ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01FF09 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TISLELIZUMAB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων, κωδικός ATC: L01FF09 ### Μηχανισμός δράσης Η τισλελιζουμάμπη είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα παραλλαγής της ανοσοσφαιρίνης G4 (IgG4) έναντι του …

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C15 Κακοήθης νεοπλασία του οισοφάγου

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Πλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου
C11 Κακοήθης νεοπλασία του ρινοφάρυγγα

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα
C16 Κακοήθης νεοπλασία του στομάχου

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Αδενοκαρκίνωμα της γαστροοισοφαγικής συμβολής · Αδενοκαρκίνωμα του στομάχου
C34 Κακοήθης νεοπλασία των βρόγχων και του πνεύμονα

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα · Μη πλακώδης μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα · Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα · Πλακώδης ΜΜΚΠ

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:

Ενήλικες

Δόση200 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες ή 400 mg μία φορά κάθε 6 εβδομάδες

Ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Για εξαιρέσιμο ΜΜΚΠ, στην επικουρική αγωγή, 400 mg κάθε 6 εβδομάδες ως μονοθεραπεία.
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Τα δεδομένα είναι πολύ περιορισμένα για συστάσεις δοσολογίας.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Τα δεδομένα είναι πολύ περιορισμένα για συστάσεις δοσολογίας.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ιχνηλασιμότητα

Το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αξιολόγηση της κατάστασης PD-L1

Επιλογή καλά επικυρωμένης μεθοδολογίας για ελαχιστοποίηση ψευδώς αρνητικών ή ψευδώς θετικών προσδιορισμών.
Κάρτα Ασθενούς

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν tislelizumab

Πρέπει να δίνεται η Κάρτα Ασθενούς και να ενημερώνονται για τους κινδύνους των σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητων ενεργειών. Το άτομο που συνταγογραφεί πρέπει να συζητάει με τον ασθενή τους κινδύνους.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα
Σοβαρή

Επαρκής αξιολόγηση για επιβεβαίωση αιτιολογίας ή αποκλεισμό εναλλακτικών αιτιολογιών. Διακοπή τισλελιζουμάμπης, χορήγηση κορτικοστεροειδών. Μείωση κορτικοστεροειδών για τουλάχιστον 1 μήνα με βελτίωση σε Βαθμού ≤1. Χορήγηση άλλων συστηματικών ανοσοκατασταλτικών μπορεί να αξιολογηθεί σε ασθενείς που δεν ελέγχονται με κορτικοστεροειδή. Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προϋπάρχουσα αυτοάνοση νόσο (AID)

Ο κίνδυνος μεσολαβούμενων από το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να είναι αυξημένος. Οι εξάρσεις της υποκείμενης AID ήταν συχνές αλλά ήπιες και αντιμετωπίσιμες.
Πνευμονίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα
Σοβαρή

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα πνευμονίτιδας. Αξιολόγηση με ακτινογραφική απεικόνιση, αποκλεισμός λοιμωδών/σχετιζόμενων αιτιολογιών. Αντιμετώπιση σύμφωνα με τροποποιήσεις θεραπείας στον Πίνακα 1 (βλ. Δοσολογία). Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά.
Ηπατίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα
Σοβαρή

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ηπατίτιδας και μεταβολές στην ηπατική λειτουργία. Οι εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας πρέπει να διενεργούνται κατά την αρχική εκτίμηση και περιοδικά. Αντιμετώπιση σύμφωνα με τροποποιήσεις θεραπείας στον Πίνακα 1 (βλ. Δοσολογία). Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά.
Δερματικές αντιδράσεις που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα
Προσοχή

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για υποψία δερματικών αντιδράσεων. Άλλες αιτίες πρέπει να αποκλείονται. Διακοπή τισλελιζουμάμπης προσωρινά ή οριστικά βάσει σοβαρότητας (βλ. Δοσολογία).
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs), συμπεριλαμβανομένων EM, SJS και TEN
Σοβαρή

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ή συμπτώματα SCARs (π.χ. πυρετός, γριπώδη συνδρομή, βλάβες στο βλεννογόνο, προοδευτικό δερματικό εξάνθημα). Αποκλεισμός άλλων αιτιών. Για υποψία SCAR, διακοπή τισλελιζουμάμπης προσωρινά και παραπομπή για εξειδικευμένη φροντίδα. Αν επιβεβαιωθούν οι SCAR, οριστική διακοπή (βλ. Δοσολογία). Ορισμένες περιπτώσεις με θανατηφόρα έκβαση.
Κολίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα
Προσοχή

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα κολίτιδας. Αποκλεισμός λοιμωδών και σχετιζόμενων με τη νόσο αιτιολογιών. Αντιμετώπιση σύμφωνα με τροποποιήσεις θεραπείας στον Πίνακα 1 (βλ. Δοσολογία).
Ενδοκρινοπάθειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα (διαταραχές θυρεοειδούς, ανεπάρκεια επινεφριδίων, υποφυσίτιδα, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1)
Προσοχή

Μπορεί να χρειαστούν υποστηρικτική θεραπεία. Η μακροχρόνια HRT μπορεί να είναι απαραίτητη. Αντιμετώπιση σύμφωνα με τροποποιήσεις της θεραπείας στον Πίνακα 1 (βλ. Δοσολογία).
Διαταραχές θυρεοειδούς (θυρεοειδίτιδα, υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός)
Προσοχή

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για μεταβολές στη λειτουργία του θυρεοειδούς και κλινικά σημεία και συμπτώματα. Ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να αντιμετωπιστεί με HRT. Ο υπερθυρεοειδισμός μπορεί να αντιμετωπιστεί συμπτωματικά (βλ. Δοσολογία).
Ανεπάρκεια επινεφριδίων
Προσοχή

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ανεπάρκειας επινεφριδίων. Παρακολούθηση λειτουργίας επινεφριδίων και ορμονικών επιπέδων. Χορήγηση κορτικοστεροειδών και HRT σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις (βλ. Δοσολογία).
Υποφυσίτιδα
Προσοχή

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υποφυσίτιδας/υποϋποφυσισμού. Παρακολούθηση λειτουργίας υπόφυσης και ορμονικών επιπέδων. Χορήγηση κορτικοστεροειδών και HRT σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις (βλ. Δοσολογία).
Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (συμπεριλαμβανομένης διαβητικής κετοξέωσης)
Σοβαρή

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για υπεργλυκαιμία και άλλα σημεία και συμπτώματα διαβήτη. Χορήγηση ινσουλίνης για διαβήτη τύπου 1. Σε σοβαρή υπεργλυκαιμία ή κετοξέωση (Βαθμού ≥3), προσωρινή διακοπή τισλελιζουμάμπης και θεραπεία κατά της υπεργλυκαιμίας. Επανέναρξη θεραπείας όταν επιτευχθεί μεταβολικός έλεγχος (βλ. Δοσολογία).
Νεφρίτιδα με νεφρική δυσλειτουργία που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα
Προσοχή

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για μεταβολές στη νεφρική λειτουργία (αυξημένη κρεατινίνη ορού). Άλλες αιτίες νεφρικής δυσλειτουργίας πρέπει να αποκλείονται. Αντιμετώπιση σύμφωνα με τροποποιήσεις θεραπείας στον Πίνακα 1 (βλ. Δοσολογία).
Άλλες κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα (μυοσίτιδα, μυοκαρδίτιδα, αρθρίτιδα, ρευματική πολυμυαλγία, περικαρδίτιδα, μη λοιμώδης κυστίτιδα, αυτοάνοση θρομβοκυτταροπενία, εγκεφαλίτιδα, μυασθένεια gravis, σύνδρομο Sjögren και σύνδρομο Guillain-Barré)
Προσοχή

Αντιμετώπιση σύμφωνα με τις τροποποιήσεις θεραπείας που συνιστώνται στον Πίνακα 1 (βλ. Δοσολογία).
Απόρριψη μεταμόσχευσης συμπαγών οργάνων
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑποδέκτες μεταμόσχευσης συμπαγών οργάνων

Η θεραπεία με τισλελιζουμάμπη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο απόρριψης. Το όφελος της θεραπείας έναντι του κινδύνου πιθανής απόρριψης οργάνων πρέπει να αξιολογείται.
Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH)
Σοβαρή

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα της HLH. Σε περίπτωση πιθανολογούμενης HLH, η τισλελιζουμάμπη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά για διαγνωστικές εξετάσεις και έναρξη θεραπείας για HLH. Εάν επιβεβαιωθεί η HLH, οριστική διακοπή της τισλελιζουμάμπης. Η HLH είναι ένα απειλητικό για τη ζωή σύνδρομο.
Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση
Σοβαρή

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση. Αντιμετώπιση όπως προτείνεται στον Πίνακα 1 (βλ. Δοσολογία). Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις (Βαθμού ≥3), συμπεριλαμβανομένης αναφυλαξίας και αναφυλακτικού σοκ.
Ασθενείς που αποκλείστηκαν από κλινικές μελέτες
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με κατάσταση ECOG ≥2, ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα ή ιστορικό αυτοάνοσου νοσήματος που ενδέχεται να υποτροπιάσει, διαταραχή που χρειάζεται συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή (>10 mg/ημέρα πρεδνιζόνη) ή άλλα ανοσοκατασταλτικά εντός 14 ημερών πριν από τη θεραπεία, ενεργή λοίμωξη ή λοίμωξη από HIV χωρίς θεραπεία, φορείς ηπατίτιδας B ή C χωρίς θεραπεία, ιστορικό διάμεσης πνευμονοπάθειας, χορήγηση ζώντος εμβολίου εντός 14 ημερών πριν από τη θεραπεία, λοίμωξη που χρειάζεται συστηματική θεραπεία εντός 14 ημερών πριν από τη θεραπεία, ιστορικό σοβαρής υπερευαισθησίας σε άλλο μονοκλωνικό αντίσωμα

Χρησιμοποιείται με προσοχή μετά από προσεχτική αξιολόγηση του πιθανού οφέλους/κινδύνου για κάθε ασθενή ξεχωριστά.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που ακολουθούν διατροφή με ελεγχόμενο νάτριο

Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η περιεκτικότητα σε νάτριο (16 mg ανά φιαλίδιο 10 ml) και η αραίωση σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%).
Πολυσορβικό 20 (E432)
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με γνωστές αλλεργίες

Το πολυσορβικό μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Να λαμβάνεται υπόψη η περιεκτικότητα.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συστηματικά κορτικοστεροειδή
προσοχή

Πιθανή παρεμβολή στην φαρμακοδυναμική δραστηριότητα και αποτελεσματικότητα της τισλελιζουμάμπης.

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται πριν την έναρξη, εκτός από χαμηλές δόσεις (πρεδνιζόνη 10 mg/ημέρα ή ισοδύναμο). Μπορούν να χρησιμοποιηθούν μετά την έναρξη για διαχείριση ανεπιθύμητων ενεργειών ή ως προφυλακτική αγωγή με χημειοθεραπεία.
Άλλα ανοσοκατασταλτικά
προσοχή

Πιθανή παρεμβολή στην φαρμακοδυναμική δραστηριότητα και αποτελεσματικότητα της τισλελιζουμάμπης.

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται πριν την έναρξη. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν μετά την έναρξη για διαχείριση ανεπιθύμητων ενεργειών.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις

Πνευμονία

Αίμα

Αναιμία
Θρομβοπενία
Ουδετεροπενία
Λεμφοπενία

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος

Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Σύνδρομο Sjögren

Ενδοκρινικό

Υποθυρεοειδισμός
Υπερθυρεοειδισμός
Θυρεοειδίτιδα
Υποφυσίτιδα

Ενδοκρινικές διαταραχές

Ανεπάρκεια επινεφριδίων

Μεταβολισμός

Υπεργλυκαιμία
Υπονατριαιμία
Υποκαλιαιμία
Σακχαρώδης διαβήτης
Μειωμένη όρεξη

Νευρικό

Σύνδρομο Guillain-Barré
Εγκεφαλίτιδα
Μυασθένεια Gravis

Οφθαλμικές

Ραγοειδίτιδα

Καρδιά

Μυοκαρδίτιδα
Περικαρδίτιδα

Αγγειακές

Υπέρταση

Αναπνευστικό

Βήχας
Δύσπνοια
Πνευμονίτιδα

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Διάρροια
Στοματίτιδα
Παγκρεατίτιδα
Κολίτιδα

Γαστρεντερικές διαταραχές

Κοιλιοκάκη

Ήπαρ

Ηπατίτιδα
Αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Δέρμα

Εξάνθημα
Κνησμός
Λεύκη
Πολύμορφο ερύθημα
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία
Μυαλγία
Μυοσίτιδα
Αρθρίτιδα

Νεφρά/Ουροποιητικό

Νεφρίτιδα
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος

Μη λοιμώδης κυστίτιδα

Γενικές

Κόπωση
Πυρεξία

Εργαστηριακές

Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

Τραυματισμοί

Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Υποθυρεοειδισμός

Ενδοκρινικό

Πολύ συχνές
Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση

Τραυματισμοί

Συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Ήπαρ

Συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Συχνές
Ηπατίτιδα

Ήπαρ

Συχνές
Θυρεοειδίτιδα

Ενδοκρινικό

Συχνές
Λεμφοπενία

Αίμα

Συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερθυρεοειδισμός

Ενδοκρινικό

Συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπονατριαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Ανεπάρκεια επινεφριδίων

Ενδοκρινικές διαταραχές

Όχι συχνές
Αρθρίτιδα

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Κολίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Λεύκη

Δέρμα

Όχι συχνές
Μυοκαρδίτιδα

Καρδιά

Όχι συχνές
Μυοσίτιδα

Μυοσκελετικό

Όχι συχνές
Νεφρίτιδα

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Περικαρδίτιδα

Καρδιά

Όχι συχνές
Πολύμορφο ερύθημα

Δέρμα

Όχι συχνές
Ραγοειδίτιδα

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Σακχαρώδης διαβήτης

Μεταβολισμός

Όχι συχνές
Σύνδρομο Sjögren

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Όχι συχνές
Υποφυσίτιδα

Ενδοκρινικό

Όχι συχνές
Εγκεφαλίτιδα

Νευρικό

Σπάνιες
Κοιλιοκάκη

Γαστρεντερικές διαταραχές

Σπάνιες
Μη λοιμώδης κυστίτιδα

Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος

Σπάνιες
Μυασθένεια Gravis

Νευρικό

Σπάνιες
Σύνδρομο Guillain-Barré

Νευρικό

Σπάνιες
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Σπάνιες
Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος

Μη γνωστής συχνότητας
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Δέρμα

Μη γνωστής συχνότητας

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Αποφεύγεται

Η τισλελιζουμάμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με τισλελιζουμάμπη. Με βάση τον μηχανισμό δράσης, η τισλελιζουμάμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Οι ανθρώπινες IgG4 έχουν τη δυνατότητα να μεταδίδονται από την μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Στις γυναίκες πρέπει να παρέχεται συμβουλή για τον πιθανό κίνδυνο στο έμβρυο. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Δεν είναι γνωστό εάν η τισλελιζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι επιδράσεις του στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη και στην παραγωγή γάλακτος είναι επίσης άγνωστες. Στις γυναίκες πρέπει να παρέχεται συμβουλή προκειμένου να μην θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση του tislelizumab.
Γονιμότητα
Άγνωστο

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τις πιθανές επιδράσεις της τισλελιζουμάμπης στη γονιμότητα. Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες αναπαραγωγικής και αναπτυξιακής τοξικότητας. Σε μελέτες σε πιθήκους cynomolgus δεν υπήρξαν αξιοσημείωτες επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιμετώπιση

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών στο φάρμακο και πρέπει να ξεκινάει αμέσως η ενδεικνυόμενη συμπτωματική θεραπεία.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα

Σε ορισμένους ασθενείς, έχει αναφερθεί κόπωση μετά την χορήγηση τισλελιζουμάμπης (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Κιτρικό νάτριο διυδρικό

Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό

L-ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική

L-ιστιδίνη

Τριαλόζη διυδρική

Πολυσορβικό 20 (E 432)

Ύδωρ για ενέσιμα

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων, κωδικός ATC: L01FF09

Μηχανισμός δράσης

Η τισλελιζουμάμπη είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα παραλλαγής της ανοσοσφαιρίνης G4 (IgG4) έναντι του PD-1, που δεσμεύεται στην εξωκυτταρική περιοχή της ανθρώπινης PD-1. Εμποδίζει ανταγωνιστικά τη δέσμευση των PD-L1 και PD-L2, αναστέλλοντας τη διαμεσολαβούμενη από PD-1 αρνητική σηματοδότηση και ενισχύοντας τη λειτουργική δραστηριότητα στα Τ κύτταρα σε in vitro εξετάσεις με βάση κύτταρα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Με βάση τη μοντελοποίηση και την προσομοίωση των σχέσεων έκθεσης-ανταπόκρισης για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τισλελιζουμάμπης, δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια μεταξύ των δόσεων των 200 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες και 400 mg μία φορά κάθε 6 εβδομάδες.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Νεοεπικουρική και επικουρική αγωγή του εξαιρέσιμου ΜΜΚΠ: BGB-A317-315 Η BGB-A317-315 ήταν μια φάσης 3 τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της νεοεπικουρικής αγωγής με τισλελιζουμάμπη συν διπλή χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ακολουθούμενη από επικουρική τισλελιζουμάμπη έναντι νεοεπικουρικής αγωγής με εικονικό φάρμακο συν διπλή χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ακολουθούμενη από επικουρικό εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με εξαιρέσιμο ΜΜΚΠ σταδίου II ή IIIA. Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο ΜΜΚΠ Σταδίου II ή IIIA (8η έκδοση της AJCC) με ECOG PS 0 ή 1 και χωρίς γνωστές μεταλλάξεις EGFR ή αντιμεταθέσεις του γονιδίου ALK και επιβεβαιωμένη επιλεξιμότητα για εξαίρεση R0 με πρόθεση ίασης. Οι ασθενείς με νόσο Σταδίου IIIB δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Τα ακόλουθα κριτήρια επιλογής προσδιορίζουν τους ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο υποτροπής οι οποίοι περιλαμβάνονται στην θεραπευτική ένδειξη και που αντικατοπτρίζουν τον πληθυσμό των ασθενών με Στάδιο ΙΙ - ΙΙΙΒ σύμφωνα με την 8η έκδοση του συστήματος σταδιοποίησης:

Μέγεθος όγκου > 4 cm, ή όγκοι οποιουδήποτε μεγέθους οι οποίοι είτε συνοδεύονται από κατάσταση Ν1 ή Ν2
Όγκοι που διηθούν θωρακικές δομές (διηθούν απευθείας τον σπλαχνικό υπεζωκότα, τον τοιχωματικό υπεζωκότα, το θωρακικό τοίχωμα, τον κύριο βρόγχο, το φρενικό νεύρο, τον μεσοθωρακικό υπεζωκότα, το τοιχωματικό περικάρδιο),
Όγκοι > 4 cm που προκαλούν αποφρακτική ατελεκτασία η οποία επεκτείνεται στον χιτώνα, οι οποίοι περιλαμβάνουν μέρος ή το σύνολο του πνεύμονα ή διηθούν τον στελεχιαίο βρόγχο ανεξάρτητα από την απόσταση από την τροπίδα, ή διηθούν τον σπλαχνικό υπεζωκότα (PL1 ή PL2) για κατάσταση N0.
Όγκοι με ξεχωριστό(ά) οζίδιο(α) στον ίδιο λοβό με τον πρωτοπαθή καρκίνο του πνεύμονα. Συνολικά 453 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λάβουν:
Σκέλος τισλελιζουμάμπης: νεοεπικουρική τισλελιζουμάμπη 200 mg την Ημέρα 1 σε συνδυασμό με σισπλατίνη 75 mg/m2 ή καρβοπλατίνη με AUC 5 mg/mL/min και πεμετρεξέδη 500 mg/m2 ή πακλιταξέλη 175 mg/m2 την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών για 3 έως 4 κύκλους. Μετά από τη χειρουργική επέμβαση, η επικουρική τισλελιζουμάμπη 400 mg χορηγούνταν κάθε 6 εβδομάδες για έως 8 κύκλους.
Σκέλος εικονικού φαρμάκου: νεοεπικουρικό εικονικό φάρμακο την Ημέρα 1 σε συνδυασμό με σισπλατίνη 75 mg/m2 ή καρβοπλατίνη AUC 5 mg/mL/min και πεμετρεξέδη 500 mg/m2 ή πακλιταξέλη 175 mg/m2 την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών για 3 έως 4 κύκλους. Μετά από τη χειρουργική επέμβαση, το επικουρικό εικονικό φάρμακο χορηγούνταν κάθε 6 εβδομάδες για έως 8 κύκλους. Οι ασθενείς με μη πλακώδη ιστολογία έλαβαν πεμετρεξέδη ενώ οι ασθενείς με πλακώδη ιστολογία έλαβαν πακλιταξέλη, ενώ η επιλογή της σισπλατίνης ή της καρβοπλατίνης αποφασίστηκε από τους ερευνητές για όλους τους ασθενείς. Εάν υπήρχε ένδειξη, οι ασθενείς έλαβαν μετεγχειρητική επικουρική ακτινοθεραπεία πριν από την επικουρική τισλελιζουμάμπη ή εικονικό φάρμακο. Η χορήγηση τισλελιζουμάμπης και χημειοθεραπείας συνεχίστηκε μέχρι την ολοκλήρωση της θεραπείας, την εξέλιξη της νόσου, την εμφάνιση μη αποδεκτού ΑΣ, τον θάνατο, ή την απόφαση του ασθενούς και/ή του ερευνητή για διακοπή της υπό μελέτη θεραπείας. Τα διπλά, πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η επιβίωση ελεύθερη συμβάντος (EFS) από τυφλοποιημένη, ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BICR) και το ποσοστό της μέγιστης παθολογικής ανταπόκρισης (MPR) όπως αξιολογήθηκε μέσω τυφλής ανεξάρτητης παθολογικής αξιολόγησης (BIPR). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν το ποσοστό της πλήρους παθολογικής ανταπόκρισης (pCR) βάσει της BIPR, και τη συνολική επιβίωση (OS). Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση ήταν γενικά εξισορροπημένα ανάμεσα στα 2 σκέλη θεραπείας. Τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για το σύνολο των 453 τυχαιοποιημένων ασθενών ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 62 ετών (εύρος 30 έως 80 ετών), 40% των ασθενών είχε ηλικία ≥65 ετών, 3,3% των ασθενών είχε ηλικία ≥75 ετών, 90,5% των ασθενών ήταν άνδρες, 100% ήταν Ασιάτες (όλοι είχαν ενταχθεί στην Κίνα), 65,3% είχε βαθμολογία ECOG PS 0, 84,5% ήταν τρέχοντες ή πρώην καπνιστές, 78,1% είχαν διαγνωσμένη πλακώδη ιστολογία, 58,5% είχε νόσο σταδίου IIIA, 57,8% είχε έκφραση PD-L1 ≥1%. 84,1% των ασθενών στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία που περιείχε πλατίνα είχαν οριστική χειρουργική επέμβαση, σε σύγκριση με το 76,2% των ασθενών στο σκέλος της χημειοθεραπείας που περιείχε πλατίνα. Η μελέτη επέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην MPR, EFS, pCR και OS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης συγκριτικά με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Σε μία προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση της EFS (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 21-Αυγ-2023), ο EFS HR ήταν 0,56 (95% CI: 0,40, 0,79; 1-πλευρη τιμή p 0,0003) και οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης της OS με ανάστροφη μεθοδολογία Kaplan-Meier ήταν 24,6 μήκες στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 22,7 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Ο Πίνακας 3, το Σχήμα 1 και το Σχήμα 2 συνοψίζουν τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας. Σε μια Στην προκαθορισμένη τελική ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 07-Μαρτίου-2025), οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης της OS με ανάστροφη μεθοδολογία Kaplan-Meier ήταν 43,3 μήνες (95% CI: 41,2, 44,6) στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 41,6 μήνες (95% CI: 39,9, 43,8) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 3 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη BGB-A317-315

Σκέλος	Σκέλος τισλελιζουμάμπης (N=226)	Σκέλος εικονικού φαρμάκου (N=227)
Ελεύθερη συμβάντος επιβίωση
Συμβάντα, n (%)	72 (31,9)	98 (43,2)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) (95% CI)	NR (50,3, NE)	30,6 (16,6, 45,3)
HR (95% CI)a	\	0,58 (0,43, 0,79)
Μέγιστη παθολογική ανταπόκριση
n (%)	127 (56,2)	34 (15)
95% CIc	(49,5, 62,8)	(10,6, 20,3)
Διαφορά,% (95% CI)d	\	41,1 (33,2, 49,1)
Τιμή-pe	\	<0,0001
Συνολική επιβίωση
Θάνατοι, n (%)	52 (23,0)	70 (30,8)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) (95% CI)	NR (NE, NE)	NR (NE, NE)
HR (95% CI)a	\	0,65 (0,45, 0,93)
Τιμή-pb	\	0,0093

*CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR = λόγος κινδύνου, NE = μη εκτιμήσιμο, NR = δεν επετεύχθη Οι ασθενείς χωρίς χειρουργικά ή παθολογοανατομικά αποτελέσματα θεωρήθηκαν μη ανταποκριθέντες. ¹ Η προκαθορισμένη τελική ανάλυση της MPR βασίζονταν σε δεδομένα με ημερομηνία αποκοπής 20-Φεβ-2023 και η προκαθορισμένη τελική ανάλυση των EFS και OS βασίζονταν σε δεδομένα με ημερομηνία αποκοπής 07-Μαρ-2025. a Ο λόγος κινδύνου και τα 95% CI εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας διαστρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox με διαστρωμάτωση ανά ιστολογικό τύπο, στάδιο νόσου και έκφραση PD-L1 από τεχνολογία διαδραστικής απόκρισης (IRT). b Η τιμή-Ρ υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας έλεγχο λογαριθμικής ταξινόμησης με διαστρωμάτωση ανά ιστολογικό τύπο, στάδιο νόσου και έκφραση PD-L1 από IRT. c Το 95% CI εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Clopper-Pearson. d Η κοινή διαφορά κινδύνου Mantel-Haenszel εκτιμήθηκε μαζί με τα 95% CI που δημιουργήθηκαν με κανονική προσέγγιση και η παράμετρος εκτίμησης της διακύμανσης Sato με διαστρωμάτωση ανά ιστολογικό τύπο, στάδιο νόσου και έκφραση PD-L1 από IRT. e Η τιμή-p ελήφθη χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Cochran-Mantel-Haenszel με διαστρωμάτωση ανά ιστολογικό τύπο, στάδιο νόσου και έκφραση PD-L1 από IRT.

Πραγματοποιήθηκε μία ανάλυση υποομάδων στη μελέτη BGB-A317-315 σε ασθενείς που είχαν PD-L1 ≥1% (σκέλος τισλελιζουμάμπης [n=130, 58%] έναντι σκέλους εικονικού φαρμάκου [n=132, 58%]) και PD-L1 <1% (που αποκλείει το μη αξιολογήσιμο/ μη προσδιορίσιμο) (σκέλος τισλελιζουμάμπης [n=89, 39%] έναντι σκέλους εικονικού φαρμάκου [n=84, 37%]). Ο EFS HR ήταν 0,53 (95% CI: 0,35, 0,79) σε ασθενείς με PD-L1 ≥1% και 0,70 (95% CI: 0,43, 1,14) σε ασθενείς με PD-L1 <1%. Ο OS HR ήταν 0,61 (95% CI: 0,38, 0,98) σε ασθενείς με PD-L1 ≥1% και 0,91 (95% CI: 0,50, 1,64) σε ασθενείς με PD-L1 <1%.

Θεραπεία πρώτης γραμμής του μη πλακώδους ΜΜΚΠ: BGB-A317-304 Η BGB-A317-304 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη φάσης III για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με πλατίνα-πεμετρεξίδη έναντι πλατίνας-πεμετρεξίδης μόνο ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο μη πλακώδη ΜΜΚΠ που δεν έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία και που δεν ήταν επιλέξιμοι για χειρουργική εκτομή ή χημειοακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνα ή μεταστατικό μη πλακώδη ΜΜΚΠ. Από την μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, με γνωστές μεταλλάξεις EGFR ή ALK αλλομεταθέσεις με ευαισθησία στη διαθέσιμη θεραπεία στοχευμένου αναστολέα, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα ή οποιαδήποτε διαταραχή απαιτεί συστηματική θεραπεία είτε με κορτικοστεροειδή (>10 mg ημερησίως πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου) ή με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Συνολικά 334 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) ώστε να λάβουν τισλελιζουμάμπη 200 mg σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη 500 mg/m2 και καρβοπλατίνη AUC 5 mg/ml/min ή σισπλατίνη 75 mg/m2 (σκέλος T+PP, n = 223) ή πεμετρεξίδη 500 mg/m2 και καρβοπλατίνη AUC 5 mg/ml/min ή σισπλατίνη 75 mg/m2 (σκέλος PP, n = 111). Η επιλογή της πλατίνας (σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη) ήταν στη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή. Η θεραπεία χορηγήθηκε σε κύκλο 3 εβδομάδων. Μετά τη χορήγηση 4, 5 ή 6 κύκλων χημειοθεραπείας ή τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία κατά την κρίση του ερευνητή, οι ασθενείς στο σκέλος T+PP έλαβαν τισλελιζουμάμπη 200 mg σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη 500 mg/m2 σε κύκλο 3 εβδομάδων μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι ασθενείς στο σκέλος PP έλαβαν πεμετρεξίδη 500 mg/m2 ως μονοθεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα και στους ασθενείς με εξέλιξη της νόσου επιβεβαιωμένη από Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRC) δόθηκε η επιλογή να μεταβούν σε λήψη μονοθεραπείας τισλελιζουμάμπης σε κύκλο 3 εβδομάδων. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε μέσω της έκφρασης του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου (TC) (<1% έναντι 1% ως 49% έναντι ≥50%) και του σταδίου της νόσου (IIIB έναντι IV), όπως ταξινομήθηκε σύμφωνα με την 7η έκδοση του Εγχειριδίου Ταξινόμησης Σταδίων του Καρκίνου της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC). Η έκφραση του PD-L1 αξιολογήθηκε σε κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της εξέτασης Ventana PD-L1 (SP263) που ανιχνεύει τη χρώση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου. Διεξήχθησαν αξιολογήσεις του όγκου κάθε 6 εβδομάδες για τους πρώτους 6 μήνες, έπειτα κάθε 9 εβδομάδες για τους επόμενους 6 μήνες, έπειτα κάθε 12 εβδομάδες. Τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για τους ασθενείς της μελέτης BGB-A317-304 ήταν: διάμεση ηλικία 61 έτη (εύρος: 25 έως 75), 29% ηλικία 65 ετών και άνω, 74% άντρες, 100% Ασιάτες (όλοι ενταγμένοι στην Κίνα), 23,4% με ECOG PS 0 και 76,6% με ECOG PS 1, 18,3% με στάδιο νόσου IIIB, 26,6% με άγνωστη κατάσταση αναδιάταξης της ALK και 73,4% με αρνητική αναδιάταξη ALK, 36,2% δεν είχαν καπνίσει ποτέ, 5,4% με εγκεφαλικές μεταστάσεις. Τα χαρακτηριστικά της ηλικίας, του φύλου, του ECOG PS, του σταδίου, της κατάστασης καπνίσματος, της βαθμολογίας PD-L1 TC και προηγούμενων αντικαρκινικών θεραπειών ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 κατά εκτίμηση της IRC στην ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία [πληθυσμού] (ITT). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR) σύμφωνα με την IRC και σύμφωνα με τον ερευνητή. Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της στην ενδιάμεση ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων στις 23-Ιαν-2020), επιδεικνύοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS στο σκέλος T+PP έναντι του σκέλους PP. Ο στρωματοποιημένος σχετικός κίνδυνος ήταν 0,65 (95% CI: 0,47, 0,91; p = 0,0054) με διάμεση PFS 9,7 μήνες στο σκέλος T+PP και 7,6 μήνες στο σκέλος PP. Οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης της OS με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 9,9 μήνες στο σκέλος T+PP και 9,7 μήνες στο σκέλος PP. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της τελικής ανάλυσης (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων στις 26-Οκτ-2020) ήταν συνεπή με αυτά από την ενδιάμεση ανάλυση. Στην τελική ανάλυση, οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης της OS με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 18,4 μήνες στο σκέλος T+PP και 18,0 μήνες στο σκέλος PP. Μεταξύ των 334 ασθενών της μελέτης BGB-A317-304, 110 (33%) ασθενείς είχαν έκφραση του PD-L1 σε κύτταρα του όγκου ≥ 50%. Από αυτούς, 74 ασθενείς ήταν στην ομάδα της τισλελιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία και 36 ασθενείς ήταν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου συν χημειοθεραπεία. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των ασθενών με έκφραση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου ≥ 50% από την τελική ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4 Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην BGB-A317-304 σε ασθενείς με έκφραση PDL1 ≥ 50%

Καταληκτικό σημείο	Τισλελιζουμάμπη + Πεμετρεξίδη + Πλατίνα (n = 74)	Πεμετρεξίδη + Πλατίνα (n = 36)
PFS
Συμβάντα, n (%)	33 (44,6)	22 (61,1)
Διάμεση PFS (μήνες) (95% CI)	14,6 (11,5, NE)	4,6 (3,5, 9,7)
Στρωματοποιημένος σχετικός κίνδυνοςa (95% CI)	\	0,31 (0,18, 0,55)
OS
Θάνατοι, n (%)	24 (32,4)	20 (55,6)
Διάμεση OS (μήνες) (95% CI)	ΝΕ (ΝΕ, NE)	13,1 (5,6, NE)
Στρωματοποιημένος σχετικός κίνδυνοςa (95% CI)	\	0,39 (0,22, 0,71)
Συνολική βέλτιστη ανταπόκριση, n (%)b
ORRb, n (%)	52 (70,3)	11 (30,6)
95% CIc	(58,5, 80,3)	(16,3, 48,1)
DoRb
Διάμεση DoR (μήνες) (95% CI)	ΝΕ (13,2, NE)	8,5 (3,3, ΝΕ)

*PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, CI = διάστημα αξιοπιστίας, OS = συνολική επιβίωση, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, DoR = διάρκεια ανταπόκρισης, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί. Οι διάμεσοι εκτιμήθηκαν με τη μεθόδου Kaplan-Meier με τα 95% CIs να υπολογίζονται με χρήση της μεθόδου Brookmeyer and Crowley. a Ο σχετικός κίνδυνος εκτιμήθηκε από στρωματοποιημένο μοντέλο Cox με την ομάδα πεμετρεξίδη+πλατίνα ως ομάδα αναφοράς και στρωματοποιήθηκε με βάση το στάδιο της νόσου (IIIB έναντι IV). b Η PFS βασίστηκε στην αξιολόγηση της IRC και το ORR/DoR βασίστηκε στην επιβεβαιωμένη ανταπόκριση κατά την IRC. c Τα 95% CI υπολογίστηκαν με τη χρήση της μεθόδου Clopper-Pearson.

Θεραπεία πρώτης γραμμής πλακώδη ΜΜΚΠ: BGB-A317-307 Η BGB-A317-307 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη φάσης III που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με πακλιταξέλη συν καρβοπλατίνη ή ναμπ-πακλιταξέλη συν καρβοπλατίνη έναντι της πακλιταξέλης συν καρβοπλατίνη μόνο ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο πλακώδη ΜΜΚΠ που δεν ήταν επιλέξιμοι για χειρουργική εκτομή ή ακτινοβολία σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ή μεταστατικό πλακώδη ΜΜΚΠ, οι οποίοι δεν έχουν λάβει χημειοθεραπεία. Από την μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή στην αραχνοειδή μήνιγγα, γνωστές μεταλλάξεις EGFR ή αλλομεταθέσεις της ALK με ευαισθησία σε διαθέσιμη θεραπεία στοχευμένου αναστολέα, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα ή κάποια διαταραχή που απαιτεί συστηματική θεραπεία είτε με κορτικοστεροειδή (>10 mg ημερησίως πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου) ή με άλλες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες. Συνολικά 360 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) ώστε να λαμβάνουν τισλελιζουμάμπη 200 mg σε συνδυασμό με πακλιταξέλη 175 mg/m2 και καρβοπλατίνη AUC 5 mg/ml/min (σκέλος T+PC, N = 120), ή τισλελιζουμάμπη 200 mg σε συνδυασμό με ναμπ-πακλιταξέλη 100 mg/m2 και καρβοπλατίνη AUC 5 mg/ml/min (σκέλος T+nPC, N = 119), ή πακλιταξέλη 175 mg/m2 και καρβοπλατίνη AUC 5 mg/ml/min (σκέλος PC, N = 121). Η θεραπεία χορηγήθηκε σε κύκλο 3 εβδομάδων μέχρι την ολοκλήρωση της χορήγησης των 4 ως 6 κύκλων χημειοθεραπείας ή τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία κατά την κρίση του ερευνητή. Οι ασθενείς στα σκέλη T+nPC και T+PC έλαβαν τισλελιζουμάμπη μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την μη αποδεκτή τοξικότητα. Στους ασθενείς στο σκέλος PC με εξέλιξη της νόσου δόθηκε η επιλογή να μεταβούν στο έτερο σκέλος ώστε να λάβουν μονοθεραπεία τισλελιζουμάμπης σε κύκλο 3 εβδομάδων. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την έκφραση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου (TC) (<1% έναντι 1% ως 49% έναντι ≥50%) και την ταξινόμηση των όγκων (IIIB έναντι IV), σύμφωνα με την 7η έκδοση του Εγχειριδίου Ταξινόμησης Σταδίων του Καρκίνου της Αμερικανικής Κοινής Επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC). Η έκφραση του PD-L1 αξιολογήθηκε σε κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της εξέτασης Ventana PD-L1(SP263) που ανιχνεύει τη χρώση του PD-L1 τόσο στον όγκο όσο και στα κύτταρα του όγκου. Οι αξιολογήσεις του όγκου διενεργούνταν κάθε 6 εβδομάδες για τους πρώτους 6 μήνες, έπειτα κάθε 9 εβδομάδες για το υπόλοιπο της πρώτης χρονιάς και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για τον πληθυσμό της μελέτης ήταν: διάμεση ηλικία 62,0 έτη (εύρος: 34 έως 74), 35,3% ηλικίας 65 ετών και άνω, 91,7% άντρες, 100% Ασιάτες (όλοι ενταγμένοι στην Κίνα), 23,6% με ECOG PS 0 και 76,4% με ECOG PS 1, 33,9% διαγνώστηκε με στάδιο IIIB και 66,1% με στάδιο IV κατά την αρχική εκτίμηση, 16,4% δεν είχαν καπνίσει ποτέ, 38,3% με βαθμολογία PD-L1 TC <1%, 25,3% με βαθμολογία PD-L1 TC ≥1% και ≤49%, 34,7% με βαθμολογία PD-L1 TC ≥50%. Τα χαρακτηριστικά της ηλικίας, του φύλου, του ECOG PS, του σταδίου, της κατάστασης καπνίσματος, της βαθμολογίας PD-L1 TC και των προηγούμενων αντικαρκινικών θεραπειών ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) όπως αξιολογήθηκε από την IRC σύμφωνα με τα RECIST v1.1 στην ανάλυση ITT που είχε προγραμματιστεί να ελεγχθεί διαδοχικά στα σκέλη T+PC έναντι PC και στα σκέλη T+nPC έναντι PC. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR) σύμφωνα με την IRC και σύμφωνα με τον ερευνητή. Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της στην ενδιάμεση ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων στις 06-Δεκ-2019), επιδεικνύοντας στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην PFS με την τισλελιζουμάμπη σε συνδυασμό με πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη (σκέλος T+PC) και τισλελιζουμάμπη σε συνδυασμό με ναμπ-πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη (σκέλος T+nPC) έναντι του συνδυασμού πακλιταξέλης και καρβοπλατίνης μόνο (σκέλος PC). Ο στρωματοποιημένος HR (σκέλος T+PC έναντι σκέλους PC) ήταν 0,48 (95% CI: 0,34, 0,69, p < 0,0001). Ο στρωματοποιημένος HR (σκέλος T+nPC έναντι σκέλους PC) ήταν 0,45 (95% CI: 0,32, 0,64, p < 0,0001). Η διάμεση PFS ήταν 7,6 μήνες στο σκέλος T+PC, 7,6 μήνες στο σκέλος T+nPC και 5,4 μήνες στο σκέλος PC. Οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης της OS με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 8,8 μήνες στο σκέλος T+PC, 8,8 μήνες στο σκέλος T+nPC και 8 μήνες στο σκέλος PC. Η τελική ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 30-Σεπ-2020) έδειξε τα συνεπή αποτελέσματα από την ενδιάμεση ανάλυση. Στην τελική ανάλυση, οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης της OS με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 18,8 μήνες στο σκέλος T+PC, 18.9 μήνες στο σκέλος T+nPC και 18,1 μήνες στο σκέλος PC. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για την τελική ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην BGB-A317-307

Καταληκτικό Σημείο	Τισλελιζουμάμπη + Πακλιταξέλη + Καρβοπλατίνη (N = 120)	Τισλελιζουμάμπη + ναμπ-Πακλιταξέλη + Καρβοπλατίνη (N = 119)	Πακλιταξέλη + Καρβοπλατίνη (N = 121)
PFS
Συμβάντα, n (%)	80 (66,7)	79 (66,4)	86 (71,1)
Διάμεση PFS (μήνες) (95% CI)	7,7 (6,7, 10,4)	9,6 (7,4, 10,8)	5,5 (4,2, 5,6)
Στρωματοποιημένος σχετικός κίνδυνοςa (95% CI)	0,45 (0,33, 0,62)	0,43 (0,31, 0,60)	-
OS
Θάνατοι, n (%)	48 (40,0)	47 (39,5)	52 (43,0)
Διάμεση OS (μήνες) (95% CI)	22,8 (19,1, NE)	NE (18,6, NE)	20,2 (16,0, NE)
Στρωματοποιημένος σχετικός κίνδυνος (95% CI)	0,68 (0,45, 1,01)	0,752 (0,50, 1,12)	-
ORRb
ORR, n (%)	74 (61,7)	74 (62,2)	45 (37,2)
95% CI	(52,4, 70,4)	(52,8, 70,9)	(28,6, 46,4)
DoRb
Διάμεση DoR (μήνες) (95% CI)	13,2 (7,85, 18,79)	10,4 (8,34, 17,15)	4,8 (4,04, 5,72)

*PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, CI = διάστημα αξιοπιστίας, OS = συνολική επιβίωση, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, DoR = διάρκεια ανταπόκρισης, NE = μη αξιολογήσιμο. a Διαστρωμάτωση με βάση τους παράγοντες στρωματοποίησης: στάδιο της νόσου (IIIB έναντι IV) και έκφραση του PD-L1 στο καρκινικό κύτταρο (≥50% TC έναντι 1% ως 49% TC έναντι <1% TC). b Η PFS βασίστηκε στην αξιολόγηση της IRC και το ORR/DoR βασίστηκε στην επιβεβαιωμένη ανταπόκριση κατά την IRC. Οι αναλύσεις των υποομάδων έδειξαν ένα συνεπές θεραπευτικό αποτέλεσμα PFS στο εύρος των κύριων δημογραφικών και προγνωστικών υποομάδων, συμπεριλαμβανομένης της έκφρασης του PD-L1 < 1%, 1 έως 49% και ≥ 50%, και των σταδίων της νόσου IIIB και IV:

για το T+PC, με PFS HR 0,57 (95% CI, HR = 0,34, 0,94) για PD-L1 < 1%, 0,40 (95% CI, HR = 0,21, 0,76) για 1 έως 49% και 0,44 (95% CI, HR = 0,26, 0,75) για ≥ 50%
για το T+nPC, με PFS HR 0,65 (95% CI, HR = 0,40, 1,06) για PD-L1 < 1%, 0,40 (95% CI, HR = 0,22, 0,74) για 1 έως 49% και 0,33 (95% CI, HR = 0,18, 0,59) για ≥ 50%

ΜΜΚΠ που έχει λάβει προηγούμενη θεραπεία: BGB-A317-303 Η BGB-A317-303 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη φάσης III για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της τισλελιζουμάμπης σε σύγκριση με τη δοσεταξέλη σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ (πλακώδη ή μη πλακώδη), που είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου κατά τη λήψη ή μετά τη λήψη προηγούμενου σχήματος με βάση την πλατίνα. Η μελέτη απέκλεισε τους ασθενείς με γνωστή μετάλλαξη EGFR ή αλλομετάθεση ALK, αυτούς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα PD-(L)1 ή αναστολέα CTLA-4, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα ή τυχόν διαταραχή που απαιτεί συστηματική θεραπεία είτε με κορτικοστεροειδή (>10 mg ημερησίως πρεδνιζόνη ή ισοδύναμο) ή άλλες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες. Συνολικά 805 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία (2:1) για να λάβουν τισλελιζουμάμπη 200 mg ενδοφλέβια κάθε 3 εβδομάδες (N = 535) ή δοσεταξέλη 75 mg/m2 ενδοφλέβια κάθε 3 εβδομάδες (N = 270). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε σύμφωνα με την ιστολογία (πλακώδη έναντι μη πλακώδους), τις γραμμές θεραπείας (δεύτερη έναντι τρίτης γραμμής), και την έκφραση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου (TC) (≥25% έναντι <25%). Η χορήγηση της δοσεταξέλης και της τισλελιζουμάμπης συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή σύμφωνα με τα RECIST v1.1, ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Η έκφραση του PD-L1 αξιολογήθηκε σε κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση της εξέτασης Ventana PD-L1 (SP263) που ανιχνεύει τη χρώση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου. Διενεργήθηκαν αξιολογήσεις του όγκου κάθε 9 εβδομάδες για 52 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση και συνεχίστηκαν κάθε 12 εβδομάδες εφεξής. Η κατάσταση επιβίωσης παρακολουθήθηκε κάθε 3 μήνες μετά τη διακοπή της υπό μελέτη θεραπείας. Τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για τον υπό μελέτη πληθυσμό ήταν: διάμεση ηλικία 61 έτη (εύρος: 28 έως 88), 32,4% ηλικία 65 ετών και άνω, 3,2% ηλικία 75 ετών ή άνω, 77,3% άντρες, 17,0% Καυκάσιοι και 79,9% Ασιάτες, 20,6% με ECOG PS 0 και 79,4% με ECOG PS 1, 85,5% με μεταστατική νόσο, 30,3% δεν είχαν καπνίσει ποτέ, 46,0% με πλακώδη και 54,0% με μη πλακώδη ιστολογία, 65,8% με άγριου τύπου και 34% με άγνωστη κατάσταση EGFR, το 46,1% με άγριου τύπου και 53,9% με άγνωστη κατάσταση ALK, 7,1% με εγκεφαλικές μεταστάσεις που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Το 57,0% των ασθενών είχαν βαθμολογία PD-L1 TC <25% και το 42,5% είχαν βαθμολογία PD-L1 TC ≥25%. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενο σχήμα θεραπείας με βάση την πλατίνα: το 84,7% των ασθενών έλαβαν μία προηγούμενη θεραπεία, το 15,3% είχαν λάβει δύο προηγούμενες θεραπείες. Τα διπλά πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν OS στις ομάδες ανάλυσης ITT και με βαθμολογία PD-L1 TC ≥25%. Τα επιπρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν την PFS, το ORR και τη DoR με βάση τις αξιολογήσεις του ερευνητή. Η BGB-A317-303 πέτυχε τα διπλά πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της OS στην ανάλυση ITT και στις ομάδες ανάλυσης PD-L1 ≥25%. Στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 10-Αυγ-2020), παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS στον πληθυσμό ITT. Τα αποτελέσματα υποστήριζαν το σκέλος της τισλελιζουμάμπης (HR = 0,64, 95% CI: 0,53, 0,78, p < 0,0001). Η διάμεση OS ήταν 17,2 μήνες για το σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 11,9 μήνες για το σκέλος της δοσεταξέλης. Οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 19,5 μήνες στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 17,0 μήνες στο σκέλος της δοσεταξέλης. Στην τελική ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 15-Ιουλ-2021), παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS στο σύνολο ανάλυσης PD-L1 ≥ 25% υπέρ του σκέλους της τισλελιζουμάμπης (στρωματοποιημένος HR = 0,53, 95% CI: 0,41, 0,70, p < 0,0001) με διάμεση OS 19,3 μήνες για το σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 11,5 μήνες για το σκέλος της δοσεταξέλης. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier στην τελική ανάλυση ήταν 31,1 μήνες στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 27,9 μήνες στο σκέλος της δοσεταξέλης. Η τελική ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 15-Ιουλ-2021) παρουσίαζαν συνέπεια αναφορικά με τα δεδομένα αποτελεσματικότητας στον πληθυσμό ITT σε σύγκριση με την ενδιάμεση ανάλυση. Ο Πίνακας 6 συνοψίζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για την BGB-A317-303 (σύνολο ανάλυσης ITT) στην τελική ανάλυση.

Πίνακας 6 Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην BGB-A317-303

Καταληκτικό Σημείο	Τισλελιζουμάμπη (N = 535)	Δοσεταξέλη (N = 270)
OS
Θάνατοι, n (%)	365 (68,2)	206 (76,3)
Διάμεση OS (μήνες) (95% CI)	16,9 (15,24, 19,09)	11,9 (9,63, 13,54)
Σχετικός κίνδυνος (95% CI)a, b	0,66 (0,56, 0,79)	\
PFS
Συμβάντα, n (%)	451 (84,3)	208 (77,0)
Διάμεση PFS (μήνες) (95% CI)	2,6 (2,17, 3,78)	4,2 (3,88, 5,52)
Σχετικός κίνδυνοςa (95% CI)	0,63 (0,53, 0,75)	\
ORR (%) (95% CI)c	20,9 (17,56, 24,63)	3,7 (1,79, 6,71)
DoRc
Διάμεση DoR (μήνες) (95% CI)	14,7 (10,55, 21,78)	6,2 (4,11, 8,31)

*OS = συνολική επιβίωση, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, DoR = διάρκεια της ανταπόκρισης. Οι διάμεσοι εκτιμήθηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier με 95% CIs να υπολογίζονται με τη χρήση της μεθόδου Brookmeyer and Crowley. a Ο σχετικός κίνδυνος εκτιμήθηκε με το στρωματοποιημένο μοντέλο Cox και η ομάδα δοσεταξέλης ήταν ομάδα αναφοράς. b Διαστρωμάτωση με βάση τους παράγοντες στρωματοποίησης: ιστολογία (πλακώδη έναντι μη πλακώδους), γραμμές θεραπείας (δεύτερη έναντι τρίτης), και έκφραση του PD-L1 στα κύτταρα του όγκου (βαθμολογία ≥25% PD-L1 έναντι βαθμολογίας <25% PD-L1). c Επιβεβαιώθηκε από τον ερευνητή.

Οι προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων επέδειξαν συνεπές θεραπευτικό αποτέλεσμα OS υπέρ της τισλελιζουμάμπης στο εύρος των κύριων δημογραφικών και προγνωστικών υποομάδων. Ο Πίνακας 7 συνοψίζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 (< 25% TC, ≥ 25% TC) του όγκου σε προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων.

Πίνακας 7 Δεδομένα αποτελεσματικότητας OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 (< 25% TC, ≥ 25% TC) του όγκου στην BGB-A317-303

Έκφραση PD-L1 στα κύτταρα του όγκου	Σκέλος τισλελιζουμάμπης N = 535	Σκέλος δοσεταξέλης N = 270
< 25%, n	307	152
Συμβάντα, n (%)	223 (72,6)	117 (77,0)
Διάμεση OS (μήνες) (95% CI)	15,2 (13,4, 17,6)	12,3 (9,3, 14,3)
Σχετικός κίνδυνοςa (95% CI)	0,79 (0,64, 0,99)	\
≥ 25%, n	227	115
Συμβάντα, n (%)	141 (62,1)	86 (74,8)
Διάμεση OS (μήνες) (95% CI)	19,3 (16,5, 22,6)	11,5 (8,2, 13,5)
Σχετικός κίνδυνος a (95% CI)	0,54 (0,41, 0,71)	\

a Ο σχετικός κίνδυνος και το 95% CI εκτιμήθηκαν από μη στρωματοποιημένο μοντέλο Cox.

Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Θεραπεία πρώτης γραμμής του ΜΚΠ εκτεταμένου σταδίου: BGB-A317-312 Η μελέτη BGB-A317-312 ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη συν ετοποσίδη έναντι εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη συν ετοποσίδη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα εκτεταμένου σταδίου (ES-SCLC). Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς με ιστολογικά ή κυτταρολογικά επιβεβαιωμένη διάγνωση ES-SCLC οι οποίοι δεν είχαν λάβει καμία προηγούμενη συστηματική θεραπεία για ES-SCLC και κατάσταση απόδοσης ECOG 0 ή 1. Συνολικά 457 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν:

Σκέλος τισλελιζουμάμπης + χημειοθεραπεία: τισλελιζουμάμπη 200 mg συν καρβοπλατίνη AUC 5 mg/mL/λεπτό ή σισπλατίνη 75 mg/m2 στην Ημέρα 1 και ετοποσίδη 100 mg/m2 ενδοφλεβίως στις Ημέρες 1, 2, και 3 κάθε κύκλου 21 ημερών για μέγιστο διάστημα 4 κύκλων.
Σκέλος εικονικού φαρμάκου + χημειοθεραπεία: εικονικό φάρμακο συν καρβοπλατίνη AUC 5 mg/mL/λεπτό ή σισπλατίνη 75 mg/m2 στην Ημέρα 1 και ετοποσίδη 100 mg/m2 ενδοφλεβίως στις Ημέρες 1, 2 και 3 κάθε κύκλου 21 ημερών για μέγιστο διάστημα 4 κύκλων. Η επιλογή του παράγοντα της πλατίνας (σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη) έγινε κατά την κρίση του ερευνητή. Η μονοθεραπεία με 200 mg τισλελιζουμάμπης ή εικονικό φάρμακο συνεχίστηκε κάθε 3 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου, την απώλεια του κλινικού οφέλους, την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε βάσει της κατάστασης απόδοσης ECOG (0 έναντι 1), της επιλεγμένης από τον ερευνητή χημειοθεραπείας (καρβοπλατίνη έναντι σισπλατίνης) και της εγκεφαλικής μετάστασης (ναι έναντι όχι). Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) στο σύνολο ανάλυσης με πρόθεση θεραπείας. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας συμπεριέλαβαν την εκτιμώμενη από τον ερευνητή επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), το ποσοστό της αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδοση 1.1. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν γενικά ισορροπημένα ανάμεσα στα 2 σκέλη θεραπείας. Τα αρχικά χαρακτηριστικά για το σύνολο των 457 τυχαιοποιημένων ασθενών ήταν: διάμεση ηλικία 62 ετών (εύρος: 31 έως 78 έτη). Το 37,2% ήταν ≥65 ετών, το 81,4% ήταν άνδρες, το 100% Ασιάτες (όλοι ενταγμένοι στην Κίνα), το 84,9% είχε ECOG PS 1, το 1,1% είχε ιστορικό εγκεφαλικών μεταστάσεων, το 79% έλαβε καρβοπλατίνη κατά την επιλογή του ερευνητή, το 62,6% ήταν ενεργοί καπνιστές και το 89,3% είχε νόσο σταδίου IV, η οποία ορίζεται από την 7η έκδοση του AJCC. Κατά το χρονικό σημείο της προκαθορισμένης τελικής ανάλυσης (καταληκτική ημερομηνία: 19 Απριλίου 2023), η μελέτη BGB-A317-312 έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS για τους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία συγκριτικά με το σκέλος εικονικού φαρμάκου συν χημειοθεραπεία. Ο στρωματοποιημένος HR ήταν 0,75 (95% CI: 0,61, 0,93, μονόπλευρη τιμή p της τάξης του 0,004), με διάμεση OS 15,5 μηνών στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία συγκριτικά με τους 13,5 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν χημειοθεραπεία. Μία περιγραφική επικαιροποιημένη ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων: 29 Δεκεμβρίου 2023) έδειξε συνεπή αποτελέσματα αποτελεσματικότητας με την τελική ανάλυση. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης της OS με ανάστροφη μεθοδολογία Kaplan-Meier ήταν 39,8 μήνες (95% CI: 36,2 έως 41,4 μήνες) στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία και 36,4 μήνες (95% CI: 35,0 έως 40,9 μήνες) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν χημειοθεραπεία. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της επικαιροποιημένης ανάλυσης εμφανίζονται στον Πίνακας 8.

Πίνακας 8 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη BGB-A317-312 - Επικαιροποιημένη ανάλυση

	Τισλελιζουμάμπη + χημειοθεραπεία (N = 227)	Εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία (N = 230)
Συνολική επιβίωση
Θάνατοι, n (%)	175 (77,1)	195 (84,8)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) (95% CI)α	15,5 (13,5, 17,1)	13,5 (12,1, 14,9)
Στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου (95% CI)β	0,78 (0,63, 0,95)	\
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Συμβάντα, n (%)	178 (78,4)	207 (90,0)
Διάμεση διάρκεια (μήνες) (95% CI)α	4,7 (4,3, 5,5)	4,3 (4,2, 4,4)
Στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου (95% CI)β	0,65 (0,53, 0,80)	\
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισηςγ, (%) (95% CI)δ	68,3 (61,8, 74,3)	61,7 (55,1, 68,0)
Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (Μήνες)γ (95% CI)α	4,3 (4,1, 5,6)	3,7 (3,0, 4,1)

α Η διάμεσος υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier με εκτίμηση των 95% CI χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Brookmeyer and Crowley με λογαριθμικό μετασχηματισμό. β Ο λόγος κινδύνου και το 95% CI εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας μοντέλο παλινδρόμησης Cox στρωματοποιημένο κατά απόδοση ECOG (1 έναντι 0) και πλατίνα (καρβοπλατίνη έναντι σισπλατίνης) με εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία ως ομάδα αναφοράς. γ Οι αντικειμενικές απαντήσεις επιβεβαιώθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1. δ Το 95% CI εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Clopper-Pearson.

Τα δεδομένα για τους ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις είναι υπερβολικά περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα για τον συγκεκριμένο πληθυσμό.

Αδενοκαρκίνωμα του στομάχου ή της γαστροοισοφαγικής συμβολής (G/GEJ)

Θεραπεία πρώτης γραμμής του G/GEJ αδενοκαρκινώματος: BGB-A317-305 Η BGB-A317-305 είναι μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης III για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της τισλελιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και τη φθοριοπυριμιδίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου συν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και τη φθοριοπυριμιδίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό G/GEJ αδενοκαρκίνωμα. Η μελέτη περιλάμβανε μόνο ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο αδενοκαρκίνωμα χωρίς προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένη νόσο. Οι ασθενείς μπορούν να έχουν λάβει προηγούμενη νεοεπικουρική ή επικουρική θεραπεία, αρκεί αυτή να έχει ολοκληρωθεί και να μην υπάρχει υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου για τουλάχιστον 6 μήνες. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξαρτήτως του επιπέδου έκφρασης του PD L1 του όγκου τους, το οποίο αξιολογήθηκε προοπτικά σε κεντρικό εργαστήριο με βαθμολογία θετικότητας περιοχής όγκου (TAP), η οποία ορίζεται ως το συνολικό ποσοστό της περιοχής του όγκου (όγκος και τυχόν δεσμοπλαστικό στρώμα) που καλύπτεται από κύτταρα του όγκου με χρώση της μεμβράνης PD-L1 (οποιαδήποτε ένταση) και κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που σχετίζονται με τον όγκο με χρώση PD-L1 (οποιαδήποτε ένταση), όπως εκτιμήθηκε οπτικά από παθολογοανατόμους με τη χρήση της δοκιμασίας VENTANA PD-L1 (SP263). Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς που είχαν πλακώδη ή μη διαφοροποιημένο ή άλλου ιστολογικού τύπου G/GEJ καρκίνο και οι ασθενείς που είχαν γνωστούς HER-2 θετικούς όγκους. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά γεωγραφική περιοχή (Κίνα [συμπεριλαμβάνεται η Ταϊβάν] έναντι Ιαπωνίας και Νότιας Κορέας έναντι του υπόλοιπου κόσμου [ROW, συμπεριλαμβάνονται οι ΗΠΑ και η Ευρώπη]), έκφραση του PD-L1 (βαθμολογία TAP PD-L1 ≥5% έναντι βαθμολογίας TAP PD-L1 <5%), παρουσία περιτοναϊκής μετάστασης (ναι έναντι όχι) και επιλογή χημειοθεραπείας από τον ερευνητή (ICC) (οξαλιπλατίνη συν καπεσιταβίνη έναντι σισπλατίνης συν 5-FU). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λάβουν τισλελιζουμάμπη 200 mg ή εικονικό φάρμακο κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και τη φθοριοπυριμιδίνη σε κύκλο 21 ημερών. Η τισλελιζουμάμπη (ή το εικονικό φάρμακο) χορηγήθηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Μετά από 24 μήνες θεραπείας, η θεραπεία της μελέτης θα μπορούσε να συνεχιστεί πέραν των δύο ετών εάν ο ερευνητής έκρινε ότι αυτό ήταν προς το βέλτιστο συμφέρον του ασθενούς με βάση την αξιολόγηση του κλινικού οφέλους και των πιθανών κινδύνων. Η χημειοθεραπεία αποτελούταν από τα εξής:

οξαλιπλατίνη 130 mg/m² ΕΦ την ημέρα 1 και καπεσιταβίνη 1 000 mg/m2 από του στόματος δύο φορές την ημέρα για 14 συνεχείς ημέρες, με επανάληψη κάθε 3 εβδομάδες. Η οξαλιπλατίνη χορηγήθηκε για έως 6 κύκλους και η καπεσιταβίνη χορηγήθηκε ως θεραπεία συντήρησης κατά την κρίση του ερευνητή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. ή
σισπλατίνη 80 mg/m² ΕΦ την ημέρα 1 και 5-FU 800 mg/m2/ημέρα με συνεχή ΕΦ έγχυση για 24 ώρες την ημέρα τις ημέρες 1 έως 5, με επανάληψη κάθε 3 εβδομάδες. Η σισπλατίνη και το 5-FU χορηγήθηκαν για έως 6 κύκλους. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) στο σύνολο θετικής ανάλυσης του PD-L1 (βαθμολογία TAP PD-L1 ≥5%) και το σύνολο ανάλυσης ITT (όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν οι PFS, ORR και DoR, όπως αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST v1.1 και την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία (HRQoL). Οι αξιολογήσεις του όγκου διενεργούνταν κάθε 6 εβδομάδες περίπου για τις πρώτες 48 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε 9 εβδομάδες περίπου. Συνολικά 997 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε στο σκέλος τισλελιζουμάμπης + χημειοθεραπεία (n = 501) είτε στο σκέλος εικονικού φαρμάκου + χημειοθεραπεία (n = 496). Από τους 997 ασθενείς, 546 (54,8%) είχαν βαθμολογία TAP PD-L1 ≥5% (τισλελιζουμάμπη + χημειοθεραπεία: n = 274, εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία: n = 272) και 931 (93,4%) έλαβαν θεραπεία με οξαλιπλατίνη + καπεσιταβίνη (τισλελιζουμάμπη + χημειοθεραπεία: n = 466, εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία: n = 465). Στους ασθενείς των οποίων οι όγκοι παρουσίασαν έκφραση του PD-L1 με βαθμολογία TAP ≥ 5%, τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για τον πληθυσμό της μελέτης ήταν: διάμεση ηλικία 62 έτη (εύρος: 23 έως 84), 39,2% ηλικίας 65 ετών και άνω, 72,2% άνδρες, 23,1% λευκοί και 73,8% Ασιάτες, 33,7% με ECOG PS 0 και 66,3% με ECOG PS 1. Συνολικά 79,9% των ασθενών είχαν πρωτοπαθή εστία του όγκου στο στομάχι, 98,5% των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο κατά την αρχική εκτίμηση, ενώ 43,6% και 39,7% των ασθενών είχαν ηπατικές και περιτοναϊκές μεταστάσεις, αντίστοιχα. Στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση, η BGB-A317-305 έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS για τους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στο σκέλος τισλελιζουμάμπης + χημειοθεραπεία σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου + χημειοθεραπεία σε ασθενείς με βαθμολογία TAP PDL1 ≥5%. Η στρωματοποιημένη HR ήταν 0,74 (95% CI: 0,59 έως 0,94, μονόπλευρη τιμή p 0,0056), με διάμεση OS 17,2 μηνών στο σκέλος τισλελιζουμάμπης + χημειοθεραπεία έναντι 12,6 μηνών στο σκέλος εικονικού φαρμάκου + χημειοθεραπεία. Η μελέτη έδειξε επίσης στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS σε ασθενείς με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥5%. Η στρωματοποιημένη HR ήταν 0,67 (95% CI: 0,55 έως 0,83, μονόπλευρη τιμή p < 0,0001), με διάμεση PFS 7,2 μηνών για τον συνδυασμό τισλελιζουμάμπης + χημειοθεραπεία έναντι 5,9 μηνών για τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου + χημειοθεραπεία. Στην προκαθορισμένη τελική ανάλυση, η BGB-A317-305 έδειξε σταιστικά σημαντική βελτίωση για όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Η στρωματοποιημένη HR ήταν 0,80 (95% CI: 0,70 έως 0,92, μονόπλευρη τιμή p 0,0011), με διάμεση OS 15,0 μηνών στο σκέλος τισλελιζουμάμπης + χημειοθεραπεία έναντι 12,9 μηνών στο σκέλος εικονικού φαρμάκου + χημειοθεραπεία. Τα επικαιροποιημένα αποτελέσματα της OS σε ασθενείς με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥5% ήταν συνεπή με τα αποτελέσματα της κύριας ανάλυσής της. Τα αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα της τελικής ανάλυσης των ασθενών με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥5% παρουσιάζονται στον Πίνακας 9.

Πίνακας 9 Αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα στους ασθενείς της BGB-A317-305 με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥ 5% (τελική ανάλυση)

	Τισλελιζουμάμπη + χημειοθεραπεία (n = 274)	Εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία (n = 272)
Ασθενείς με βαθμολογία PD-L1 ≥ 5%
Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης της μελέτης (σε μήνες)a	32,5	32,2
OS
Θάνατοι, n (%)	192 (70,1)	219 (80,5)
Διάμεσοςb (μήνες) (95% CI)	16,4 (13,6, 19,1)	12,8 (12,0, 14,5)
Αναλογία κινδύνουc (95% CI)	0,71 (0,58, 0,86)	\
Τιμή pc,d	0,0003e	\
PFS
Εξέλιξη της νόμου ή θάνατος, n (%)	189 (69,0)	216 (79,4)
Διάμεσοςb (μήνες) (95% CI)	7,2 (5,8, 8,4)	5,9 (5,6, 7,0)
Αναλογία κινδύνουc (95% CI)	0,68 (0,56, 0,83)	\
ORR (%) (95% CI)	51,5 (45,4, 57,5)	42,6 (36,7, 48,8)

*OS = συνολική επιβίωση, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης. a Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης εκτιμήθηκε με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier. b Οι διάμεση εκτιμήθηκαν με τη χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier με τα 95% CIs να υπολογίζονται με χρήση της μεθόδου Brookmeyer and Crowley. c Διαστρωμάτωση με βάση τις περιοχές (ανατολική Ασία έναντι ΗΠΑ, Ευρώπης) και την περιτοναϊκή μετάσταση. d Μονόπλευρη τιμή p με βάση έναν στρωματοποιημένο έλεγχο λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank). e Ονομαστική τιμή p.

Πλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου (ΠΚΟ)

Θεραπεία πρώτης γραμμής του ΠΚΟ: BGB-A317-306 Η BGB-A317-306 είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παγκόσμια μελέτη φάσης ΙΙΙ για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα σε ασθενείς με χειρουργήσιμο, τοπικά προχωρημένο υποτροπιάζον ή μεταστατικό ΠΚΟ. Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς που δεν ήταν επιδεκτικοί χημειοακτινοθεραπείας ή χειρουργικής επέμβασης με πρόθεση ίασης. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξαρτήτως του επιπέδου έκφρασης του PD L1 του όγκου τους. Όπου ήταν διαθέσιμα, τα ιστολογικά δείγματα όγκου αρχείου/φρέσκα που είχαν ληφθεί, εξετάστηκαν αναδρομικά για την κατάσταση της έκφρασης του PD-L1. Η έκφραση του PDL1 αξιολογήθηκε με τη χρήση της βαθμολογίας TAP (θετικότητα της περιοχής του όγκου), η οποία ορίζεται ως το συνολικό ποσοστό της περιοχής του όγκου (όγκος και τυχόν δεσμοπλαστικό στρώμα) που καλύπτεται από κύτταρα του όγκου με χρώση της μεμβράνης PD-L1 σε οποιαδήποτε ένταση και κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που σχετίζονται με τον όγκο με χρώση PD-L1 σε οποιαδήποτε ένταση, όπως εκτιμήθηκε οπτικά με τη χρήση της δοκιμασίας VENTANA PD-L1 (SP263). Αποκλείστηκαν οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένη ή μεταστατική νόσο. Απαιτήθηκε διάστημα χωρίς θεραπεία τουλάχιστον 6 μηνών εάν ο ασθενής είχε λάβει προηγούμενη νεοεπικουρική/επικουρική θεραπεία με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι ασθενείς που είχαν ενδείξεις συριγγίου ή πλήρους οισοφαγικής απόφραξης μη επιδεχόμενης θεραπείας. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά γεωγραφική περιοχή (Ασία [εξαιρουμένης της Ιαπωνίας] έναντι Ιαπωνίας έναντι του υπόλοιπου κόσμου [ROW]), προηγούμενη οριστική θεραπεία (ναι έναντι όχι) και επιλογή χημειοθεραπείας από τον ερευνητή (ICC, πλατίνα με φθοριοπυριμιδίνη ή πλατίνα με πακλιταξέλη). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λάβουν είτε τισλελιζουμάμπη 200 mg είτε εικονικό φάρμακο κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία επιλογής του ερευνητή (ICC) σε κύκλο 21 ημερών. Το διπλό χημειοθεραπευτικό σχήμα περιελάμβανε τα εξής:

πλατίνα (σισπλατίνη [60 έως 80 mg/m2 ΕΦ την ημέρα 1] ή οξαλιπλατίνη [130 mg/m2 ΕΦ την ημέρα 1]) και μια φθοριοπυριμιδίνη (5-FU [750 έως 800 mg/m2 ΕΦ τις ημέρες 1 έως 5] ή καπεσιταβίνη [1.000 mg/m2 από του στόματος δύο φορές ημερησίως τις ημέρες 1 έως 14]), ή
πλατίνα (σισπλατίνη [60 έως 80 mg/m2 ΕΦ την ημέρα 1 ή 2] ή οξαλιπλατίνη [130 mg/m2 ΕΦ την ημέρα 1 ή 2]) και πακλιταξέλη (175 mg/m2 ΕΦ την ημέρα 1). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με τισλελιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου, σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST έκδοση 1.1 ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Μετά από 24 μήνες θεραπείας, η θεραπεία της μελέτης θα μπορούσε να συνεχιστεί πέραν των δύο ετών εάν ο ερευνητής έκρινε ότι αυτό ήταν προς το βέλτιστο συμφέρον του ασθενούς με βάση την αξιολόγηση του κλινικού οφέλους και των πιθανών κινδύνων. Οι αξιολογήσεις του όγκου διενεργούνταν κάθε 6 εβδομάδες για τους πρώτους 6 μήνες και στη συνέχεια κάθε 9 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR), όπως αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST v1.1, η OS στην υποομάδα των θετικών PD-L1 (βαθμολογία TAP PD-L1 ≥ 10%) και η ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία (HRQoL). Συνολικά 649 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν τισλελιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (N = 326) ή εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (N = 323). Από τους 649 ασθενείς, 290 (44,7%) ασθενείς έλαβαν πλατίνα + φθοριοπυριμιδίνη, 358 ασθενείς είχαν βαθμολογία TAP PD-L1 ≥ 5%, 184 ασθενείς είχαν βαθμολογία TAP PD-L1 < 5% και 107 ασθενείς είχαν άγνωστη κατάσταση PD-L1. Στους ασθενείς των οποίων οι όγκοι παρουσίασαν έκφραση του PD-L1 με βαθμολογία TAP ≥ 5%, τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση ήταν: διάμεση ηλικία 63,0 έτη (εύρος: 40 έως 84), 44,7% ηλικίας 65 ετών και άνω, 84,9% άνδρες, 20,9% λευκοί και 78,2% Ασιάτες. Το 87,7% είχε μεταστατική νόσο κατά την εισαγωγή στη μελέτη και το 12,3% είχε τοπικά προχωρημένη νόσο. Όλοι οι ασθενείς είχαν ιστολογική επιβεβαίωση πλακώδους καρκινώματος. Η κατάσταση απόδοσης του ECOG κατά την αρχική εκτίμηση ήταν 0 (29,9%) ή 1 (70,1%). Από την ημερομηνία αποκοπής δεδομένων της ενδιάμεσης ανάλυσης (28 Φεβρουαρίου 2022), η μελέτη BGB-A317-306 έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS για όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν. Ο στρωματοποιημένος HR για την OS ήταν 0,66 (95% CI, 0,54-0,80, μονόπλευρη τιμή p < 0,0001), με διάμεση OS 17,2 μηνών για το σκέλος της τισλελιζουμάμπης με χημειοθεραπεία έναντι 10,6 μηνών για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου με χημειοθεραπεία. Από μια επικαιροποιημένη ανάλυση (έως 3 έτη παρακολούθησης, ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 24 Νοεμβρίου 2023) προέκυψαν αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα τα οποία ήταν συνεπή με την ενδιάμεση ανάλυση. Οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 44,2 μήνες στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και 43,8 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας για τους ασθενείς με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥ 5%, κατά την 3ετή παρακολούθηση, παρουσιάζονται στον Πίνακας 10.

Πίνακας 10 Αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα στους ασθενείς της BGB-A317-306 με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥ 5% - 3ετής παρακολούθηση (αποκοπή δεδομένων 24 Νοεμβρίου 2023)

Καταληκτικό σημείο	Τισλελιζουμάμπη + χημειοθεραπεία (n = 172)	Εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία (n = 186)
OS
Θάνατοι, n (%)	128 (74,4)	151 (81,2)
Διάμεσος (μήνες) (95% CI)	19,1 (16,1, 24,1)	10,0 (8,6, 11,9)
HR (95% CI)a	0,62 (0,49, 0,79)	\
Τιμή pb	< 0,0001	\
PFS
Συμβάντα, n (%)	119 (69,2)	153 (82,3)
Διάμεσος (μήνες) (95% CI)	8,2 (7,0, 9,8)	5,5 (4,3, 6,4)
HR (95% CI)a	0,50 (0,39, 0,65)	\
Τιμή pb	< 0,0001	\
ORR% (95% CI)c	64,0 (56,3, 71,1)	36,0 (29,1, 43,4)

*OS = συνολική επιβίωση, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR = αναλογία κινδύνου, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης. a Με βάση ένα στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox. b Μονόπλευρη ονομαστική τιμή p με βάση έναν στρωματοποιημένο έλεγχο λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank). c Ακριβές αμφίπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης Clopper-Person.

ΠΚΟ που έχει λάβει προηγούμενη θεραπεία: BGB-A317-302

Η BGB-A317-302 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτής επισήμανσης, παγκόσμια μελέτη φάσης III για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας της τισλελιζουμάμπης έναντι της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με μη χειρουργήσιμο, υποτροπιάζον, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΠΚΟ που εμφάνισε εξέλιξη κατά τη διάρκεια ή μετά από προηγούμενη συστηματική θεραπεία. Οι ασθενείς εντάχθηκαν ανεξαρτήτως του επιπέδου έκφρασης του PD-L1 του όγκου τους. Όπου ήταν διαθέσιμα, τα ιστολογικά δείγματα όγκου αρχείου/φρέσκα που είχαν ληφθεί, εξετάστηκαν αναδρομικά για την κατάσταση της έκφρασης του PD-L1. Η έκφραση του PD-L1 αξιολογήθηκε σε ένα κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση του ποσοτικού προσδιορισμού Ventana PD-L1 (SP263) που αναγνώρισε τη χρώση του PD-L1 τόσο στον όγκο όσο και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που σχετίζονται με τον όγκο. Η μελέτη απέκλεισε ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα anti-PD-1/PD-L1 και εισβολή όγκου σε όργανα που βρίσκονται δίπλα στο σημείο της οισοφαγικής νόσου (π.χ. αορτή ή αναπνευστική οδός). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά γεωγραφική περιοχή (Ασία [με εξαιρουμένης της Ιαπωνίας] έναντι Ιαπωνίας έναντι ΗΠΑ/ΕΕ), ECOG PS (0 έναντι 1) και επιλογή χημειοθεραπείας από τον ερευνητή (ICC) (πακλιταξέλη έναντι δοσιταξέλης έναντι ιρινοτεκάνης). Η επιλογή της ICC καθορίστηκε από τον ερευνητή πριν από την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) ώστε να λάβουν τισλελιζουμάμπη 200 mg κάθε 3 εβδομάδες ή χημειοθεραπεία επιλογής του ερευνητή (ICC), που επιλέχθηκε από τις ακόλουθες, και όλες χορηγήθηκαν ενδοφλέβια:

πακλιταξέλη 135 έως 175 mg/m² την ημέρα 1, χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες (επίσης σε δόσεις των 80 έως 100 mg/m2 σε εβδομαδιαίο σχήμα σύμφωνα με τις τοπικές ή/και τις ειδικές κατευθυντήριες οδηγίες της χώρας για την καθιερωμένη φροντίδα) ή
δοσιταξέλη 75 mg/m2 την ημέρα 1, χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες ή
ιρινοτεκάνη 125 mg/m2 τις ημέρες 1 και 8, χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς έλαβαν tislelizumab ή μία από τις ICC μέχρι την εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST έκδοση 1.1 ή την μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι αξιολογήσεις του όγκου διενεργούνταν κάθε 6 εβδομάδες για τους πρώτους 6 μήνες και κάθε 9 εβδομάδες στη συνέχεια. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η OS στο Σύνολο Θετικής Ανάλυσης του PD-L1 (βαθμολογία του PD-L1 της Συνδυασμένης Θετικής Βαθμολογίας μετά από οπτική εκτίμηση, πλέον γνωστό ως βαθμολογία Θετικότητας Περιοχής όγκου [TAP] [βαθμολογία PD-L1] ≥10%), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR), όπως αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST v1.1. Συνολικά 512 ασθενείς εγγράφηκαν και τυχαιοποιήθηκαν σε τισλελιζουμάμπη (Ν = 256) ή ICC (Ν = 256, πακλιταξέλη [n = 85], δοσιταξέλη [n = 53] ή ιρινοτεκάνη [n = 118]). Από τους 512 ασθενείς, 142 (27,7%) είχαν βαθμολογία PD-L1 ≥10%, 222 (43,4%) είχαν βαθμολογία PD-L1 <10% και 148 (28,9%) είχαν άγνωστη κατάσταση PD-L1 κατά την αρχική εκτίμηση. Τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για τον πληθυσμό της μελέτης ήταν: διάμεση ηλικία 63 έτη (εύρος: 35 έως 86), 39,5% ηλικίας 65 ετών και άνω, 84% άντρες, 19% Λευκοί και 80% Ασιάτες, 25% με ECOG PS 0 και 75% με ECOG PS 1. Ενενήντα πέντε τοις εκατό του πληθυσμού της μελέτης είχαν μεταστατική νόσο κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη αντικαρκινική χημειοθεραπεία, η οποία ήταν χημειοθεραπεία συνδυασμού με βάση την πλατίνα για το 97% των ασθενών. Τη στιγμή της προκαθορισμένης τελικής ανάλυσης, η BGB-A317-302 έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος ICC. Η στρωματοποιημένη HR ήταν 0,70 (95% CI: 0,57, 0,85, μονόπλευρη τιμή p 0,0001), με διάμεση OS 8,6 μηνών (95% CI: 7,5, 10,4) στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης σε σύγκριση με τους 6,3 μήνες (95% CI: 5,3, 7,0) στο σκέλος ICC. Οι διάμεσες φορές παρακολούθησης με την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 20,8 μήνες στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 21,1 μήνες στο σκέλος ICC. Από μια επικαιροποιημένη ανάλυση με 24 επιπρόσθετους μήνες παρακολούθησης μετά την προκαθορισμένη τελική ανάλυση προέκυψαν αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα τα οποία ήταν συνεπή με την τελική ανάλυση. Οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 44,7 μήνες στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης και 44,0 μήνες στο σκέλος ICC. Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας της επικαιροποιημένης ανάλυσης παρουσιάζονται στον Πίνακας 11.

Πίνακας 11 Αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα στην BGB-A317-302 - Επικαιροποιημένη ανάλυση

Καταληκτικό Σημείο	tislelizumab (N = 256)	Χημειοθεραπεία (N = 256)
OS
Θάνατοι, n (%)	233 (91,0)	233 (91,0)
Διάμεση (μήνες)a (95% CI)	8,6 (7,5, 10,4)	6,3 (5,3, 7,0)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)b	0,71 (0,59, 0,86)	\
p-τιμήc	p = 0,0002	\
PFS που αξιολογήθηκε από ερευνητήd
Εξέλιξη της νόσου ή θάνατος, n (%)	229 (89,5)	181 (70,7)
Διάμεση (μήνες) (95% CI)	1,6 (1,4, 2,7)	2,1 (1,5, 2,7)
Αναλογία κινδύνου (95% CI)	0,82 (0,67, 1,01)	\
ORR με επιβεβαίωση από ερευνητήd
ORR (%) (95% CI)	15,2 (11,1, 20,2)	11,3 (6,5, 14,4)
Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης με επιβεβαίωση από ερευνητή (μήνες) (95% CI)	6,6 (3,9, 10,4)	6,3 (2,8, 8,5)

*OS = συνολική επιβίωση, CI = διάστημα αξιοπιστίας, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης a Εκτιμήθηκε με χρήση της μεθόδου Kaplan-Meier. b Με βάση το μοντέλο παλινδρόμησης Cox συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας ως συμμεταβλητή, και στρωματοποιημένo από την αρχική εκτίμηση της ECOG κατάστασης και την επιλογή της χημειοθεραπείας από τον ερευνητή. c Ονομαστική μονόπλευρη τιμή p με βάση τον έλεγχο λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank) που στρωματοποιήθηκε με την κατάσταση απόδοσης του ECOG και την επιλογή της χημειοθεραπείας από τον ερευνητή. d Βασισμένο σε κατά περίπτωση ανάλυση.

Αποτελεσματικότητα και υποομάδες PD-L1 (Επικαιροποιημένη ανάλυση): Στην επικαιροποιημένη ανάλυση της OS στην θετική υποομάδα PD-L1 (βαθμολογία PD-L1 ≥10%), η στρωματοποιημένη HR για την OS ήταν 0,54 (95% CI: 0,36 έως 0,79). Η διάμεση επιβίωση ήταν 10,2 μήνες (95% CI: 8,5 έως 14,5 μήνες) και 5,1 μήνες (95% CI: 3,8 έως 8,2 μήνες) για τα σκέλη τισλελιζουμάμπη και ICC, αντίστοιχα. Στην αρνητική υποομάδα PD-L1 (βαθμολογία PD-L1 <10%), η στρωματοποιημένη HR για την OS ήταν 0,86 (95% CI: 0,65 έως 1,14), με διάμεση συνολική επιβίωση 7,5 μήνες (95% CI: 5,5 έως 8,9 μήνες) και 5,8 μήνες (95% CI: 4,8 έως 6,9 μήνες) για τα σκέλη τισλελιζουμάμπη και ICC, αντίστοιχα.

Ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα (NPC)

Θεραπεία πρώτης γραμμής του υποτροπιάζοντος ή μεταστατικού NPC: BGB-A317-309 Η BGB-A317-309 ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης III για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη έναντι εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή μεταστατικό NPC. Οι ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για υποτροπιάζον ή μεταστατικό NPC. Απαιτήθηκε διάστημα χωρίς θεραπεία τουλάχιστον 6 μηνών εάν ο ασθενής είχε λάβει προηγούμενη νεοεπικουρική χημειοθεραπεία, επικουρική χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία ή χημειοακτινοθεραπεία με πρόθεση ίασης για μη μεταστατική νόσο. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με τοπική υποτροπή που ήταν κατάλληλοι για ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση με πρόθεση ίασης και ασθενείς που έλαβαν προηγούμενες θεραπείες που στόχευαν το PD-1 ή το PD-L1. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν είτε τισλελιζουμάμπη 200 mg κάθε 3 εβδομάδες είτε εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με σισπλατίνη 80 mg/m2 την Ημέρα 1 συν γεμσιταβίνη 1 g/m2 την Ημέρα 1 και την Ημέρα 8 κάθε κύκλου 21 ημερών για 4 έως 6 κύκλους. Οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν βάσει φύλου και κατάστασης ηπατικών μεταστάσεων. Χορηγήθηκε τισλελιζουμάμπη ή εικονικό φάρμακο μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου είχαν τη δυνατότητα να μεταβούν σε λήψη μονοθεραπείας με τισλελιζουμάμπη, μετά από εξέλιξη της νόσου επιβεβαιωμένη από IRC. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), όπως αξιολογήθηκε από την IRC σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 στο σύνολο ανάλυσης με πρόθεση θεραπείας (ITT). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), την PFS όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR) όπως αξιολογήθηκε από την IRC. Συνολικά 263 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε τισλελιζουμάμπη σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη (N = 131) είτε εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη (N = 132). Τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για τον πληθυσμό της μελέτης ήταν: διάμεση ηλικία 50 έτη (εύρος: 23 έως 74 έτη), το 91,6% των ασθενών ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών, το 78,3% των ασθενών ήταν άνδρες, για το 63,1% των ασθενών η κατάσταση απόδοσης (PS) κατά ECOG ήταν 1, το 100% ήταν Ασιάτες (από την Κίνα, την Ταϊλάνδη και την Ταϊβάν) και το 46,7% ήταν ενεργοί ή πρώην καπνιστές. Το 95,1% του πληθυσμού της μελέτης είχε μεταστατική νόσο κατά την τυχαιοποίηση και οι ιστολογικοί υπότυποι του NPC περιλάμβαναν 86,3% μη κερατινοποιημένο καρκίνωμα, 6,5% κερατινοποιημένο πλακώδες καρκίνωμα και 7,2% μη ταξινομημένο NPC. Η πλειονότητα (76%) των ασθενών είχε επίπεδα DNA του ιού Epstein-Barr (EBV) ≥500 IU/ml. Τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των 2 σκελών. Κατά τον χρόνο της προκαθορισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 26-Μαρ-2021), η μελέτη BGB-A317-309 κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της τισλελιζουμάμπης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν γεμσιταβίνη και σισπλατίνη. Ο στρωματοποιημένος HR ήταν 0,52 (95% CI: 0,38, 0,73, μονόπλευρη τιμή p <0,0001), με διάμεση PFS 9,2 μηνών στο σκέλος τισλελιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία έναντι 7,4 μηνών στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν χημειοθεραπεία. Μια επικαιροποιημένη ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 08-Δεκ-2023) έδειξε συνεπή αποτελέσματα αποτελεσματικότητας με την ενδιάμεση ανάλυση (Πίνακας 12). Αυτή τη χρονική στιγμή, το 52,3% των ασθενών στο σκέλος ελέγχου είχε μεταβεί σε λήψη μονοθεραπείας με τισλελιζουμάμπη. Οι διάμεσοι χρόνοι παρακολούθησης της OS με βάση την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier ήταν 41,4 μήνες στο σκέλος τισλελιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία και 40,8 μήνες στο σκέλος εικονικού φαρμάκο συν χημειοθεραπεία. Τα δεδομένα από ασθενείς με NPC ηλικίας 65 ετών και άνω είναι πολύ περιορισμένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων για αυτόν τον πληθυσμό.

Πίνακας 12 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στην BGB-A317-309 (oμάδα ανάλυσης ITT) - επικαιροποιημένη ανάλυση

Καταληκτικό σημείο	Τισλελιζουμάμπη + χημειοθεραπεία (N = 131)	Εικονικό φάρμακο + χημειοθεραπεία (N = 132)
PFS από IRC
Συμβάντα, n (%)	95 (72,5)	106 (80,3)
Διάμεση PFS (μήνες) (95% CI)α	9,6 (7,6, 11,6)	7,4 (5,6, 7,6)
Στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου (95% CI)β	0,53 (0,39, 0,71)	\
OS
Θάνατοι, n (%)	55 (42,0)	64 (48,5)
Διάμεσος (μήνες) (95% CI)α	45,3 (33,4, NE)	31,8 (25,0, NE)
Στρωματοποιημένος λόγος κινδύνου (95% CI)β	0,73 (0,51, 1,05)	\

*Συντομογραφίες: NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί, OS = συνολική επιβίωση, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου. α Οι διάμεσοι εκτιμήθηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier με 95% CI να υπολογίζονται με τη χρήση της μεθόδου Brookmeyer και Crowley. β Διαστρωμάτωση βάσει φύλου (άντρες έναντι γυναικών) και κατάστασης ηπατικών μεταστάσεων (με έναντι χωρίς μεταστάσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την τισλελιζουμάμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία των κακοηθών νεοπλασμάτων (εκτός από τις κακοήθειες του κεντρικού νευρικού συστήματος, του αιματοποιητικού και του λεμφοειδούς ιστού) (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητική

Η φαρμακοκινητική (PK) της τισλελιζουμάμπης αξιολογήθηκε για το tislelizumab ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Η ΦΚ της τισλελιζουμάμπης χαρακτηρίστηκε με τη χρήση ανάλυσης ΦΚ πληθυσμού με συγκεντρωτικά δεδομένα από 2596 ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες που έλαβαν δόσεις τισλελιζουμάμπη από 0,5 έως 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, 2,0 και 5,0 mg/kg βάρους σώματος κάθε 3 εβδομάδες και 200 mg κάθε 3 εβδομάδες. Ο χρόνος ως την επίτευξη του επιπέδου σταθερής κατάστασης στο 90% είναι περίπου 84 ημέρες (12 εβδομάδες) μετά από δόσεις 200 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες και η αναλογία συσσώρευσης σε σταθερή κατάσταση της έκθεσης ΦΚ στην τισλελιζουμάμπη είναι περίπου διπλάσια.

Απορρόφηση

Η τισλελιζουμάμπη χορηγείται ενδοφλέβια και επομένως είναι άμεσα και πλήρως βιοδιαθέσιμο.

Κατανομή

Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποδηλώνει ότι ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 6,42 l, που είναι τυπικό για μονοκλωνικά αντισώματα με περιορισμένη κατανομή.

Βιομετασχηματισμός

Η τισλελιζουμάμπη αναμένεται να διασπαστεί σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών.

Αποβολή

Με βάση την πληθυσμιακή ανάλυση ΦΚ, η κάθαρση της τισλελιζουμάμπης ήταν 0,153 l/ημέρα με διαφορά μεταξύ των ατόμων της τάξης του 26,3% και η γεωμετρική μέση τελική ημίσεια ζωή ήταν περίπου 23,8 ημέρες με διακύμανση συντελεστή (CV) 31%.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Στα δοσολογικά σχήματα του 0,5 mg/kg έως 10 mg/kg μία φορά κάθε 2 ως 3 εβδομάδες (συμπεριλαμβανομένων 200 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες και 400 mg μία φορά κάθε 6 εβδομάδες), η ΦΚ της τισλελιζουμάμπης παρατηρήθηκε ότι ήταν γραμμική και η έκθεση ήταν ανάλογη με τη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Οι επιπτώσεις διαφόρων συμμεταβλητών στην ΦΚ της τισλελιζουμάμπης αξιολογήθηκαν σε αναλύσεις ΦΚ πληθυσμού. Οι ακόλουθοι παράγοντες δεν είχαν κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση της τισλελιζουμάμπης: ηλικία (εύρος 18 έως 90 έτη), βάρος (εύρος 32 έως 130 kg), φύλο, φυλή (Λευκοί, Ασιάτες και άλλη), ήπια ως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CLCr] ≥30 ml/min), ελαφριά ως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (ολική χολερυθρίνη ≤3 φορές το ULN και τυχόν AST), και φορτίο όγκου.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες της τισλελιζουμάμπης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Στις πληθυσμιακές αναλύσεις ΦΚ της τισλελιζουμάμπης, δεν ταυτοποιήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στην κάθαρση της τισλελιζουμάμπης μεταξύ των ασθενών με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLCr 60 έως 89 ml/min, N = 1.046) ή με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLCr 30 ως 59 ml/min, n = 320) και ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLCr ≥90 ml/min, n = 1.223). Η ήπια και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχαν επίδραση στην έκθεση της τισλελιζουμάμπης (βλ. Δοσολογία). Με βάση τον περιορισμένο αριθμό ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n = 5), η επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργία στην φαρμακοκινητική της τισλελιζουμάμπης δεν είναι τεκμηριωμένη.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες της τισλελιζουμάμπης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Στις πληθυσμιακές αναλύσεις ΦΚ της τισλελιζουμάμπης, δεν ταυτοποιήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στην κάθαρση της τισλελιζουμάμπης μεταξύ ασθενών με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST >ULN ή χολερυθρίνη >1,0 έως 1,5 x ULN και τυχόν AST, n = 396) ή με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη >1,5 έως 3 x ULN και τυχόν AST, n = 12), σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST = ULN, n = 2.182) (βλ. Δοσολογία). Με βάση τον περιορισμένο αριθμό ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη >3 x ULN και τυχόν AST, n = 2), η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της τισλελιζουμάμπης είναι άγνωστη.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Κρεατινίνη ορού	water_dropΝεφρική λειτουργία	—	—
Νεφρική λειτουργία	water_dropΝεφρική λειτουργία	—	—
Ηπατική λειτουργία (LFTs)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	αρχική εκτίμηση και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας	—
Κλινική παρακολούθηση (ηπατίτιδα)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	—	—
Σημεία και συμπτώματα διαβήτη	glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης	—	—
Υπεργλυκαιμία	glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης	—	—
Θυρεοειδική λειτουργία	endocrinologyΘυρεοειδής & ορμόνες	στην αρχή της θεραπείας, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και σύμφωνα με τις ενδείξεις με βάση την κλινική αξιολόγηση	—
Κλινικά σημεία και συμπτώματα διαταραχών θυρεοειδούς	endocrinologyΘυρεοειδής & ορμόνες	στην αρχή της θεραπείας, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και σύμφωνα με τις ενδείξεις με βάση την κλινική αξιολόγηση	—
Κλινική παρακολούθηση (ανεπάρκεια επινεφριδίων)	endocrinologyΘυρεοειδής & ορμόνες	—	—
Λειτουργία επινεφριδίων	endocrinologyΘυρεοειδής & ορμόνες	—	—
Λειτουργία υπόφυσης	endocrinologyΘυρεοειδής & ορμόνες	—	—
Ορμονικά επίπεδα	endocrinologyΘυρεοειδής & ορμόνες	—	—
Ορμονικά επίπεδα	endocrinologyΘυρεοειδής & ορμόνες	—	—
Κλινικά σημεία HLH	vaccinesΑνοσολογικός έλεγχος	—	—
Συμπτώματα HLH	vaccinesΑνοσολογικός έλεγχος	—	—

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Σημεία και συμπτώματα πνευμονίτιδας	pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία	—	—
Κλινική παρακολούθηση (αντιδράσεις έγχυσης)	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	—
		—	—
		—	—
Σημεία και συμπτώματα κολίτιδας	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	—

radiology

Απεικόνιση (CT / MRI / ακτινογραφία)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Ακτινογραφία	radiologyΑπεικονιστικός έλεγχος	—	Υποψία πνευμονίτιδας

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 119 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

TISLELIZUMAB

Εμπορικά Ονόματα

Ενδείξεις

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Δοσολογία

Αντενδείξεις

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

Αλληλεπιδράσεις

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κύηση / Γαλουχία

Υπερδοσολογία

Επίδραση στην οδήγηση

Έκδοχα

Φαρμακολογία

Μηχανισμός δράσης

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Πίνακας 3 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη BGB-A317-315

Πίνακας 4 Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην BGB-A317-304 σε ασθενείς με έκφραση PDL1 ≥ 50%

Πίνακας 5 Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην BGB-A317-307

Πίνακας 6 Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην BGB-A317-303

Πίνακας 7 Δεδομένα αποτελεσματικότητας OS σύμφωνα με την έκφραση του PD-L1 (< 25% TC, ≥ 25% TC) του όγκου στην BGB-A317-303

Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Πίνακας 8 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη BGB-A317-312 - Επικαιροποιημένη ανάλυση

Αδενοκαρκίνωμα του στομάχου ή της γαστροοισοφαγικής συμβολής (G/GEJ)

Πίνακας 9 Αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα στους ασθενείς της BGB-A317-305 με βαθμολογία TAP PD-L1 ≥ 5% (τελική ανάλυση)

Πλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου (ΠΚΟ)

ΠΚΟ που έχει λάβει προηγούμενη θεραπεία: BGB-A317-302

Πίνακας 11 Αποτελέσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα στην BGB-A317-302 - Επικαιροποιημένη ανάλυση

Ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα (NPC)

Πίνακας 12 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στην BGB-A317-309 (oμάδα ανάλυσης ITT) - επικαιροποιημένη ανάλυση

Απορρόφηση

Κατανομή

Βιομετασχηματισμός

Αποβολή

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Ειδικοί πληθυσμοί

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Απεικόνιση (CT / MRI / ακτινογραφία)

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

Καθαρίζει (~5×t½)