SULFATHIAZOLE
Σουλφαθειαζόλη
Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Οι σουλφοναμίδες δρουν συνήθως βακτηριοστατικά. Παρεμβαίνουν στην αξιοποίηση του p-αμινοβενζοϊκού οξέος (PABA) στη βιοσύνθεση των συνενζύμων τετραϋδροφολικού οξέος (η αναγμένη μορφή του φολικού οξέος) στους ευαίσθητους μικροοργανισμούς. Οι σουλφοναμίδες είναι δομικά ανάλογα του PABA και φαίνεται να παρεμβαίνουν στην αξιοποίηση του PABA ανταγωνιστικά αναστέλλοντας το ένζυμο διυδροπτεροϊκή συνθάση, το οποίο καταλύει το σχηματισμό διυδροπτεροϊκού οξέος (πρόδρομος του τετραϋδροφολικού οξέος) από PABA και πτεριδίνη. Ωστόσο, μπορεί να εμπλέκονται και άλλοι μηχανισμοί που επηρεάζουν τη βιοσυνθετική οδό. Ενώσεις όπως η πυριμεθαμίνη και η τριμεθοπρίμη, που μπλοκάρουν μεταγενέστερα στάδια στη σύνθεση του φολικού οξέος, δρουν συνεργιστικά με τις σουλφοναμίδες. Αναστέλλονται μόνο οι μικροοργανισμοί που συνθέτουν το δικό τους φολικό οξύ· τα ζωικά κύτταρα και τα βακτήρια που μπορούν να χρησιμοποιήσουν πρόδρομες ουσίες του φολικού οξέος ή προ-σχηματισμένο φολικό οξύ δεν επηρεάζονται από αυτά τα φάρμακα. Η αντιβακτηριακή δράση των σουλφοναμιδών αναφέρεται ότι μειώνεται παρουσία αίματος ή πυωδών σωματικών εκκρίσεων.
Οι σουλφοναμίδες είναι δομικά ανάλογα του παρα-αμινοβενζοϊκού οξέος (PABA) και ανταγωνιστικά αναστέλλουν ένα ενζυμικό στάδιο (διυδροπτεροϊκή συνθετάση) κατά το οποίο το PABA ενσωματώνεται στη σύνθεση του διυδροφολικού οξέος (φολικό οξύ). Επειδή η σύνθεση διυδροφολικού οξέος μειώνεται, τα επίπεδα του τετραϋδροφολικού οξέος (φολινικού οξέος) που σχηματίζονται από το διυδροφολικό οξέο μειώνονται. Το τετραϋδροφολικό οξύ είναι ουσιώδες συστατικό των συνενζύμων που ευθύνονται για τον μεταβολισμό ενός άνθρακα στα κύτταρα. Δρώντας ως αντιμεταβολίτες του PABA, οι σουλφοναμίδες τελικά μπλοκάρουν, με πολύπλοκο τρόπο, διάφορα ένζυμα. Αυτά τα ένζυμα περιλαμβάνουν εκείνα που απαιτούνται για τη βιοσύνθεση των πουρινών βάσεων· για τη μεταφορά της δεοξυουριδίνης σε θυμιδίνη· και για τη βιοσύνθεση της μεθειονίνης, της γλυκίνης και του φορμυλμεθυονυλ-tRNA. Αυτό οδηγεί σε καταστολή της πρωτεϊνοσύνθεσης, διαταραχή των μεταβολικών διεργασιών και αναστολή της ανάπτυξης και πολλαπλασιασμού εκείνων των οργανισμών που δεν μπορούν να χρησιμοποιήσουν το προ-σχηματισμένο φολικό οξύ. Η επίδραση είναι βακτηριοστατική, αν και παρατηρείται βακτηριοκτόνος δράση σε υψηλές συγκεντρώσεις που μπορεί να ανιχνευθούν στα ούρα.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Οι μεμονωμένες σουλφοναμίδες διαφέρουν σημαντικά στην απορρόφηση, κατανομή και απέκκρισή τους. Με εξαίρεση τη σουλφαπυριμιδίνη και τη σαλσαλαζίνη, οι οποίες απορροφώνται ελάχιστα, οι σουλφοναμίδες γενικά απορροφώνται καλά από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Περίπου το 70-90% μιας από του στόματος δόσης των απορροφήσιμων σουλφοναμιδών αναφέρεται ότι απορροφάται από το λεπτό έντερο· μικρές ποσότητες μπορεί επίσης να απορροφηθούν από το στομάχι. Η σουλφαμετιζόλη και η σουλφισοξαζόλη (που δεν είναι πλέον εμπορικά διαθέσιμες στις ΗΠΑ) απορροφώνται ταχέως· οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα συνήθως επιτυγχάνονται εντός 2-4 ωρών. Η σουλφαδιαζίνη και η σουλφαπυριδίνη απορροφώνται με βραδύτερο ρυθμό με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα να εμφανίζονται εντός 3-7 ωρών. Η χορήγηση από του στόματος σουλφοναμιδών με τροφή φαίνεται να καθυστερεί, αλλά όχι να μειώνει, την απορρόφηση των φαρμάκων.
Η απορρόφηση των σουλφοναμιδών από τον κόλπο, τον αναπνευστικό σωλήνα ή το τραυματισμένο δέρμα είναι μεταβλητή και αναξιόπιστη· ωστόσο, μπορεί να απορροφηθεί επαρκής ποσότητα φαρμάκου για να προκαλέσει ευαισθητοποίηση ή τοξικότητα.
Αν και μόνο οι ελεύθερες (μη μεταβολισμένες και μη δεσμευμένες) σουλφοναμίδες είναι μικροβιολογικά ενεργές, οι συγκεντρώσεις στο αίμα συχνά καθορίζονται βάσει της συνολικής συγκέντρωσης σουλφοναμιδών. Γενικά, οι συγκεντρώσεις σουλφοναμιδών στο πλάσμα είναι περίπου διπλάσιες από τις συγκεντρώσεις στο αίμα. Έχουν αναφερθεί ευρείες διακυμάνσεις στις συγκεντρώσεις στο αίμα σε διαφορετικά άτομα που λαμβάνουν πανομοιότυπες δόσεις της ίδιας σουλφοναμίδης. Συνολικές συγκεντρώσεις σουλφοναμιδών στο αίμα 12-15 mg/dL αναφέρεται ότι είναι βέλτιστες· συγκεντρώσεις στο αίμα μεγαλύτερες από 20 mg/dL έχουν συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων αντιδράσεων.
Οι απορροφήσιμες σουλφοναμίδες κατανέμονται ευρέως στον οργανισμό. Αν και οι περισσότερες σουλφοναμίδες φαίνεται να διαπερνούν τις κυτταρικές μεμβράνες, η σουλφισοξαζόλη φαίνεται να κατανέμεται μόνο στο εξωκυττάριο υγρό. Οι σουλφοναμίδες μπορεί να εμφανιστούν σε υπεζωκοτικό, περιτοναϊκό, αρθρικό, αμνιακό, προστατικό και σπερματικό υγρό, καθώς και στο υδατοειδές χορίου. Οι συγκεντρώσεις ορισμένων σουλφοναμιδών στο ΕΝΥ μπορεί να φτάσουν το 35-80% των συγκεντρώσεων στο αίμα. Μικρές ποσότητες σουλφοναμιδών κατανέμονται επίσης στον ιδρώτα, τα δάκρυα, το σάλιο και τη χολή.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ο μεταβολισμός των σουλφοναμιδών σε ζώα περιλαμβάνει συζεύξεις στη θέση N4 (ακετύλιο, θειικό άλας, γλυκουρονικό οξύ και γλυκόζη), συζεύξεις στη θέση N1 (θειικό άλας και γλυκουρονικό οξύ), απομάκρυνση της p-αμινομάδας (σχηματισμός του δεσαμινο-μεταβολίτη), υδροξυλίωση του δακτυλίου και συζεύξεις των προϊόντων υδροξυλίωσης του δακτυλίου. Η διαιτητική νιτρώδης ενισχύει την παραγωγή του δεσαμινο-μεταβολίτη της σουλφαθειαζόλης.
Αν και το ήπαρ είναι η κύρια θέση μεταβολισμού, οι σουλφοναμίδες μπορεί επίσης να μεταβολίζονται σε άλλους ιστούς του σώματος. Οι περισσότερες σουλφοναμίδες μεταβολίζονται κυρίως με N4-ακετυλίωση. Ο βαθμός ακετυλίωσης, ο οποίος είναι συνάρτηση του χρόνου, κυμαίνεται από λιγότερο από 5% για τη σουλφαμετιζόλη έως και 40% για τη σουλφαδιαζίνη. Οι N4-ακετυλ-μεταβολίτες, οι οποίοι δεν έχουν αντιβακτηριακή δράση, έχουν μεγαλύτερη συγγένεια για την αλβουμίνη του πλάσματος από το μη ακετυλιωμένο φάρμακο και είναι συνήθως λιγότερο διαλυτοί από τη μητρική σουλφοναμίδη, ιδιαίτερα σε όξινα ούρα. Όπως και τα ακετυλ-παράγωγα, τα γλυκουρονιδικά παράγωγα δεν έχουν αντιβακτηριακή δράση· ωστόσο, τα γλυκουρονιδικά παράγωγα είναι υδατοδιαλυτά, φαίνεται να μοιάζουν με τη μη ακετυλιωμένη σουλφοναμίδη στην ικανότητα δέσμευσης στο πλάσμα και δεν έχουν συσχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ο μεταβολισμός των σουλφοναμιδών σε ζώα περιλαμβάνει συζεύξεις στη θέση N4 (ακετύλιο, θειικό άλας, γλυκουρονικό οξύ και γλυκόζη), συζεύξεις στη θέση N1 (θειικό άλας και γλυκουρονικό οξύ), απομάκρυνση της p-αμινομάδας (σχηματισμός του δεσαμινο-μεταβολίτη), υδροξυλίωση του δακτυλίου και συζεύξεις των προϊόντων υδροξυλίωσης του δακτυλίου. Η διαιτητική νιτρώδης ενισχύει την παραγωγή του δεσαμινο-μεταβολίτη της σουλφαθειαζόλης.
Η σουλφαθειαζόλη…είναι μία από τις βραχείας δράσης σουλφοναμίδες & στον άνθρωπο απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη σουλφαθειαζόλη (63% της δόσης), N4-ακετυλοσουλφαθειαζόλη (29%), σουλφαθειαζόλη-N4-γλυκουρονίδιο (0.8%), σουλφαθειαζόλη-N4-θειικό άλας (0.5%) & σουλφαθειαζόλη-N1-γλυκουρονίδιο (3.8%).
Η κινητική εναπόθεσης, ο μεταβολισμός και η ουρική απέκκριση της σουλφαθειαζόλης διερευνήθηκαν σε πρόβατα γερμανικού μελανόκεφαλου μετά από μία μόνο από του στόματος χορήγηση (100 mg/kg). Η κινητική αξιολόγηση των επιπέδων στο πλάσμα έγινε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο δύο διαμερισμάτων με την καλύτερη προσαρμογή. Η σουλφαθειαζόλη μεταβολίζεται σημαντικά σε N4-ακετυλ-μεταβολίτη στο υγρό της μεγάλης τυφλής καμπής (rumen fluid). Το φάρμακο απορροφάται πολύ ελάχιστα, καθώς η ελάχιστη αποτελεσματική συγκέντρωση στο πλάσμα δεν επιτεύχθηκε σε καμία χρονική στιγμή μετά από από του στόματος χορήγηση. Ο παρατεταμένος χρόνος ημίσειας ζωής στην απέκκριση στα πρόβατα μπορεί να οφείλεται σε χαμηλό ρυθμό απορρόφησης του φαρμάκου από την τυφλή καμπή και τον γαστρεντερικό σωλήνα. Η σουλφαθειαζόλη απεκκρίθηκε κυρίως στα ούρα ως ελεύθερο φάρμακο και N4-ακετυλ-μεταβολίτης.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Sulfonamides are generally classified as short-acting, intermediate-acting, or long-acting depending on the rate at which they are absorbed and eliminated. Sulfamethizole, sulfasalazine, and sulfisoxazole are generally considered to be short-acting sulfonamides and reportedly have plasma half-lives of about 4-8 hours. Sulfadiazine and sulfapyridine are generally considered to be intermediate-acting sulfonamides and reportedly have plasma half-lives of about 7-17 hours. /Sulfonamides/
The plasma, urine, and tissue sulfathiazole concentrations were determined at various times following intravenous administration to 12 sheep. The plasma and urine data were consistent with a one-compartment pharmacokinetic model, with an elimination half-life of 1.1 hr…