TAVABOROLE
Tavaborole
**Φαρμακοδυναμική** Μετά από μία εφάπαξ δόση, η μέση (± τυπική απόκλιση) μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της ταβαβορόλης ήταν 3,54 ± 2,26 ng/mL (n=21 με μετρήσιμες συγκεντρώσεις, εύρος 0,618-10,2 ng/mL, LLOQ=0,5 ng/mL) και η μέση AUClast ήταν 44,4 ± 25,5 ng*hr/mL (n=21). Μετά από 2 …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Μετά από μία εφάπαξ δόση, η μέση (± τυπική απόκλιση) μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της ταβαβορόλης ήταν 3,54 ± 2,26 ng/mL (n=21 με μετρήσιμες συγκεντρώσεις, εύρος 0,618-10,2 ng/mL, LLOQ=0,5 ng/mL) και η μέση AUClast ήταν 44,4 ± 25,5 nghr/mL (n=21). Μετά από 2 εβδομάδες ημερήσιας χορήγησης, η μέση Cmax ήταν 5,17 ± 3,47 ng/mL (n=24, εύρος 1,51-12,8 ng/mL) και η μέση AUCτ ήταν 75,8 ± 44,5 nghr/mL.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η ταβαβορόλη ασκεί την αντιμυκητιασική της δράση αναστέλλοντας τη σύνθεση πρωτεϊνών μέσω του σχηματισμού συμπλόκου με την κυτταροπλασματική λευκυλ-αμινοακυλ-τρανσ-φορμικό RNA (tRNA) συνθετάση.
Η ευρέως φάσματος βενζοξαβορολική αντιμυκητιασική ουσία AN2690 /ταβαβορόλη/ αναστέλλει τη σύνθεση πρωτεϊνών αναστέλλοντας τη λευκυλ-tRNA συνθετάση (LeuRS) μέσω ενός νέου μηχανισμού παγίδευσης tRNA από οξαβορολική ουσία στο σημείο επεξεργασίας. Εδώ, ένα σύνολο μεταλλάξεων αντίστασης βρίσκεται στο Asp487, έξω από την υδρολυτική επεξεργαστική θύλακα της LeuRS, σε μια περιοχή άγνωστης λειτουργίας. Βρίσκεται εντός ενός ευκαρυωτικού/αρχαϊκού ειδικού ενθέματος I4, το οποίο αποτελεί μέρος ενός καλύμματος πάνω από ένα βενζοξαβορολ-AMP που συνδέεται στην θύλακα επεξεργασίας CP1 της LeuRS. Μυκητιασική και βιοχημική ανάλυση στο Asp487 εντόπισε μια αλατογέφυρα μεταξύ Asp487 και Arg316 στην περιοχή σύνδεσης του καλύμματος I4 της LeuRS ζύμης, η οποία είναι κρίσιμη για την απενεργοποίηση του tRNA. Υποθέτουμε ότι αυτή η ηλεκτροστατική αλληλεπίδραση σταθεροποιεί το κάλυμμα κατά τη σύνδεση του υποστρώματος επεξεργασίας για υδρόλυση.
Ο μηχανισμός δράσης της ταβαβορόλης έναντι ευαίσθητων μυκήτων περιλαμβάνει την αναστολή της μυκητιασικής σύνθεσης πρωτεϊνών μέσω της αναστολής μιας αμινοακυλ-τρανσ-φορμικό RNA (tRNA) συνθετάσης (AARS). Η ταβαβορόλη αναστέλλει την επεξεργαστική θύλακα της λευκυλ-tRNA συνθετάσης και παρουσιάζει καλή σχετική εκλεκτικότητα για αυτό το μυκητιασικό ένζυμο.
Η λευκυλ-tRNA συνθετάση (LeuRS) συνδέει ειδικά τη λευκίνη στο 3’ άκρο των ισοαποδοχέων tRNA(leu). Η συνολική ακρίβεια της δίφασικής αντίδρασης αμινοακυλίωσης ενισχύεται από μια επεξεργαστική θύλακα που υδρολύει εσφαλμένα φορτωμένα tRNA, κυρίως ile-tRNA(leu). Παρουσιάζουμε κρυσταλλικές δομές της επεξεργαστικής θύλακας από δύο ευκαρυωτικές κυτταροπλασματικές LeuRS: την ανθρώπινη και την μυκητιασική παθογόνο Candida albicans. Σε σύγκριση με προηγούμενες δομές της επεξεργαστικής θύλακας από βακτηριακά και αρχαϊκά βασίλεια, αυτές οι δομές δείχνουν ότι η επεξεργαστική θύλακα LeuRS έχει έναν διατηρημένο δομικό πυρήνα που περιέχει την ενεργό θύλακα για υδρόλυση, με διακριτές βακτηριακές, αρχαϊκές ή ευκαρυωτικές ειδικές περιφερειακές εισαγωγές. Πρόσφατα αποδείχθηκε ότι η βενζοξαβορολική αντιμυκητιασική ένωση AN2690 (5-φθορο-1,3-διυδρο-1-υδροξυ-1,2-βενζοξαβορολική) αναστέλλει τη LeuRS σχηματίζοντας ένα ομοιοπολικό σύμπλοκο με την 3’ αδενοσίνη του tRNA(leu) στην επεξεργαστική θύλακα, κλειδώνοντας έτσι το ένζυμο σε μια ανενεργή διαμόρφωση. Για να παρέχουμε μια δομική βάση για την ενίσχυση της ειδικότητας αυτών των βενζοξαβορολικών αντιμυκητιασικών, καθορίσαμε τη δομή σε ανάλυση 2,2 Å της επεξεργαστικής θύλακας C. albicans σε σύμπλοκο με μια σχετική ένωση, την AN3018 (6-(αιθυλαμινο)-5-φθοροβενζο[c][1,2]οξαβορολ-1(3H)-όλη), χρησιμοποιώντας AMP ως υποκατάστατο για την 3’ αδενοσίνη του tRNA(leu). Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ του συμπλόκου AN3018-AMP και της C. albicans LeuRS είναι παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν προηγουμένως για τη βακτηριακή LeuRS με το σύμπλοκο AN2690, με μια επιπλέον υδρογονική σύνδεση στην επιπλέον αιθυλαμινομάδα. Ωστόσο, σε σύγκριση με τα βακτήρια, οι ευκαρυωτικές κυτταροπλασματικές επεξεργαστικές θύλακες LeuRS περιέχουν μια επιπλέον έλικα που κλείνει πάνω από την ενεργό θύλακα, θάβοντας σε μεγάλο βαθμό το σύμπλοκο και παρέχοντας επιπρόσθετες άμεσες και μέσω νερού επαφές. Μικρές διαφορές μεταξύ της ανθρώπινης θύλακας και της μυκητιασικής θύλακας θα μπορούσαν να αξιοποιηθούν για την ενίσχυση της μυκητιασικής ειδικότητας.
Οι αμινοακυλ-τρανσ-φορμικό RNA (tRNA) συνθετάσες, οι οποίες καταλύουν την προσάρτηση της σωστής αμινοξέας στο αντίστοιχο tRNA κατά τη μετάφραση του γενετικού κώδικα, είναι αποδεδειγμένοι αντιμικροβιακοί στόχοι φαρμάκων. Δείχνουμε ότι η ευρέως φάσματος αντιμυκητιασική 5-φθορο-1,3-διυδρο-1-υδροξυ-2,1-βενζοξαβορολική (AN2690), υπό ανάπτυξη για τη θεραπεία της ονυχομυκητίασης, αναστέλλει τη ζυμομυκητιακή κυτταροπλασματική λευκυλ-tRNA συνθετάση μέσω του σχηματισμού ενός σταθερού συμπλόκου tRNA(Leu)-AN2690 στην επεξεργαστική θύλακα του ενζύμου. Ο σχηματισμός συμπλόκου διευκολύνεται μέσω του ατόμου βορίου της AN2690 και των 2’- και 3’-οξυγονοατόμων της 3’-τελικής αδενοσίνης του tRNA. Η παγίδευση του συνδεδεμένου με το ένζυμο tRNA(Leu) στην επεξεργαστική θύλακα εμποδίζει την καταλυτική μεταβολή, αναστέλλοντας έτσι τη σύνθεση λευκυλ-tRNA(Leu) και κατά συνέπεια μπλοκάροντας τη σύνθεση πρωτεϊνών. Αυτό το αποτέλεσμα καθιστά την επεξεργαστική θύλακα ως πραγματικό στόχο για αναστολείς αμινοακυλ-tRNA συνθετάσης.
Μια νέα κατηγορία αντιμικροβιακών βενζοξαβορολικών ενώσεων αναγνωρίστηκε ως ισχυρός αναστολέας της λευκυλ-tRNA συνθετάσης (LeuRS) και συνεπώς της σύνθεσης πρωτεϊνών. Σε έναν νέο μηχανισμό, η AN2690 (5-φθορο-1,3-διυδρο-1-υδροξυ-2,1-βενζοξαβορολική) μπλοκάρει την μυκητιασική κυτταροπλασματική LeuRS παγιδεύοντας ομοιοπολικά το tRNA(Leu) στην επεξεργαστική θύλακα της θύλακας CP1 του ενζύμου. Ωστόσο, ορισμένες θέσεις μεταλλάξεων αντίστασης βρίσκονται έξω από την υδρολυτική ενεργό θύλακα επεξεργασίας CP1. Έτσι, ο τρόπος δράσης τους που υπονομεύει την αναστολή από το φάρμακο δεν ήταν κατανοητός. Ένας συνδυασμός κρυσταλλογραφίας ακτίνων Χ, μοριακής δυναμικής, μεταδυναμικής, βιοχημικών πειραμάτων και μεταλλαξιολογικής ανάλυσης μιας απομακρυσμένης ανθεκτικής στη βενζοξαβορολική μετάλλαξης αποκάλυψε μια ευκαρυωτικά ειδική τυροσινική “μεταγωγή” που είναι κρίσιμη για την μετα-μεταγγιστική επεξεργασία που εξαρτάται από το tRNA. Η τυροσινική “μεταγωγή” έχει τρεις καταστάσεις που μετατοπίζονται μεταξύ αλληλεπιδράσεων με μια λυσίνη και την 3’-υδροξυλομάδα του τελικού άκρου του tRNA, για να αναστείλουν ή να προάγουν την μετα-μεταγγιστική επεξεργασία. Ο μηχανισμός δράσης της οξαβορολικής εκμεταλλεύεται μία από αυτές τις καταστάσεις της ενεργού θύλακας επεξεργασίας. Αυτός ο ρυθμιζόμενος μηχανισμός επεξεργασίας στις ευκαρυωτικές και αρχαϊκές LeuRS προτείνεται να διευκολύνει την ακριβή ποιοτικό έλεγχο της πιστότητας αμινοακυλίωσης. Αυτές οι μηχανιστικές διακρίσεις θα μπορούσαν επίσης να αξιοποιηθούν για την ανάπτυξη των βενζοξαβορολικών ως ευρέως φάσματος αντιβακτηριακών.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
7,5%. Η ονυχομυκητίαση κάτω από το νύχι είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί λόγω της ελάχιστα αιματούμενης θέσης της λοίμωξης στο νυχοφόρο κρεβάτι. Για να είναι αποτελεσματική, μια τοπική θεραπεία πρέπει να διεισδύσει στην πλάκα του νυχιού και να φτάσει στο σημείο της λοίμωξης σε συγκέντρωση επαρκή για να ασκήσει αντιμυκητιασική δράση. Η ταβαβορόλη έδειξε ότι παράγει αντιμυκητιασικά αποτελέσματα μετά από 5 ημέρες τοπικής χορήγησης.
Κυρίως νεφρική απέκκριση.
Η φαρμακοκινητική της ταβαβορόλης διερευνήθηκε σε 24 ασθενείς με περιφερική ονυχομυκητίαση νυχιών που αφορούσε τουλάχιστον 4 νύχια ποδιών (συμπεριλαμβανομένου τουλάχιστον 1 μεγάλου δακτύλου) μετά από μία εφάπαξ δόση και 2 εβδομάδες καθημερινής τοπικής εφαρμογής 200 μL διαλύματος ταβαβορόλης 5% σε όλα τα δέκα νύχια ποδιών και 2 χιλιοστά δέρματος γύρω από κάθε νύχι. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από 14 ημέρες χορήγησης. Μετά από μία εφάπαξ δόση, η μέση (+ ή - τυπική απόκλιση) μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της ταβαβορόλης ήταν 3,54 + ή - 2,26 ng/mL (n=21 με μετρήσιμες συγκεντρώσεις, εύρος 0,618-10,2 ng/mL, LLOQ=0,5 ng/mL) και η μέση AUClast ήταν 44,4 + ή - 25,5 nghr/mL (n=21). Μετά από 2 εβδομάδες καθημερινής χορήγησης, η μέση Cmax ήταν 5,17 + ή - 3,47 ng/mL (n=24, εύρος 1,51-12,8 ng/mL) και η μέση AUCτ ήταν 75,8 + ή - 44,5 nghr/mL.
Η νεφρική απέκκριση είναι η κύρια οδός αποβολής. Σε μια κλινική φαρμακολογική μελέτη έξι υγιών ενηλίκων ανδρών εθελοντών που έλαβαν μία εφάπαξ τοπική εφαρμογή 5% (14)C-ταβαβορόλης, τα συζεύγματα και οι μεταβολίτες της ταβαβορόλης απεκκρίνονταν κυρίως στα ούρα.
/ΓΑΛΑ/ Δεν είναι γνωστό εάν η ταβαβορόλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα μετά από τοπική εφαρμογή της Kerydin.
Η ονυχομυκητίαση είναι μια κοινή λοίμωξη των νυχιών των ποδιών που προκαλεί πάχυνση και αποχρωματισμό του νυχιού. Η φυσική εμφάνιση του μολυσμένου νυχιού μπορεί να μειώσει την αυτοεικόνα και να επηρεάσει αρνητικά την ποιότητα ζωής. Οι ασθενείς μπορεί να χρησιμοποιούν βερνίκι νυχιών για να καλύψουν την εμφάνιση των μολυσμένων νυχιών. /Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν/ η αξιολόγηση των in vitro ιδιοτήτων διείσδυσης στο νύχι του τοπικού διαλύματος ταβαβορόλης 5%, μέσω του βερνικιού νυχιών, χρησιμοποιώντας ex vivo, μη πάσχοντα ανθρώπινα νύχια δακτύλων. Στη μελέτη 1, η διείσδυση της ταβαβορόλης αξιολογήθηκε για 20 ημέρες χορήγησης χρησιμοποιώντας την τεχνική Franz finite dose και τροποποιημένα κύτταρα διάχυσης Franz. Τα νύχια έλαβαν είτε 1 στρώση εμπορικού βερνικιού (OTC) είτε έμειναν χωρίς βερνίκι (μάρτυρες). Στη μελέτη 2, η διείσδυση της ταβαβορόλης μετρήθηκε για 14 ημέρες χορήγησης χρησιμοποιώντας την τεχνική finite dose και κάθετα κύτταρα διάχυσης. Τα νύχια βερνικίστηκαν με είτε 4 στρώσεις είτε 1 στρώση εμπορικού βερνικιού κομμωτηρίου είτε με 2 στρώσεις είτε 1 στρώση εμπορικού βερνικιού (OTC), ή έμειναν χωρίς βερνίκι. Στη μελέτη 1, η μέση + ή - τυπική απόκλιση (SD) της σωρευτικής διείσδυσης της ταβαβορόλης την 21η ημέρα ήταν αριθμητικά υψηλότερη, αν και όχι στατιστικά σημαντική, μέσω βερνικωμένων νυχιών (3.526 + ή - 1.433 ug/sq cm) έναντι μη βερνικωμένων νυχιών (2.661 + ή - 1.319 ug/sq cm). Στη μελέτη 2, η μέση σωρευτική διείσδυση της ταβαβορόλης ήταν επίσης αριθμητικά υψηλότερη (στατιστική σημαντικότητα δεν αξιολογήθηκε) μέσω όλων των βερνικωμένων νυχιών έναντι των μη βερνικωμένων νυχιών. Την 15η ημέρα, η μέση + ή - SD σωρευτική διείσδυση ταβαβορόλης στο νύχι ήταν 1.179 + ή - 554 ug/sq cm μέσω 4 στρώσεων εμπορικού βερνικιού κομμωτηρίου, 1.227 + ή - 974 ug/sq cm μέσω 1 στρώσης εμπορικού βερνικιού κομμωτηρίου, 1.493 + ή - 1.322 ug/sq cm μέσω 2 στρώσεων εμπορικού βερνικιού (OTC), 1.428 + ή - 841 ug/sq cm μέσω 1 στρώσης εμπορικού βερνικιού (OTC) και 566 + ή - 318 ug/sq cm μέσω μη βερνικωμένων νυχιών. Τα αποτελέσματα από αυτές τις in vitro μελέτες κατέδειξαν ότι η ταβαβορόλη διείσδυσε μέσω ανθρώπινων νυχιών με έως και 4 στρώσεις βερνικιού νυχιών.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η ταβαβορόλη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό. Η ανάλυση των μεταβολιτών αποκάλυψε ίχνη ενός θειικού συζεύγματος και ενός μεταβολίτη βενζοϊκού οξέος, σύμφωνα με την γνωστή βιομετατροπή της ταβαβορόλης.
Η ταβαβορόλη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό. … Σε μια κλινική φαρμακολογική μελέτη έξι υγιών ενηλίκων ανδρών εθελοντών που έλαβαν μία εφάπαξ τοπική εφαρμογή 5% (14)C-ταβαβορόλης, τα συζεύγματα και οι μεταβολίτες της ταβαβορόλης απεκκρίνονταν κυρίως στα ούρα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
28,5 ώρες
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH (Φαρμακολογική)
Ουσίες που καταστρέφουν τους μύκητες αναστέλλοντας την ικανότητά τους να αναπτύσσονται ή να αναπαράγονται. Διαφέρουν από τα ΒΙΟΚΤΟΝΑ, ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΑ επειδή προστατεύουν από μύκητες που υπάρχουν σε ανθρώπινους ή ζωικούς ιστούς.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA (Φαρμακολογική)
K124A4EUQ3
TAVABOROLE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αντιμυκητιασικό Οξαβορολικό
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Σύνθεσης Πρωτεϊνών
Χημική Δομή [CS] - Ενώσεις Βορίου
Η ταβαβορόλη είναι ένα Αντιμυκητιασικό Οξαβορολικό. Ο μηχανισμός δράσης της ταβαβορόλης είναι ως Αναστολέας Σύνθεσης Πρωτεϊνών.
TAVABOROLE
Αναστολείς Σύνθεσης Πρωτεϊνών [MoA]; Ενώσεις Βορίου [CS]; Αντιμυκητιασικό Οξαβορολικό [EPC]
TAVABOROLE TOPICAL SOLUTION, 5%
Αναστολείς Σύνθεσης Πρωτεϊνών [MoA]; Ενώσεις Βορίου [CS]; Αντιμυκητιασικό Οξαβορολικό [EPC]
Ημίσεια ζωή
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH (Φαρμακολογική)
Ουσίες που καταστρέφουν τους μύκητες αναστέλλοντας την ικανότητά τους να αναπτύσσονται ή να αναπαράγονται. Διαφέρουν από τα ΒΙΟΚΤΟΝΑ, ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΑ επειδή προστατεύουν από μύκητες που υπάρχουν σε ανθρώπινους ή ζωικούς ιστούς.