση (από την HCV NS5B) στο νεοσυντιθέμενο σκέλος RNA κατά την αναπαραγωγή του ιικού γονιδιώματος. Το GS-461203 διαφέρει από τα ενδογενή πυριμιδινικά νουκλεοτίδια στο ότι έχει τροποποιηθεί στη θέση 2’ με την προσθήκη μιας μεθυλο- και μιας φθορο- λειτουργικής ομάδας. Η ενσωμάτωση του GS-461203 στο νεοσυντιθέμενο RNA μειώνει σημαντικά την αποδοτικότητα περαιτέρω επιμήκυνσης του RNA από την RdRp, οδηγώντας σε πρόωρο τερματισμό της σύνθεσης RNA. Η διακοπή της ιικής αναπαραγωγής οδηγεί σε ταχεία μείωση του ιικού φορτίου του HCV και κάθαρση των επιπέδων του HCV στον οργανισμό.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Όταν χορηγείται από του στόματος, το sofosbuvir φτάνει στη μέγιστη πλασματική του συγκέντρωση σε περίπου 0,5 έως 2 ώρες με μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) 567 ng/mL.
Το sofosbuvir απεκκρίνεται από τρεις οδούς: ούρα (80%), κόπρανα (14%) και εκπνοή (2,5%); ωστόσο, η νεφρική απέκκριση είναι η κύρια οδός.
Ο όγκος κατανομής για το sofosbuvir δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί.
Η κάθαρση του sofosbuvir δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί.
Το sofosbuvir συνδέεται περίπου 61-65% με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και η σύνδεση είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο εύρος από 1 ug/mL έως 20 ug/mL. Η σύνδεση πρωτεϊνών του GS-331007 ήταν ελάχιστη στο ανθρώπινο πλάσμα. Μετά από μία εφάπαξ δόση 400 mg (14)C-sofosbuvir σε υγιείς εθελοντές, ο λόγος ραδιοδραστικότητας (14)C αίματος προς πλάσμα ήταν περίπου 0,7.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir και του κυρίαρχου μεταβολίτη GS-331007 αξιολογήθηκαν σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε εθελοντές με χρόνια ηπατίτιδα C. Μετά από από του στόματος χορήγηση του SOVALDI, το sofosbuvir απορροφήθηκε με μέγιστη πλασματική συγκέντρωση που παρατηρήθηκε περίπου 0,5-2 ώρες μετά τη δόση, ανεξάρτητα από το επίπεδο της δόσης. Η μέγιστη πλασματική συγκέντρωση του GS-331007 παρατηρήθηκε μεταξύ 2 και 4 ωρών μετά τη δόση. Με βάση την ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε εθελοντές με λοίμωξη HCV γονότυπου 1 έως 6 που έλαβαν συνδυαστικά ριμπαβιρίνη (με ή χωρίς πεγυλιωμένη ιντερφερόνη), η γεωμετρική μέση σταθερή κατάσταση AUC0-24 ήταν 969 nghr/mL για το sofosbuvir (N=838) και 6790 nghr/mL για το GS-331007 (N=1695), αντίστοιχα. Σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές που έλαβαν μόνο sofosbuvir (N=272), το sofosbuvir AUC0-24 ήταν 60% υψηλότερο· και το GS-331007 AUC0-24 ήταν 39% χαμηλότερο, αντίστοιχα, σε εθελοντές με HCV. Οι AUCs του Sofosbuvir και του GS-331007 είναι σχεδόν ανάλογες της δόσης στο εύρος δόσεων από 200 mg έως 1200 mg.
Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 400 mg (14)C-sofosbuvir, η μέση συνολική ανάκτηση της δόσης ήταν μεγαλύτερη από 92%, αποτελούμενη από περίπου 80%, 14% και 2,5% που ανακτήθηκαν στα ούρα, στα κόπρανα και στον εκπνεόμενο αέρα, αντίστοιχα. Η πλειονότητα της δόσης sofosbuvir που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν GS-331007 (78%) ενώ 3,5% ανακτήθηκε ως sofosbuvir. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η νεφρική κάθαρση είναι η κύρια οδός απέκκρισης για το GS-331007.
Μελέτες σε έγκυες αρουραίες έδειξαν ότι το sofosbuvir διέσχισε τον πλακούντα. Η ραδιοδραστικότητα του sofosbuvir στο αίμα και τον εγκέφαλο του εμβρύου ήταν υψηλότερη από ό,τι στις μητέρες, αλλά το ήπαρ και οι νεφροί του εμβρύου είχαν χαμηλότερα επίπεδα από τα αντίστοιχα όργανα στις μητέρες. Η ραδιοδραστικότητα που προέρχεται από το sofosbuvir ήταν επίσης ανιχνεύσιμη στο γάλα από αρουραίες 2 ημερών μετά τον τοκετό, αλλά τα θηλάζοντα νεογνά δεν φαίνεται να εκτέθηκαν εκτενώς στη ραδιοδραστικότητα που προέρχεται από το φάρμακο. Οι λόγοι γάλακτος προς πλάσμα ήταν 0,1 στις 1 ώρα και 0,8 στις 24 ώρες.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το Sofosbuvir (σύνολο 6), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Το sofosbuvir συνδέεται περίπου 61-65% με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Μελέτες in vitro σε μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος έδειξαν ότι το sofosbuvir ήταν ένα αποτελεσματικό υπόστρωμα για την καθεψίνη Α (Cat A) και την καρβοξυλεστέραση 1 (CES1). Το sofosbuvir διασπάστηκε από την CatA και την CES1 και τα επακόλουθα βήματα ενεργοποίησης περιλάμβαναν την απομάκρυνση αμινοξέων από την τριαδική νουκλεοτιδο-δεσμευτική πρωτεΐνη 1 της ιστιδίνης (HINT1) και τη φωσφορυλίωση από την κινάση ουριδινο-μονοφωσφορικής-κυτιδινο-μονοφωσφορικής (UMP-CMP) και τη νουκλεοσιδική διφωσφορική (NDP) κινάση.
Μελέτες in vitro σε μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος έδειξαν ότι το sofosbuvir ήταν ένα αποτελεσματικό υπόστρωμα για την καθεψίνη Α (Cat A) και την καρβοξυλεστέραση 1 (CES1). Δεν υπήρξαν ενδείξεις μεταβολισμού μέσω ουριδινο-διφωσφορικών γλυκουρονοζυλοτρανσφερασών (UGTs) ή φλαβινο-περιεχόμενης μονοοξυγενάσης (FMO). Το sofosbuvir διασπάστηκε από την CatA και την CES1 και τα επακόλουθα βήματα ενεργοποίησης περιλάμβαναν την απομάκρυνση αμινοξέων από την τριαδική νουκλεοτιδο-δεσμευτική πρωτεΐνη 1 της ιστιδίνης (HINT1) και τη φωσφορυλίωση από την κινάση ουριδινο-μονοφωσφορικής-κυτιδινο-μονοφωσφορικής (UMP-CMP) και τη νουκλεοσιδική διφωσφορική (NDP) κινάση. Τα δεδομένα in vitro έδειξαν ότι η Cat A προτιμούσε να υδρολύει το sofosbuvir (το S-διαστερεομερές) ενώ η CES1 δεν εμφάνιζε στερεοεκλεκτικότητα. Αυτό θα ήταν σύμφωνο με μελέτες που χρησιμοποίησαν το GS-9851, δείχνοντας λιγότερο αποτελεσματικό μεταβολισμό στο τριφωσφορικό σε κυτταρική γραμμή που προέρχεται από ήπαρ και περιέχει το ρεπλικόν Clone A και έχει χαμηλή δραστηριότητα CES 1, αλλά υψηλή δραστηριότητα Cat A σε σύγκριση με πρωτογενή ανθρώπινα ηπατοκύτταρα. Μετά από επώαση ηπατοκυττάρων από αρουραίο, σκύλο, πίθηκο και άνθρωπο, το GS-9851 μετατράπηκε στο τριφωσφορικό GS-461203 σε όλα τα είδη, πιο αποτελεσματικά στον άνθρωπο. Το sofosbuvir μετατράπηκε επίσης εύκολα σε τριφωσφορικό στο ήπαρ σκύλου μετά από από του στόματος δόσεις και ήταν ο κυρίαρχος μεταβολίτης σε όλα τα χρονικά σημεία που αξιολογήθηκαν με μεγάλη ημιζωή περίπου 18 ωρών. Ο ενεργός μεταβολίτης GS-461203 δεν ανιχνεύθηκε στον πίθηκο. Επιπλέον, ενώ το GS-461203 ανιχνεύθηκε στο ήπαρ αρουραίου, δεν μπορούσε να μετρηθεί στο ήπαρ από ποντίκι.
Το sofosbuvir μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ για να σχηματίσει το φαρμακολογικά ενεργό ανάλογο νουκλεοσίδιο τριφωσφορικό GS-461203. Η οδός ενεργοποίησης του μεταβολισμού περιλαμβάνει διαδοχική υδρόλυση της καρβοξυλικής εστερικής ομάδας που καταλύεται από την ανθρώπινη καθεψίνη Α (CatA) ή την καρβοξυλεστέραση 1 (CES1) και διάσπαση του φωσφοραμιδικού από την τριαδική νουκλεοτιδο-δεσμευτική πρωτεΐνη 1 της ιστιδίνης (HINT1) ακολουθούμενη από φωσφορυλίωση μέσω της οδού βιοσύνθεσης πυριμιδινικών νουκλεοτιδίων. Η αποφωσφορυλίωση οδηγεί στο σχηματισμό του μεταβολίτη νουκλεοσιδίου GS-331007, ο οποίος δεν μπορεί να φωσφορυλιωθεί αποτελεσματικά και δεν έχει αντι-HCV δράση in vitro.
Τα GS-331007 και GS-566500 ανιχνεύθηκαν σε όλα τα είδη, με το GS-331007 να είναι το κύριο υλικό που σχετίζεται με το φάρμακο σε όλα τα είδη και όλες τις μήτρες. Στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα όλων των ειδών στα οποία χορηγήθηκε sofosbuvir, ο κύριος μεταβολίτης που ανιχνεύθηκε ήταν το GS-331007, αντιπροσωπεύοντας >80% της συνολικής έκθεσης. Στο ήπαρ και το πλάσμα αρουραίου ανιχνεύθηκε επίσης το GS-566500. Το προφίλ μεταβολιτών ήταν γενικά συγκρίσιμο μεταξύ μη έγκυων, έγκυων και μετα-τοκετικών αρουραίων και στο γάλα μετα-τοκετικών αρουραίων, με τα GS-331007 και 2 θειικά συζεύγματα του GS-331007 να είναι οι κύριοι μεταβολίτες.
Στον σκύλο μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 20 mg/kg sofosbuvir, τρεις μεταβολίτες στο πλάσμα αναγνωρίστηκαν, GS-331007, GS-566500 και M4 (προτεινόμενο προϊόν γλυκουρονιδίωσης του GS-606965), αντιπροσωπεύοντας 93,4%, 1,6% και 0,5% αντίστοιχα της συνολικής AUC στο πλάσμα. Η μητρική ένωση ανήλθε στο 4,5%. Στον σκύλο (και στο ποντίκι) η πλειονότητα μιας ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα ούρα εντός 8 έως 12 ωρών.
Για περισσότερα δεδομένα Μεταβολισμού/Μεταβολιτών (Πλήρη) για το Sofosbuvir (σύνολο 7), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
Το sofosbuvir έχει τελική ημιζωή 0,4 ώρες.
Οι διάμεσοι τελικοί χρόνοι ημιζωής του sofosbuvir και του GS-331007 ήταν 0,4 και 27 ώρες, αντίστοιχα.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην προφύλαξη ή θεραπεία ΙΙΚΩΝ ΝΟΣΩΝ. Ορισμένοι από τους τρόπους δράσης τους περιλαμβάνουν την πρόληψη της ιικής αναπαραγωγής αναστέλλοντας την ιική DNA πολυμεράση· τη σύνδεση με συγκεκριμένους κυτταρικούς υποδοχείς και την αναστολή της διείσδυσης ή αποδιάταξης του ιού· την αναστολή της σύνθεσης ιικών πρωτεϊνών· ή το μπλοκάρισμα των τελικών σταδίων της συναρμολόγησης του ιού.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA Φαρμακολογίας
WJ6CA3ZU8B
SOFOSBUVIR
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Πολυμεράσης Νουκλεοτιδικού Αναλόγου του HCV
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς RNA Ρεπλίκασης
Το Sofosbuvir είναι ένας Αναστολέας Πολυμεράσης Νουκλεοτιδικού Αναλόγου του Ιού της Ηπατίτιδας C. Ο μηχανισμός δράσης του sofosbuvir είναι ως Αναστολέας RNA Ρεπλίκασης.
SOFOSBUVIR
Αναστολείς RNA Ρεπλίκασης [MoA]; Αναστολέας Πολυμεράσης Νουκλεοτιδικού Αναλόγου του HCV [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην προφύλαξη ή θεραπεία ΙΙΚΩΝ ΝΟΣΩΝ. Ορισμένοι από τους τρόπους δράσης τους περιλαμβάνουν την πρόληψη της ιικής αναπαραγωγής αναστέλλοντας την ιική DNA πολυμεράση· τη σύνδεση με συγκεκριμένους κυτταρικούς υποδοχείς και την αναστολή της διείσδυσης ή αποδιάταξης του ιού· την αναστολή της σύνθεσης ιικών πρωτεϊνών· ή το μπλοκάρισμα των τελικών σταδίων της συναρμολόγησης του ιού.