TRIMETREXATE
**Ενδείξεις** Για χρήση, με ταυτόχρονη χορήγηση λευκοβορίνης (προστασία με λευκοβορίνη), ως εναλλακτική θεραπεία για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής πνευμονίας από *Pneumocystis carinii* (PCP) σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με σύνδρομο …
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
Περιγραφή
Μη κλασικός αναστολέας φυλλικού οξέος μέσω της αναστολής του ενζύμου διυδροφυλλική αναγωγάση. Εξετάζεται για την αποτελεσματικότητά του ως αντικαρκινικός παράγοντας και ως αντιπαρασιτικός παράγοντας κατά της πνευμονίας από πνευμονοκύστη σε ασθενείς με AIDS. Η μυελοκαταστολή είναι η δοσοεξαρτώμενη τοξική του δράση. [PubChem]
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Ενδείξεις
Για χρήση, με ταυτόχρονη χορήγηση λευκοβορίνης (προστασία με λευκοβορίνη), ως εναλλακτική θεραπεία για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής πνευμονίας από Pneumocystis carinii (PCP) σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS). Χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία διαφόρων τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παχέος εντέρου.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Φαρμακολογία
Η τριμετρεξάτη, ένας μη κλασικός ανταγωνιστής φυλλικού οξέος, είναι ένας συνθετικός αναστολέας του ενζύμου διυδροφυλλική αναγωγάση (DHFR). Κατά τη σύνθεση DNA και την κυτταρική αναπαραγωγή, το φυλλικό οξύ ανάγεται σε τετραϋδροφυλλικό οξύ από το ένζυμο φυλλική αναγωγάση. Παρεμβαίνοντας στην αναγωγή του φυλλικού οξέος, η τριμετρεξάτη παρεμποδίζει την αναπαραγωγή των κυττάρων των ιστών. Γενικά, τα κύτταρα που είναι πιο ευαίσθητα στην αντιμεταβολική δράση της τριμετρεξάτης είναι αυτά που πολλαπλασιάζονται ταχύτερα, όπως τα καρκινικά κύτταρα, το δερματικό επιθήλιο, ο στοματικός και εντερικός βλεννογόνος, ο μυελός των οστών, τα εμβρυϊκά κύτταρα και τα κύτταρα της ουροδόχου κύστης. Επειδή ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων στους καρκινικούς ιστούς είναι μεγαλύτερος από ό,τι στους περισσότερους φυσιολογικούς ιστούς, η τριμετρεξάτη μπορεί να βλάψει την ανάπτυξη των καρκινικών ιστών χωρίς να προκαλέσει μη αναστρέψιμη βλάβη στους φυσιολογικούς ιστούς. Λόγω των πολύ σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων παρενεργειών αυτού του φαρμάκου, η λευκοβορίνη πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα για τουλάχιστον 72 ώρες μετά την τελευταία δόση.
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
Μηχανισμός Δράσης
Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η τριμετρεξάτη είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας της διυδροφυλλικής αναγωγάσης (DHFR) από βακτηριακές, πρωτοζωικές και θηλαστικές πηγές. Η DHFR καταλύει την αναγωγή της ενδοκυτταρικής διυδροφυλλικής προς το ενεργό συνένζυμο τετραϋδροφυλλικό. Η αναστολή της DHFR οδηγεί στην εξάντληση αυτού του συνενζύμου, οδηγώντας άμεσα σε παρεμπόδιση της βιοσύνθεσης της θυμιδυλικής, καθώς και στην αναστολή των φολιδεξαρτώμενων φορμυλτρανσφερασών, και έμμεσα στην αναστολή της βιοσύνθεσης p.r.n. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η διαταραχή της σύνθεσης DNA, RNA και πρωτεϊνών, με επακόλουθο κυτταρικό θάνατο.
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
Χρόνος Ημίσειας Ζωής
11 έως 20 ώρες
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
95% (στο εύρος συγκεντρώσεων 18.75 έως 1000 ng/mL)
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
Οδός Απέκκρισης
Δέκα έως 30% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα.
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
Όγκος Κατανομής
- 20 ± 8 L/m2
- 36.9 ± 6 L/m2 [ασθενείς με καρκίνο]
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
Κάθαρση
- 38 +/- 15 mL/min/m2 [ασθενείς με σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS) που είχαν πνευμονία από πνευμονοκύστη (4 ασθενείς) ή τοξοπλάσμωση (2 ασθενείς). Η τριμετρεξάτη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 30 mg/m2/ημέρα μαζί με λευκοβορίνη 20 mg/m2 κάθε 6 ώρες για 21 ημέρες]
- 53 +/- 41 mL/min/m2 [Ασθενείς με καρκίνο με προχωρημένες συμπαγείς νεοπλασίες που έλαβαν διάφορα σχήματα δοσολογίας, μία εφάπαξ δόση 10 έως 130 mg/m2]
- 30 +/- 8 mL/min/m2 [Ασθενείς με καρκίνο με προχωρημένες συμπαγείς νεοπλασίες που έλαβαν διάφορα σχήματα δοσολογίας, μετά από πενθήμερη έγχυση]
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
Τοξικότητα
Η LD50 ενδοφλέβιας τριμετρεξάτης σε ποντίκια είναι 62 mg/kg (186 mg/m2). Η μυελοκαταστολή είναι μια δοσοεξαρτώμενη τοξική δράση.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η τριμετρεξάτη, ένας μη κλασικός ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος, είναι ένας συνθετικός αναστολέας του ενζύμου διυδροφυλλική αναγωγάση (DHFR). Κατά τη διάρκεια της σύνθεσης DNA και της κυτταρικής αναπαραγωγής, το φολικό οξύ ανάγεται σε τετραϋδροφολικό οξύ από το ένζυμο φολική αναγωγάση. Παρεμβαίνοντας στη μείωση του φολικού οξέος, η τριμετρεξάτη παρεμβαίνει στην αναπαραγωγή των κυττάρων των ιστών. Γενικά, τα κύτταρα που είναι πιο ευαίσθητα στην αντιμεταβολιτική δράση της τριμετρεξάτης είναι εκείνα που πολλαπλασιάζονται ταχύτερα, όπως τα καρκινικά κύτταρα, το δερματικό επιθήλιο, ο στοματικός και εντερικός βλεννογόνος, ο μυελός των οστών, τα εμβρυϊκά κύτταρα και τα κύτταρα της ουροδόχου κύστης. Επειδή ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων στους καρκινικούς ιστούς είναι μεγαλύτερος από ό,τι στους περισσότερους φυσιολογικούς ιστούς, η τριμετρεξάτη μπορεί να εμποδίσει την ανάπτυξη των καρκινικών ιστών χωρίς να προκαλέσει μη αναστρέψιμη βλάβη στους φυσιολογικούς ιστούς. Λόγω πολύ σοβαρών και δυνητικά απειλητικών για τη ζωή παρενεργειών αυτού του φαρμάκου, πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα λευκοβορίνη για τουλάχιστον 72 ώρες μετά την τελευταία δόση.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η τριμετρεξάτη είναι ανταγωνιστικός αναστολέας της διυδροφυλλικής αναγωγάσης (DHFR) από βακτηριακές, πρωτοζωικές και θηλαστικές πηγές. Η DHFR καταλύει την αναγωγή της ενδοκυτταρικής διυδροφυλλικής σε ενεργό συνένζυμο τετραϋδροφυλλικό. Η αναστολή της DHFR οδηγεί στην εξάντληση αυτού του συνενζύμου, οδηγώντας άμεσα σε παρεμβολές στη βιοσύνθεση της θυμιδυλικής, καθώς και στην αναστολή των φολικο-εξαρτώμενων φορμυλοτρανσφερασών, και έμμεσα στην αναστολή της βιοσύνθεσης π.ρ.ν. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η διαταραχή της σύνθεσης DNA, RNA και πρωτεϊνών, με συνεπακόλουθο κυτταρικό θάνατο.
Η τριμετρεξάτη συνδέεται με τη διυδροφυλλική αναγωγάση και εμποδίζει τη μετατροπή της διυδροφυλλικής σε βιολογικά ενεργή τετραϋδροφυλλική. Αναστέλλει τη σύνθεση νουκλεϊκών οξέων ως αποτέλεσμα αντι-θυμιδυλικών και αντι-πουρινικών επιδράσεων.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
-
10% έως 30% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.
-
20 ± 8 L/m²
-
36,9 ± 6 L/m² [ασθενείς με καρκίνο]
-
38 +/- 15 mL/min/m² [ασθενείς με επίκτητη ανοσοανεπάρκεια (AIDS) που είχαν πνευμονία από Pneumocystis carinii (4 ασθενείς) ή τοξοπλάσμωση (2 ασθενείς). Η τριμετρεξάτη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ως εφάπαξ ένεση σε δόση 30 mg/m²/ημέρα μαζί με λευκοβορίνη 20 mg/m² κάθε 6 ώρες για 21 ημέρες]
-
53 +/- 41 mL/min/m² [Ασθενείς με καρκίνο με προχωρημένους συμπαγείς όγκους που έλαβαν διάφορα δοσολογικά σχήματα, λαμβάνοντας εφάπαξ δόση 10 έως 130 mg/m²]
-
30 +/- 8 mL/min/m² [Ασθενείς με καρκίνο με προχωρημένους συμπαγείς όγκους που έλαβαν διάφορα δοσολογικά σχήματα μετά από πενθήμερη έγχυση]
Κλινικές μελέτες φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με καρκίνο δείχνουν ότι οι καμπύλες συγκέντρωσης-χρόνου της τριμετρεξάτης στο πλάσμα είναι διφασικές ή τριφασικές. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής κυμαίνεται κατά μέσο όρο σε 13,6 ώρες. Η μέση συνολική κάθαρση πλάσματος και ο όγκος κατανομής ως τιμές σταθερής κατάστασης ήταν 27,9 ml/min/m² και 21,1 L/m², αντίστοιχα. Η συγκέντρωση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ήταν 3,4% αυτής στο πλάσμα, που δείχνει ότι η τριμετρεξάτη δεν διαπερνά καλά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η τριμετρεξάτη συνδέεται σε ποσοστό 86% έως 94% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Η μέση από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του παρεντερικού διαλύματος (γλυκουρονικό άλας) σε ασθενείς με AIDS ήταν 42%, με μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα 1182 ng/ml (3,2 μmol/L) που επιτεύχθηκε 1,8 ώρες μετά τη δόση. /Trimetrexate glucuromate/
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
95% (στο εύρος συγκέντρωσης 18,75 έως 1000 ng/mL)
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ηπατικός. Προκλινικά δεδομένα υποδηλώνουν έντονα ότι η κύρια μεταβολική οδός είναι η οξειδωτική O-απομεθυλίωση, ακολουθούμενη από σύζευξη είτε με γλυκουρονίδιο είτε με θειικό άλας.
Η τριμετρεξάτη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ. Τουλάχιστον 2 μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα. Ένας μεταβολίτης έχει ταυτοποιηθεί ως σύζευξη 4’-O-γλυκουρονιδίου της τριμετρεξάτης, η οποία σχηματίζεται ως αποτέλεσμα οξειδωτικής O-απομεθυλίωσης στη θέση 4’ και επακόλουθης σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ. Περίπου το 15% μιας δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη τριμετρεξάτη, ενώ ένα επιπλέον 20% απεκκρίνεται προφανώς ως μεταβολίτες.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
11 έως 20 ώρες
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής κυμαίνεται κατά μέσο όρο σε 13,6 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που καταστρέφουν μύκητες καταστέλλοντας την ικανότητά τους να αναπτυχθούν ή να αναπαραχθούν. Διαφέρουν από τους ΒΙΟΚΤΟΝΟΥΣ, ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΟΥΣ επειδή προστατεύουν από μύκητες που υπάρχουν σε ανθρώπινους ή ζωικούς ιστούς.
Αντιμεταβολίτες που είναι χρήσιμοι στη χημειοθεραπεία του καρκίνου.
Αναστολείς του ενζύμου, διυδροφυλλικής αναγωγάσης (ΤΕΤΡΑΫΔΡΟΦΥΛΛΙΚΗ ΔΕΥΔΡΟΓΕΝΑΣΗ), το οποίο μετατρέπει τη διυδροφυλλική (FH2) σε τετραϋδροφυλλική (FH4). Χρησιμοποιούνται συχνά στη χημειοθεραπεία του καρκίνου. (Από AMA, Drug Evaluations Annual, 1994, σ.2033)
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που καταστρέφουν μύκητες καταστέλλοντας την ικανότητά τους να αναπτυχθούν ή να αναπαραχθούν. Διαφέρουν από τους ΒΙΟΚΤΟΝΟΥΣ, ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΟΥΣ επειδή προστατεύουν από μύκητες που υπάρχουν σε ανθρώπινους ή ζωικούς ιστούς.
Αντιμεταβολίτες που είναι χρήσιμοι στη χημειοθεραπεία του καρκίνου.
Αναστολείς του ενζύμου, διυδροφυλλικής αναγωγάσης (ΤΕΤΡΑΫΔΡΟΦΥΛΛΙΚΗ ΔΕΥΔΡΟΓΕΝΑΣΗ), το οποίο μετατρέπει τη διυδροφυλλική (FH2) σε τετραϋδροφυλλική (FH4). Χρησιμοποιούνται συχνά στη χημειοθεραπεία του καρκίνου. (Από AMA, Drug Evaluations Annual, 1994, σ.2033)