SOTATERCEPT
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιυπερτασικά, αντιυπερτασικά για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, κωδικός ATC: C02KX06 ### Μηχανισμός δράσης Η **σοτατερσέπτη** είναι ένας αναστολέας σηματοδότησης της ακτιβίνης με υψηλή επιλεκτικότητα για την **Ακτιβίνη-Α**, μια διμερή …
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
I27 Άλλες πνευμονικές καρδιοπάθειες
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: υποδόρια
- Χορήγηση: μία φορά κάθε 3 εβδομάδες
- Δόση έναρξης: 0,3 mg/kg
- Τιτλοποίηση: Τρεις εβδομάδες μετά από μια εφάπαξ δόση έναρξης των 0,3 mg/kg, η δόση θα πρέπει να κλιμακωθεί στη συνιστώμενη δόση στόχο των 0,7 mg/kg αφού επιβεβαιωθεί ότι είναι αποδεκτά τα επίπεδα της Hgb και του αριθμού των αιμοπεταλίων. (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
-
ΕνήλικεςΔόση0,3 mg/kg αρχική δόση, κλιμάκωση σε 0,7 mg/kgΧορηγείται μία φορά κάθε 3 εβδομάδες ως εφάπαξ υποδόρια ένεση ανάλογα με το βάρος του ασθενούς. Πριν την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να μετρηθεί η αιμοσφαιρίνη (Hgb) και ο αριθμός των αιμοπεταλίων. Η έναρξη της θεραπείας αντενδείκνυται αν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι σταθερά < 50 x 10^9/l (βλ. Αντενδείξεις). Οι τιμές Hgb και αιμοπεταλίων πρέπει να ελέγχονται κάθε 3 έως 6 μήνες μετά τις πρώτες 5 δόσεις. Για όγκους ένεσης ανά βάρος, ανατρέξτε στους Πίνακες 1 και 2 στην ενότητα **Δοσολογία**.
-
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει της νεφρικής δυσλειτουργίας. Η σοτατερσέπτη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΠΑΥ με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 ml/min/1,73m2) (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει της ηπατικής δυσλειτουργίας (Κατηγορία Child-Pugh A ως C). Η σοτατερσέπτη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του sotatercept σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Αριθμός αιμοπεταλίων σταθερά < 50 x 109/lΠληθυσμόςπριν από την έναρξη της θεραπείας
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΙχνηλασιμότηταΠροκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
-
ΕρυθροκυττάρωσηΠληθυσμόςασθενείς με ερυθροκυττάρωση που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίωνΝα είστε προσεκτικοί. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει ερυθροκυττάρωση, o ΕΥ θα πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο επαναξιολόγησης της τεχνικής χορήγησης του ασθενούς ή του φροντιστή.
-
Σοβαρή θρομβοπενίαΗ σοβαρή θρομβοπενία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγικών επεισοδίων. Η θρομβοπενία αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα έγχυση προστακυκλίνης (21,5%) σε σύγκριση με ασθενείς που δεν λάμβαναν έγχυση προστακυκλίνης (3,1%) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
-
Σοβαρή αιμορραγίαΠληθυσμόςασθενείς με σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια (πιθανώς υπό θεραπεία με προστακυκλίνη ή/και αντιθρομβωτικούς παράγοντες, με χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων, ή ηλικίας 65 ετών και άνω)Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τυχόν σημεία και συμπτώματα απώλειας αίματος. Ο ιατρός θα πρέπει να αξιολογεί και να αντιμετωπίζει τα αιμορραγικά συμβάντα αναλόγως. H σοτατερσέπτη δεν πρέπει να χορηγείται εάν ο ασθενής παρουσιάζει σοβαρό αιμορραγικό επεισόδιο.
-
Περιορισμός στα κλινικά δεδομέναΟι κλινικές μελέτες δεν περιελάμβαναν συμμετέχοντες με ΠΑΥ σχετιζόμενη με τον ιό ανοσοανεπάρκειας του ανθρώπου (HIV), με πυλαία υπέρταση, σχιστοσωμίαση, ή με πνευμονική φλεβική αποφρακτική νόσο (PVOD).
-
Έκδοχα με γνωστή δράση: ΝάτριοΑυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
-
Έκδοχα με γνωστή δράση: Πολυσορβικό 80Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,20 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε ml ανασυσταθέντος διαλύματος. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Θρομβοπενία
- Αυξημένη αιμοσφαιρίνη
- Ζάλη
- Κεφαλαλγία
- Επίσταξη
- Διάρροια
- Αιμορραγία των ούλων
- Τηλεαγγειεκτασία
- Εξάνθημα
- Ερύθημα
- Κνησμός στη θέση ένεσης
- Αυξημένη αρτηριακή πίεση
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνήΑιμορραγία των ούλωνΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνήΑυξημένη αιμοσφαιρίνηΕργαστηριακές
-
ΣυχνήΑυξημένη αρτηριακή πίεσηΑγγειακές
-
Πολύ συχνήΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνήΕξάνθημαΔέρμα
-
Πολύ συχνήΕπίσταξηΑναπνευστικό
-
ΣυχνήΕρύθημαΔέρμα
-
Πολύ συχνήΖάληΝευρικό
-
Πολύ συχνήΘρομβοπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνήΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνήΚνησμός στη θέση ένεσηςΓενικές
-
Πολύ συχνήΤηλεαγγειεκτασίαΔέρμα
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν συνιστάταιΔεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (αυξήσεις σε απώλειες μετά την εμφύτευση, μείωση του σωματικού βάρους του εμβρύου, και καθυστερήσεις στην οστεοποίηση). Δεν συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση εάν διακοπεί η θεραπεία.
-
ΘηλασμόςΔιακόπτεταιΔεν είναι γνωστό εάν απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας.
-
ΓονιμότηταΕπηρεάζει τη γονιμότηταΜε βάση τα ευρήματα σε ζώα, η σοτατερσέπτη μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα των γυναικών και των ανδρών.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- αυξημένη Hgb
- συμπτωματική υπέρταση
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιυπερτασικά, αντιυπερτασικά για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, κωδικός ATC: C02KX06
Μηχανισμός δράσης
Η σοτατερσέπτη είναι ένας αναστολέας σηματοδότησης της ακτιβίνης με υψηλή επιλεκτικότητα για την Ακτιβίνη-Α, μια διμερή γλυκοπρωτεΐνη η οποία ανήκει στην υπεροικογένεια των προσδεμάτων του αυξητικού παράγοντα μεταμόρφωσης-β (TGF-β). Η Ακτιβίνη-Α προσδένεται στον υποδοχέα ακτιβίνης τύπου ΙΙΑ (ActRIIA) που ρυθμίζει τη βασική σηματοδότηση για τη φλεγμονή, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την απόπτωση, και την ομοιόσταση των ιστών.
Η σοτατερσέπτη αποτελείται από μια ομοδιμερή ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης του υποδοχέα της ακτιβίνης τύπου IIA-Fc (ActRIIA-Fc), η οποία δρα ως παγίδα πρόσδεσης που συλλέγει την περίσσεια Ακτιβίνης-Α και άλλα προσδέματα για το ActRIIA για να αναστείλει τη σηματοδότηση της ακτιβίνης. Ως αποτέλεσμα, η σοτατερσέπτη εξισορροπεί την προ-πολλαπλασιαστική (ActRIIA/Smad2/3- διαμεσολαβούμενη) και την αντι-πολλαπλασιαστική (BMPRII/Smad1/5/8- διαμεσολαβούμενη) σηματοδότηση για τη ρύθμιση του αγγειακού πολλαπλασιασμού.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μια κλινική μελέτη φάσης 2 (PULSAR) αξιολογήθηκε η πνευμονική αγγειακή αντίσταση (PVR) σε ασθενείς με ΠΑΥ μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας με σοτατερσέπτη. Η μείωση από την έναρξη στην PVR ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στις ομάδες σοτατερσέπτης 0,7 mg/kg και 0,3 mg/kg σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η προσαρμοσμένη στο εικονικό φάρμακο μέση διαφορά ελαχίστων τετραγώνων (LS) από την έναρξη ήταν -269,4 dynsec/cm5 (95% CI: -365,8, -173,0) για την ομάδα σοτατερσέπτης 0,7 mg/kg και -151,1 dynsec/cm5 (95% CI: -249,6, -52,6) για την ομάδα σοτατερσέπτης 0,3 mg/kg.
Σε μοντέλα αρουραίων με ΠΑΥ, ένα ανάλογο της σοτατερσέπτης μείωσε την έκφραση των δεικτών προ-φλεγμονής στο πνευμονικό αρτηριακό τοίχωμα, μείωσε την επιστράτευση λευκοκυττάρων, ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών και λείων μυϊκών κυττάρων, και προώθησε την απόπτωση στη νοσούσα αγγείωση. Αυτές οι κυτταρικές μεταβολές συσχετίστηκαν με λεπτότερα αγγειακά τοιχώματα, αναστροφή της αναδιαμόρφωσης της αρτηρίας και της δεξιάς κοιλίας, και βελτιωμένη αιμοδυναμική.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της σοτατερσέπτης αξιολογήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ στη βασική μελέτη STELLAR. Η STELLAR ήταν μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική, παράλληλης-ομάδας κλινική μελέτη στην οποία 323 ασθενείς με ΠΑΥ (Ομάδα 1 Λειτουργικής Κατηγορίας II ή III κατά τον ΠΟΥ) τυχαιοποιήθηκαν 1:1 στη σοτατερσέπτη (δόση έναρξης 0,3 mg/kg η οποία κλιμακώθηκε στη δόση στόχο 0,7 mg/kg) (n=163) ή εικονικό φάρμακο (n=160) χορηγούμενα υποδόρια μία φορά κάθε 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία που τους ανατέθηκε στην μακροχρόνια διπλά-τυφλή περίοδο θεραπείας έως ότου όλοι οι ασθενείς συμπλήρωσαν την Εβδομάδα 24.
Οι συμμετέχοντες σε αυτή την μελέτη ήταν ενήλικες με διάμεση ηλικία 48,0 έτη (εύρος: 18 έως 82 έτη), εκ των οποίων το 16,7% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Το διάμεσο βάρος ήταν 68,2 kg (εύρος: 38,0 έως 141,3 kg). Το 89,2% των συμμετεχόντων ήταν Λευκοί, και το 79,3% δεν ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, και το 79,3% ήταν γυναίκες. Οι πιο συχνές αιτιολογίες ΠΑΥ ήταν η ιδιοπαθής ΠΑΥ (58,5%), η κληρονομική ΠΑΥ (18,3%), και η ΠΑΥ που σχετίζεται με ασθένειες του συνδετικού ιστού (14,9%), η ΠΑΥ που σχετίζεται με απλή συγγενή καρδιοπάθεια με διορθωμένες παρακάμψεις (5%), ή η επαγώμενη από φάρμακο ή τοξίνη ΠΑΥ (3,4%). Ο μέσος χρόνος από τη διάγνωση της ΠΑΥ μέχρι τον προσυμπτωματικό έλεγχο ήταν 8,76 έτη.
Οι περισσότεροι συμμετέχοντες λάμβαναν είτε τριπλή (61,3%) είτε διπλή (34,7%) θεραπεία αναφοράς ΠΑΥ και περισσότερο από το ένα τρίτο (39,9%) λάμβαναν εγχύσεις προστακυκλίνης. Τα ποσοστά των συμμετεχόντων της WHO FC II ήταν 48,6% και της WHO FC III ήταν 51,4%. Στην μελέτη STELLAR αποκλείστηκαν ασθενείς που είχαν διαγνωστεί με ΠΑΥ σχετιζόμενη με HIV, ΠΑΥ που σχετίζεται με πυλαία υπέρταση, σχιστοσωμίαση-σχετιζόμενη με ΠΑΥ, και PVOD.
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη έως την Εβδομάδα 24 στην Απόσταση Βάδισης 6-Λεπτών (6MWD). Στην ομάδα θεραπείας με σοτατερσέπτη, η διάμεση τιμή της προσαρμοσμένης στο εικονικό φάρμακο μεταβολής στην 6MWD από την έναρξη έως την Εβδομάδα 24 ήταν 40,8 μέτρα (95% CI: 27,5, 54,1, p <0,001). Η διάμεση τιμή των προσαρμοσμένων στο εικονικό φάρμακο μεταβολών στην 6MWD έως την Εβδομάδα 24 αξιολογήθηκε επίσης στις υποομάδες. Το αποτέλεσμα της θεραπείας ήταν παρόμοιο στις διάφορες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της διαγνωστικής ομάδας ΠΑΥ, της θεραπείας αναφοράς κατά την έναρξη, της θεραπείας με έγχυση προστακυκλίνης στην έναρξη, της WHO FC, και της αρχικής PVR.
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την πολυπαραγοντική βελτίωση (MCI), το PVR, το Ν-τελικό προ-Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο (NT-proBNP), WHO FC, το χρόνο μέχρι τον θάνατο ή την πρώτη εμφάνιση συμβάντων κλινικής επιδείνωσης.
Η MCI ήταν ένα προκαθορισμένο καταληκτικό σημείο που μετρήθηκε από το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν και τα τρία από τα ακόλουθα κριτήρια την Εβδομάδα 24 σε σχέση με την έναρξη: βελτίωση στην 6MWD (αύξηση ≥ 30 m), βελτίωση στο NT-proBNP (μείωση του NT-proBNP ≥ 30% ή διατήρηση/επίτευξη επιπέδου NT-proBNP < 300 ng/l), και βελτίωση του WHO FC ή διατήρηση του WHO FC II.
Η εξέλιξη της νόσου μετρήθηκε με το χρόνο μέχρι το θάνατο ή την πρώτη εμφάνιση ενός συμβάντος κλινικής επιδείνωσης. Τα κλινικά συμβάντα επιδείνωσης περιελάμβαναν εγγραφές σχετιζόμενες με επιδείνωση για μεταμόσχευση πνεύμονα και/ή καρδιάς, ανάγκη έναρξης θεραπείας διάσωσης με μια εγκεκριμένη θεραπεία αναφοράς ΠΑΥ ή ανάγκη αύξησης της δόσης έγχυσης της προστακυκλίνης κατά ≥ 10%, ανάγκη για κολπική διαφραγματοστομία, νοσηλεία για επιδεινoύμενη ΠΑΥ (≥ 24 ώρες), ή επιδείνωση της ΠΑΥ (επιδείνωση της WHO FC και μείωση στην 6MWD ≥ 15% με τα δύο συμβάντα να συμβαίνουν ταυτόχρονα ή σε διαφορετικούς χρόνους). Τα κλινικά συμβάντα επιδείνωσης και ο θάνατος καταγράφηκαν έως ότου ο τελευταίος ασθενής ολοκλήρωσε την επίσκεψη της Εβδομάδας 24 (δεδομένα μέχρι το όριο συλλογής των δεδομένων, διάμεση διάρκεια έκθεσης 33,6 εβδομάδες).
Την Εβδομάδα 24, το 38,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοτατερσέπτη παρουσίασαν βελτίωση στην MCI έναντι 10,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p < 0,001). Η διάμεση διαφορά θεραπείας στην PVR μεταξύ της ομάδας σοτατερσέπτης και του εικονικού φαρμάκου ήταν -234,6 dyn*second/cm5 (95% CI: -288,4, -180,8, p <0,001). Η διάμεση διαφορά θεραπείας στο NT-proBNP μεταξύ των ομάδων σοτατερσέπτης και εικονικού φαρμάκου ήταν -441,6 pg/ml (95% CI: -573,5, -309,6, p < 0,001). Βελτίωση στη λειτουργική κατηγορία (WHO FC) από την αρχική τιμή σημειώθηκε στο 29% των ασθενών στη σοτατερσέπτη έναντι 13,8% στο εικονικό φάρμακο (p < 0,001).
Η θεραπεία με σοτατερσέπτη οδήγησε σε μείωση 82% (HR 0,182, 95% CI: 0,075, 0,441, p <0,001) στην εμφάνιση θανάτου ή συμβάντων κλινικής επιδείνωσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 4). Η θεραπευτική επίδραση της σοτατερσέπτης έναντι του εικονικού φαρμάκου ξεκίνησε την Εβδομάδα 10 και συνεχίστηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Πίνακας 4: Θάνατος ή κλινικά συμβάντα επιδείνωσης
| Εικονικό Φάρμακο (N=160) | Σοτατερσέπτη (N=163) | |
|---|---|---|
| Συνολικός αριθμός ατόμων που βίωσαν θάνατο ή τουλάχιστον ένα συμβάν κλινικής επιδείνωσης, n (%) | 29 (18,1) | 7 (4,3) |
| Εκτίμηση θανάτου ή πρώτης εμφάνισης συμβάντων κλινικής επιδείνωσης*, n (%) | ||
| Θάνατος | 6 (3,8) | 2 (1,2) |
| Καταγραφή που σχετίζεται με επιδείνωση για μεταμόσχευση πνεύμονα ή/και καρδιάς | 1 (0,6) | 1 (0,6) |
| Ανάγκη για κολπική διαφραγματοστομία | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| ΠΑΥ-σχετιζόμενη νοσηλεία (≥24 ώρες) | 8 (5,0) | 0 (0,0) |
| Επιδείνωση της ΠΑΥ† | 15 (9,4) | 4 (2,5) |
- Ένα άτομο μπορεί να έχει περισσότερες από μία καταγεγραμμένες αξιολογήσεις για το πρώτο συμβάν κλινικής επιδείνωσης. Υπήρξαν 2 συμμετέχοντες που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και κανένας συμμετέχων στη σοτατερσέπτη που είχαν περισσότερες από μία καταγεγραμμένες αξιολογήσεις για το πρώτο συμβάν κλινικής επιδείνωσης. Αυτή η ανάλυση απέκλεισε το στοιχείο «ανάγκης έναρξης θεραπείας διάσωσης με εγκεκριμένη θεραπεία ΠΑΥ ή ανάγκη αύξησης της δόσης της έγχυσης προστακυκλίνης κατά 10% ή περισσότερο». † Η επιδείνωση της ΠΑΥ ορίστηκε από τα δύο ακόλουθα συμβάντα που συνέβησαν σε οποιαδήποτε στιγμή, ακόμη και αν ξεκίνησαν σε διαφορετικές χρονικές στιγμές, σε σύγκριση με τις τιμές έναρξης: (α) Επιδεινούμενη λειτουργική κατηγορία κατά τον ΠΟΥ (II σε III, III σε IV, II σε IV, κτλ.), και (β) Μείωση της 6MWD κατά ≥ 15% (επιβεβαιωμένο από δύο 6MWTs με διαφορά τουλάχιστον 4 ωρών αλλά όχι περισσότερο από μία εβδομάδα). N = αριθμός ατόμων στον FAS πληθυσμό, n = αριθμός ατόμων στην κατηγορία. Ποσοστά υπολογισμένα ως (n/N)*100.
Ανοσογονικότητα
Την Εβδομάδα 24 στην STELLAR, ανιχνεύθηκαν αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) σε 44/163 (27%) των ασθενών που έλαβαν σοτατερσέπτη. Μεταξύ αυτών των 44 ασθενών, 12 βρέθηκαν θετικοί σε εξουδετερωτικά αντισώματα κατά της σοτατερσέπτης. Δεν παρατηρήθηκαν στοιχεία επίδρασης της ADA στην φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το sotatercept σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Σε ασθενείς με ΠΑΥ, ο γεωμετρικός μέσος όρος (%Συντελεστής διακύμανσης (CV%)) σταθεροποιημένης κατάστασης AUC και η μέγιστη συγκέντρωση σταθεροποιημένης κατάστασης (Cmax) στη δόση των 0,7 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες ήταν 171,3 mcg×d/ml (34,2%) και 9,7 mcg/ml (30%), αντίστοιχα. Η AUC και η Cmax της σοτατερσέπτης αυξάνονται αναλογικά με τη δόση. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από περίπου 15 εβδομάδες θεραπείας. Ο λόγος συσσώρευσης της σοτατερσέπτης ήταν περίπου 2,2.
Απορρόφηση
Η υποδόρια μορφή (SC) έχει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 66% βάσει πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης. Η μέγιστη συγκέντρωση σοτατερσέπτης επιτυγχάνεται σε ένα διάμεσο χρόνο έως την μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου (Tmax) περίπου 7 ημερών (εύρος από 2 έως 8 ημέρες) μετά από πολλαπλές δόσεις κάθε 4 εβδομάδες.
Κατανομή
Ο κεντρικός όγκος κατανομής (CV%) της σοτατερσέπτης είναι περίπου 3,6 l (24,7%). Ο περιφερικός όγκος κατανομής (CV%) είναι περίπου 1,7 l (73,3%).
Βιομετασχηματισμός
Η σοτατερσέπτη καταβολίζεται μέσω των γενικών διαδικασιών αποικοδόμησης των πρωτεϊνών.
Αποβολή
Η κάθαρση της σοτατερσέπτης είναι κατά προσέγγιση 0,18 l/ημέρα. Ο γεωμετρικός μέσος του τελικού χρόνου ημιζωής (CV%) είναι κατά προσέγγιση 21 ημέρες (33,8%).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικία, φύλο, και φυλή Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της σοτατερσέπτης (ΦΚ) με βάση την ηλικία (18 έως 81 ετών), το φύλο, ή τη φυλή (82,9% Καυκάσιοι, 3,1% Μαύροι, 7,1% Ασιάτες και 6,9% άλλοι).
Σωματικό βάρος Η κάθαρση και ο κεντρικός όγκος κατανομής της σοτατερσέπτης αυξήθηκαν με την αύξηση του σωματικού βάρους. Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα με βάση το βάρος έχει ως αποτέλεσμα σταθερές εκθέσεις σοτατερσέπτης.
Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της σοτατερσέπτης ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς με ΠΑΥ με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR που κυμαίνεται από 30 έως 89 ml/min/1,73m2) σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥90 ml/min/1,73m2). Επιπλέον, η ΦΚ της σοτατερσέπτης είναι συγκρίσιμη μεταξύ ασθενών με νεφρική νόσο (ESRD) τελικού σταδίου χωρίς ΠΑΥ και ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η σοτατερσέπτη δε διυλίζεται κατά τη διάρκεια της αιμοδιύλισης. Η σοτατερσέπτη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΠΑΥ με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 ml/min/1,73m2).
Ηπατική Δυσλειτουργία Η σοτατερσέπτη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΠΑΥ και ηπατική δυσλειτουργία (Ταξινόμηση Child-Pugh A έως C). Η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τον μεταβολισμό της σοτατερσέπτης, καθώς η σοτατερσέπτη μεταβολίζεται μέσω του κυτταρικού καταβολισμού.
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Αιμοπετάλια | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | πριν από κάθε δόση για τις πρώτες 5 δόσεις, ή περισσότερο αν οι τιμές δεν είναι σταθερές, και κάθε 3 έως 6 μήνες στη συνέχεια | Προσδιορισμός αναγκαιότητας προσαρμογής δόσης |
| Αιμοσφαιρίνη (Hb) | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | πριν από κάθε δόση για τις πρώτες 5 δόσεις, ή περισσότερο αν οι τιμές δεν είναι σταθερές, και κάθε 3 έως 6 μήνες στη συνέχεια | Προσδιορισμός αναγκαιότητας προσαρμογής δόσης |