ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ N03AG01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

VALPROIC ACID

Βαλπροϊκό οξύ

Για χρήση ως μονοθεραπεία και επικουρική θεραπεία στη θεραπεία απλών και σύνθετων επιληπτικών κρίσεων απουσίας, και επικουρικά σε ασθενείς με πολλαπλούς τύπους επιληπτικών κρίσεων που περιλαμβάνουν κρίσεις απουσίας.

Εμπορικά Ονόματα

DEPAKINE CHRONO HEXAQUIN

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επιληψία Το Depakine Chronosphere κοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης είναι μία φαρμακευτική μορφή που προορίζεται για όλους τους ανθρώπους και κυρίως τα παιδιά (που μπορούν να καταπιούν μαλακές τροφές), για ενήλικες με δυσκολία στην κατάποση και για ηλικιωμένους. Λόγω της περιεκτικότητας σε δραστική ουσία, οι φακελλίσκοι των 100 mg προορίζονται για βρέφη και παιδιά. Το Depakine Chronosphere είναι μία μορφή ελεγχόμενης αποδέσμευσης του Depakine στην οποία ελαττώνεται η μέγιστη συγκέντρωση και διασφαλίζονται περισσότερο φυσιολογικά επίπεδα στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της ημέρας. Το Depakine Chronosphere μπορεί να χορηγηθεί μία ή δύο φορές την ημέρα. Η ημερήσια δοσολογία θα πρέπει να καθορισθεί σύμφωνα με την ηλικία και το σωματικό βάρος. Εκτός από αυτό θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη η ευρεία ατομική ευαισθησία στο βαλπροϊκό. Η κατάλληλη συσχέτιση μεταξύ της ημερήσιας δοσολογίας, της συγκέντρωσης στον ορό και της θεραπευτικής δράσης δεν έχει τεκμηριωθεί και η βέλτιστη δοσολογία θα πρέπει ουσιαστικά να καθοριστεί σύμφωνα με την κλινική ανταπόκριση. Ο προσδιορισμός των επιπέδων του βαλπροϊκού οξέος στο πλάσμα, θα μπορεί να ληφθεί υπόψη μαζί με την κλινική ανταπόκριση, όταν δεν έχει επιτευχθεί επαρκής έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων, ή όταν υποπτευόμαστε πως υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Το αναφερόμενο αποτελεσματικό εύρος κυμαίνεται συνήθως μεταξύ 40 και 100 mg/L (300-700 μmol/L). Κορίτσια, έφηβες και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και έγκυες γυναίκες Το Depakine Chronosphere πρέπει να αρχίζει και να επιβλέπεται από ειδικό με εμπειρία στη διαχείριση της επιληψίας ή της διπολικής διαταραχής. Η θεραπευτική αγωγή πρέπει να αρχίζει μόνο εάν οι άλλες θεραπευτικές αγωγές είναι αναποτελεσματικές ή μη ανεκτές (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.6) και το όφελος και ο κίνδυνος πρέπει να επανεξετάζονται προσεκτικά σε τακτικές αναθεωρήσεις της θεραπευτικής αγωγής. Κατά προτίμηση, το Depakine Chronosphere πρέπει να συνταγογραφείται ως μονοθεραπεία και στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση, εάν είναι δυνατό σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης για την αποφυγή υψηλών μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Η ημερήσια δόση πρέπει να χωρίζεται σε τουλάχιστον δύο μεμονωμένες δόσεις. Έναρξη θεραπείας με Depakine Chronosphere (χορήγηση από στόματος)

Σε ασθενείς που δεν παίρνουν άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, η δοσολογία είναι προτιμότερο να αυξηθεί με διαδοχικά επίπεδα δόσης σε διαστήματα 3-5 ημερών, έτσι ώστε η βέλτιστη δοσολογία να επιτευχθεί σε μία περίπου εβδομάδα.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, η αντικατάστασή τους με Depakine Chronosphere, πρέπει να γίνει σταδιακά, έτσι ώστε η βέλτιστη δοσολογία να επιτευχθεί μέσα σε δύο περίπου εβδομάδες και οι άλλες θεραπείες να μειωθούν σταδιακά και τελικά να σταματήσουν.
Η προσθήκη άλλου αντιεπιληπτικού φαρμάκου θα πρέπει να γίνει σταδιακά σε περιπτώσεις που είναι αναγκαίο (βλ. παράγραφο 4.5). Δοσολογία Η αρχική ημερήσια δοσολογία είναι συνήθως 10-15 mg/kg και στη συνέχεια οι δόσεις ρυθμίζονται ανοδικά έως ότου βρεθεί η βέλτιστη (βλ. παράγραφο 4.2. Συνήθως αυτό είναι μέσα στο εύρος των 20-30 mg/kg. Παρ’ όλ’ αυτά, όταν δεν επιτυγχάνεται έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων μέσα στο εύρος αυτό, η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω έως ότου γίνει επαρκής. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά, όταν παίρνουν ημερήσιες δόσεις υψηλότερες από 50 mg/kg. Δεν υπάρχουν στοιχεία ασφάλειας για δόσεις μεγαλύτερες των 60 mg/kg/ημέρα (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε παιδιά, η συνηθισμένη δόση είναι 20-30 mg/kg, ημερησίως.
Σε ενήλικες, η συνηθισμένη δόση είναι μέσα στο εύρος των 20-30 mg/kg, ημερησίως.
Στους ηλικιωμένους, παρ’όλο που η φαρμακοκινητική του Depakine Chronosphere αλλάζει, έχει περιορισμένη κλινική σημασία και η δόση θα πρέπει να προσδιοριστεί με βάση τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Η αρχική δόση πρέπει να είναι χαμηλή, λόγω της μειωμένης κάθαρσης του βαλπροϊκού και θα πρέπει να αυξάνεται σταδιακά λαμβάνοντας υπόψη τη λήψη υγρών και τροφής, την αφυδάτωση, την υπνηλία και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες. Τρόπος χορήγησης Το Depakine Chronosphere σφαιρικά κοκκία, δεν έχει ιδιαίτερη γεύση και θα πρέπει να χορηγείται κατά προτίμηση με διασπορά σε μαλακή τροφή (όπως γιαούρτι, κομπόστα, κρέμα τυριού κλπ.) ή πόσιμο υγρό (χυμός πορτοκαλιού κλπ.) που είναι κρύα ή έχουν θερμοκρασία δωματίου. Το Depakine Chronosphere δε θα πρέπει να λαμβάνεται με ζεστό ή καυτό φαγητό ή πόσιμο υγρό (σούπα, καφέ, τσάι κλπ.). Το Depakine Chronosphere δε θα πρέπει να χορηγείται με μπιμπερό γιατί μπορεί να κλείσει τη θηλή. Όταν λαμβάνεται με πόσιμο υγρό, συστήνεται η έκπλυση του ποτηριού με μικρό όγκο νερού διότι μερικά σφαιρίδια μπορεί να κολλήσουν στο γυαλί. Το μίγμα θα πρέπει να καταπίνεται αμέσως και να μην μασάται. Δε θα πρέπει να φυλάσσεται για να χρησιμοποιηθεί αργότερα. Εάν προτιμάται, τα κοκκία μπορούν να λαμβάνονται απευθείας από το στόμα και να καταπίνονται με ένα κρύο υγρό. Δεδομένης της διαδικασίας ελεγχόμενης αποδέσμευσης και της φύσης των εκδόχων στη σύνθεση, η αδρανής μήτρα δεν απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα· αποβάλλεται στα κόπρανα αφού οι δραστικές ουσίες έχουν αποδεσμευθεί. Μανιακά επεισόδια στη διπολική διαταραχή: Σε ενήλικες: Η ημερήσια δοσολογία πρέπει να καθορίζεται και να ελέγχεται εξατομικευμένα από τον θεράποντα ιατρό. Η αρχική συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 750 mg. Επιπρόσθετα, σε κλινικές μελέτες αρχική δόση των 20 mg βαλπροϊκού / kg βάρους σώματος έχει επίσης δείξει αποδεκτό προφίλ ασφάλειας. Οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι δυνατό να δοθούν μία ή δύο φορές ημερησίως. Η δόση θα πρέπει να αυξάνεται με τον ταχύτερο δυνατό ρυθμό, έτσι ώστε να επιτευχθεί η χαμηλότερη θεραπευτική δόση που να δίνει το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Η ημερήσια δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση προκειμένου να καθοριστεί η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση για τον κάθε ασθενή. Η μέση ημερήσια δόση συνήθως κυμαίνεται μεταξύ 1.000 mg και 2.000 mg βαλπροϊκού. Οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ημερήσιες δόσεις υψηλότερες από 45 mg/kg βάρους σώματος/ημέρα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Η συνέχιση της θεραπείας των μανιακών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή θα πρέπει να προσαρμόζεται εξατομικευμένα χρησιμοποιώντας τη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Σε παιδιά και εφήβους: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Depakine Chronosphere για τη θεραπεία των μανιακών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 18 ετών.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οξεία ή χρόνια ηπατίτιδα.
Προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό σοβαρής ηπατίτιδας, ειδικά αν σχετίζεται με φάρμακα.
Υπερευαισθησία στο βαλπροϊκό ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ηπατική πορφύρα.
Το βαλπροϊκό αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστές μιτοχονδριακές διαταραχές προκαλούμενες από μεταλλάξεις στο πυρηνικό γονίδιο που κωδικοποιεί το μιτοχονδριακό ένζυμο πολυμεράση γάμα, π.χ. σύνδρομο Alpers- Huttenlocher, καθώς και σε παιδιά κάτω των δύο ετών για τα οποία υπάρχει υπόνοια ότι πάσχουν από σχετιζόμενη με την πολυμεράση γάμα διαταραχή (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με γνωστές διαταραχές του κύκλου της ουρίας (βλ. παράγραφο 4.4).

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Προειδοποιήσεις Ηπατική δυσλειτουργία Συνθήκες κάτω από τις οποίες εμφανίζεται Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης μερικές φορές με θανατηφόρο έκβαση. Η εμπειρία στην αντιμετώπιση της επιληψίας έχει δείξει ότι ασθενείς κατ’ εξοχήν υψηλού κινδύνου, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις συγχορήγησης αντισπασμωδικών, είναι βρέφη και μικρά παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών, με σοβαρές επιληπτικές διαταραχές, ιδιαιτέρως αυτά με εγκεφαλική βλάβη, διανοητική καθυστέρηση και/ή συγγενή μεταβολική ή εκφυλιστική ασθένεια. Μετά την ηλικία των τριών ετών, η συχνότητα εμφάνισης, μειώνεται σημαντικά και προοδευτικά με την ηλικία. Στις περισσότερες περιπτώσεις, παρόμοια ηπατική βλάβη συνέβη μέσα στους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας. Ενδεικτικά συμπτώματα Τα κλινικά συμπτώματα είναι σημαντικά για πρώιμη διάγνωση. Ιδιαιτέρως οι ακόλουθοι δύο τύποι συμπτωμάτων που ενδέχεται να προηγηθούν του ίκτερου, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, ειδικά σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (βλ. παραπάνω: «Συνθήκες κάτω από τις οποίες εμφανίζεται»):

συνήθως παρουσιάζονται ξαφνικά γενικά συμπτώματα όχι εξειδικευμένα, όπως αδυναμία, ανορεξία, οίδημα προσώπου, λήθαργος, νωθρότητα και τα οποία ορισμένες φορές συνοδεύονται από εμέτους κατ’ εξακολούθηση και κοιλιακό άλγος ή
σε ασθενείς με επιληψία, υποτροπή των επιληπτικών κρίσεων. Οι ασθενείς (ή οι οικογένειές τους, αν είναι παιδιά), θα πρέπει να είναι ενημερωμένοι έτσι ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε από τα συμπτώματα αυτά, αν συμβούν, στο γιατρό. Επιβάλλεται να γίνουν αμέσως εξετάσεις οι οποίες περιλαμβάνουν κλινική εξέταση και βιολογική αξιολόγηση της ηπατικής λειτουργίας. Προσδιορισμός Εξετάσεις ελέγχου της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνονται πριν την έναρξη της θεραπείας και κατόπιν περιοδικά, κατά τους πρώτους 6 μήνες θεραπείας. Μεταξύ των συνηθισμένων ελέγχων, εξετάσεις οι οποίες δείχνουν την πρωτεϊνική σύνθεση και ιδιαιτέρως το χρόνο προθρομβίνης, είναι από τις πλέον σχετικές. Επιβεβαίωση ενός μη φυσιολογικά χαμηλού χρόνου προθρομβίνης, ιδιαιτέρως σε συσχετισμό με άλλες βιολογικές ανωμαλίες (σημαντική μείωση ινωδογόνου και παραγόντων πήξεως, αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης και υψηλές τρανσαμινάσες), απαιτούν διακοπή της θεραπείας με βαλπροϊκό. Σα μέτρο πρόληψης και σε περίπτωση που συγχορηγούνται σαλικυλικά, θα πρέπει επίσης να διακοπούν μια και χρησιμοποιούν την ίδια μεταβολική οδό. Παγκρεατίτιδα Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί σοβαρά επεισόδια παγκρεατίτιδας που μπορεί να οδηγήσουν σε θάνατο. Τα μικρά παιδιά βρίσκονται σε ιδιαίτερο κίνδυνο, ο οποίος μειώνεται με την ηλικία. Σοβαρές επιληπτικές κρίσεις, νευρολογική ανεπάρκεια ή θεραπεία με συνδυασμό αντισπασμωδικών φαρμάκων μπορεί να αποτελέσουν παράγοντες κινδύνου. Ηπατική ανεπάρκεια σε συνδυασμό με παγκρεατίτιδα αυξάνει τον κίνδυνο θανατηφόρου έκβασης. Ασθενείς με οξύ κοιλιακό άλγος θα πρέπει να υποβληθούν σε άμεση ιατρική εξέταση. Στην περίπτωση παγκρεατίτιδας, η θεραπεία με βαλπροϊκό πρέπει να διακοπεί. Υπνηλία σε ηλικιωμένους Σε ηλικιωμένους ασθενείς παρατηρήθηκε τάση πρόκλησης υπνηλίας που σχετίζονταν με μειωμένη λήψη τροφής, υγρών και απώλεια βάρους. Αυτοί οι ασθενείς είχαν χαμηλότερη κάθαρση βαλπροϊκού και αυξημένη BUN. Σε ηλικιωμένους ασθενείς η αύξηση της δόσης πρέπει να γίνεται σταδιακά και υπό στενή παρακολούθηση. Κορίτσια/Έφηβες/Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Εγκυμοσύνη: Το Depakine Chronosphere δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στα κορίτσια, στις έφηβες, στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και τις έγκυες γυναίκες, εκτός αν οι εναλλακτικές θεραπευτικές αγωγές είναι αναποτελεσματικές ή μη ανεκτές λόγω του υψηλού τερατογόνου δυναμικού και του κινδύνου διαταραχών της ανάπτυξης των βρεφών που εκτέθηκαν ενδομητρίως στο βαλπροϊκό. Το όφελος και ο κίνδυνος πρέπει να επανεξετάζονται σε τακτικές αναθεωρήσεις της θεραπευτικής αγωγής, κατά την εφηβεία και επειγόντως όταν μια γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία αντιμετωπίζεται θεραπευτικά με το Depakine Chronosphere σχεδιάζει μια εγκυμοσύνη ή εάν μείνει έγκυος. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής και να είναι ενημερωμένες για τους κινδύνους που σχετίζονται με τη χρήση του Depakine Chronosphere κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.6). Ο συνταγογράφος πρέπει να διασφαλίζει ότι παρέχεται στην ασθενή κατανοητή πληροφόρηση για τους κινδύνους μαζί με τα σχετικά υλικά, όπως το φυλλάδιο με τις πληροφορίες για τον ασθενή, ώστε να υποστηρίξει την κατανόησή της για τους κινδύνους. Ειδικότερα, ο συνταγογράφος πρέπει να διασφαλίζει ότι ο ασθενής κατανοεί:
Τη φύση και το μέγεθος των κινδύνων της έκθεσης κατά την εγκυμοσύνη, ιδιαίτερα τους τερατογόνους κινδύνους και τους κινδύνους διαταραχών της ανάπτυξης.
Την ανάγκη για χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης.
Την ανάγκη για τακτική αναθεώρηση της θεραπευτικής αγωγής.
Την ανάγκη για ταχύτατη συμβουλή του γιατρού της εάν σκέφτεται να μείνει έγκυος ή αν υπάρχει πιθανότητα εγκυμοσύνης. Στις γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες πρέπει να γίνουν όλες οι προσπάθειες για μετάταξη σε κατάλληλη εναλλακτική θεραπευτική αγωγή πριν από τη σύλληψη, εάν είναι δυνατό (βλ. παράγραφο 4.6). Η θεραπεία με βαλπροϊκό πρέπει να συνεχίζεται μόνο μετά από επαναξιολόγηση των οφελών και των κινδύνων της θεραπευτικής αγωγής με βαλπροϊκό για τον/την ασθενή από γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της επιληψίας ή της διπολικής διαταραχής. Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με αντιεπιληπτικoύς παράγοντες για διάφορες ενδείξεις. Μια μετα- ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών αντιεπιληπτικών φαρμάκων έχει επίσης δείξει μικρή αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός ανάπτυξης αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα αυξημένου κινδύνου για το βαλπροϊκό. Κατά συνέπεια οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφορών και να εφαρμόζεται η κατάλληλη θεραπεία. Συνιστάται στους ασθενείς (και στους περιθάλποντες τους ασθενείς) να αναζητούν άμεσα ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης συμπτωμάτων αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς. Καρβαπενέμες Η ταυτόχρονη χρήση βαλπροϊκού και σκευασμάτων με καρβαπενέμες δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5). Ασθενείς με γνωστή ή υποπτευόμενη μιτοχονδριακή νόσο Το βαλπροϊκό ενδέχεται να ενεργοποιήσει ή να επιδεινώσει κλινικές ενδείξεις υποκείμενων μιτοχονδριακών νόσων προκαλούμενων από μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό DNA και στο πυρηνικό κωδικοποιημένο γονίδιο πολυμεράσης γάμα. Ειδικότερα, σε ασθενείς με κληρονομικά νευρομεταβολικά σύνδρομα προκαλούμενα από μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό γονίδιο του ενζύμου πολυμεράση γάμα, π.χ. σύνδρομο Alpers-Huttenlocher, η συχνότητα αναφοράς οξείας ηπατικής ανεπάρκειας προκαλούμενης από βαλπροϊκό και θανάτων ηπατικής αιτιολογίας είναι μεγαλύτερη. Η ύπαρξη διαταραχής σχετιζόμενης με την πολυμεράση γάμα πρέπει να πιθανολογείται σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό ή με συμπτώματα ενδεικτικά μιας σχετιζόμενης με πολυμεράση γάμα διαταραχής όπως, μεταξύ άλλων, ανεξήγητη εγκεφαλοπάθεια, ανθεκτική επιληψία (εστιακά, μυοκλονική), επιληπτική κατάσταση (status epilepticus) κατά την εκδήλωση της διαταραχής, καθυστέρηση στην ανάπτυξη, ψυχοκινητική παλλινδρόμηση, αισθητηριακοκινητική αξονική νευροπάθεια, μυοπάθεια, παρεγκεφαλιδική αταξία, οφθαλμοπληγία ή επιπλεγμένη ημικρανία με ινιακή αύρα. Η εξέταση για τη μετάλλαξη πολυμεράσης γάμα πρέπει να διενεργείται σύμφωνα με την ισχύουσα κλινική πρακτική στη διαγνωστική αξιολόγηση τέτοιων διαταραχών (βλ. παράγραφο 4.3). Προφυλάξεις
Εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας, θα πρέπει να γίνονται πριν τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.3) και περιοδικά κατά τη διάρκεια των 6 πρώτων μηνών, ιδιαίτερα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4). Όπως συμβαίνει με τα περισσότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα, μπορεί να παρατηρηθεί ελαφρά αύξηση των ηπατικών ενζύμων, ιδιαιτέρως στην αρχή της θεραπείας, η οποία είναι παροδική και μεμονωμένη, χωρίς κάποια κλινική ένδειξη. Στους ασθενείς αυτούς συνιστώνται περισσότερο εκτεταμένοι βιολογικοί έλεγχοι (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου προθρομβίνης). Σε περίπτωση που κριθεί αναγκαίο, μπορεί να γίνει προσαρμογή της δόσης και αν χρειάζεται να επαναληφθούν οι εξετάσεις.
Παιδιά: Η μονοθεραπεία συνιστάται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών, όταν τους χορηγείται βαλπροϊκό, αλλά το πιθανό όφελος του βαλπροϊκού θα πρέπει να υπολογιστεί έναντι του κινδύνου ηπατικής βλάβης ή παγκρεατίτιδας στους ασθενείς αυτούς πριν την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση των σαλικυλικών θα πρέπει να αποφεύγεται στα παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών λόγω κινδύνου ηπατικής τοξικότητας.
Εξετάσεις αίματος (έμμορφα συστατικά αίματος, όπου περιλαμβάνεται μέτρηση αιμοπεταλίων, χρόνου ροής και εξετάσεις πηκτικότητας) συνιστώνται πριν την έναρξη της θεραπείας ή πριν το χειρουργείο, καθώς επίσης και στην περίπτωση αυτόματων εκχυμώσεων ή αιμορραγιών (βλ. παράγραφο 4.8).
Νεφρική ανεπάρκεια: Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ίσως είναι απαραίτητο να μειωθεί η δοσολογία. Καθώς ο έλεγχος των συγκεντρώσεων του πλάσματος μπορεί να είναι παραπλανητικός, η δοσολογία θα πρέπει να προσαρμοστεί σύμφωνα με τον κλινικό έλεγχο (βλ. παράγραφο 5.2).
Παρ’όλο που πολύ σπάνια κατά τη χρήση βαλπροϊκού έχουν αναφερθεί διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος, θα πρέπει να σταθμιστεί το πιθανό όφελος έναντι του πιθανού κινδύνου σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.
Όταν υποψιαζόμαστε ενζυμική ανεπάρκεια του κύκλου της ουρίας, θα πρέπει να γίνουν εξετάσεις μεταβολισμού, πριν τη θεραπεία, λόγω του κινδύνου υπεραμμωνιαιμίας με το βαλπροϊκό (βλ. παράγραφο 4.3).
Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται για τον κίνδυνο αύξησης του βάρους τους κατά την έναρξη της θεραπείας και θα πρέπει να λαμβάνουν τα κατάλληλα μέτρα για να το ελαχιστοποιήσουν (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ασθενείς με υποκείμενη τύπου ΙΙ ανεπάρκεια της καρνιτίνη- παλμιτοϋλτρανσφεράσης (CPT) πρέπει να προειδοποιούνται για το μεγαλύτερο κίνδυνο ραβδομυόλυσης όταν λαμβάνουν βαλπροϊκό.
Η κατανάλωση οινοπνευματωδών δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της φαρμακευτικής αγωγής με βαλπροϊκό.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επιδράσεις του βαλπροϊκού οξέος σε άλλα φάρμακα

Νευροληπτικά, αναστολείς ΜΑΟ, αντικαταθλιπτικά και βενζοδιαζεπίνες Το βαλπροϊκό μπορεί να ενισχύσει τη δράση άλλων ψυχοτρόπων, όπως τα νευροληπτικά, οι αναστολείς ΜΑΟ, τα αντικαταθλιπτικά και οι βενζοδιαζεπίνες. Γι’αυτό συνιστάται κλινική παρακολούθηση και η δοσολογία θα πρέπει να προσαρμοστεί όπου απαιτείται.
Λίθιο Το Depakine Chronosphere δεν επηρεάζει τα επίπεδα λιθίου ορού.
Φαινοβαρβιτάλη Το βαλπροϊκό αυξάνει τις συγκεντρώσεις φαινοβαρβιτάλης στο πλάσμα (λόγω αναστολής του ηπατικού καταβολισμού) οπότε μπορεί να εμφανιστεί καταστολή, ειδικά σε παιδιά. Επομένως συνιστάται κλινική παρακολούθηση καθ’όλη τη διάρκεια των πρώτων 15 ημερών της συγχορήγησης με άμεση μείωση της δοσολογίας της φαινοβαρβιτάλης αν παρατηρηθεί καταστολή και προσδιορισμό των επιπέδων της στο πλάσμα όπου απαιτείται.
Πριμιδόνη Το βαλπροϊκό αυξάνει τα επίπεδα πριμιδόνης στο πλάσμα με επιδείνωση των ανεπιθύμητων ενεργειών (όπως η καταστολή). Τα συμπτώματα αυτά σταματάνε με τη μακροχρόνια χορήγηση. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση, ειδικά στην αρχή της συγχορήγησης, με προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος, όπου απαιτείται.
Φαινυτοΐνη Το βαλπροϊκό αυξάνει τη συνολική συγκέντρωση φαινυτοΐνης στο πλάσμα. Επιπλέον το βαλπροϊκό αυξάνει την ελεύθερη φαινυτοΐνη με πιθανά συμπτώματα υπερδοσολογίας (το βαλπροϊκό οξύ εκτοπίζει την φαινυτοΐνη από τα σημεία σύνδεσής της στις πρωτεΐνες του πλάσματος και μειώνει τον ηπατικό καταβολισμό της). Για το λόγο αυτό συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Όταν προσδιοριστούν τα επίπεδα φαινυτοΐνης στο πλάσμα, θα πρέπει να αξιολογηθεί η ελεύθερη μορφή.
Καρβαμαζεπίνη Κλινική τοξικότητα έχει αναφερθεί όταν το βαλπροϊκό χορηγήθηκε με καρβαμαζεπίνη καθώς το βαλπροϊκό μπορεί να ενισχύσει την τοξική δράση της καρβαμαζεπίνης. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση ιδιαίτερα κατά την έναρξη της συνδυασμένης θεραπείας με ρύθμιση της δόσης όπου απαιτείται.
Λαμοτριγίνη Το Depakine Chronosphere μειώνει το μεταβολισμό της λαμοτριγίνης και αυξάνει το μέσο χρόνο ημίσειας ζωής σχεδόν δύο φορές. Η αλληλεπίδραση αυτή πιθανώς να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα της λαμοτριγίνης, ιδιαίτερα σοβαρών δερματικών εξανθημάτων. Επομένως, συνιστάται κλινική παρακολούθηση και οι δόσεις θα πρέπει να ρυθμίζονται (μείωση της δόσης λαμοτριγίνης) όπου είναι απαραίτητο.
Ζιδοβουδίνη Το βαλπροϊκό μπορεί να αυξήσει την συγκέντρωση της ζιδοβουδίνης στο πλάσμα και να οδηγήσει σε αύξηση της τοξικότητας της ζιδοβουδίνης.
Φελβαμάτη Το βαλπροϊκό οξύ πιθανώς να μειώσει τη μέση κάθαρση της φελβαμάτης έως και 16%.
Κλοζαπίνη, Αλοπεριδόλη Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν το βαλπροϊκό συγχορηγήθηκε με κλοζαπίνη και με αλοπεριδόλη.
Ολανζαπίνη Το βαλπροϊκό οξύ ενδέχεται να μειώσει τη συγκέντρωση της ολανζαπίνης στο πλάσμα.
Ρουφιναμίδη Το βαλπροϊκό οξύ ενδέχεται να οδηγήσει σε μια αύξηση στο επίπεδο πλάσματος της ρουφιναμίδης. Αυτή η αύξηση εξαρτάται από τη συγκέντρωση του βαλπροϊκού οξέος. Πρέπει να δίδεται προσοχή, ιδιαίτερα στα παιδιά, αφού η επίδραση αυτή είναι μεγαλύτερη σε αυτό τον πληθυσμό. Επιδράσεις άλλων φαρμάκων στο βαλπροϊκό οξύ Τα αντιεπιληπτικά που επάγουν ενζυμική δράση (συμπεριλαμβανομένης της φαινυτοΐνης της φαινοβαρβιτάλης και της καρβαμαζεπίνης) μειώνουν τις συγκεντρώσεις βαλπροϊκού οξέος στον ορό. Σε περίπτωση συνδυασμένης θεραπείας, το δοσολογικό σχήμα θα πρέπει να προσαρμοστεί σύμφωνα με την κλινική ανταπόκριση και τα επίπεδα στο αίμα. Από την άλλη πλευρά ο συνδυασμός φελβαμάτης και βαλπροϊκού μειώνει την κάθαρση του βαλπροϊκού οξέος στον ορό από 22% έως 50% και συνεπώς αυξάνει τη συγκέντρωση του βαλπροϊκού οξέος στο πλάσμα. Η δοσολογία του βαλπροϊκού θα πρέπει να παρακολουθείται. Τα επίπεδα του βαλπροϊκού οξέος μειώνονται ενώ των μεταβολιτών του ενδέχεται να αυξηθούν σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης με φαινυτοΐνη ή φαινοβαρβιτάλη. Επομένως, οι ασθενείς που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με αυτά τα δύο φάρμακα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα υπεραμμωνιαιμίας. Η mefloquine αυξάνει τον μεταβολισμό του βαλπροϊκού οξέος και έχει σπασμογόνο δράση, γι’αυτό σε περίπτωση συνδυασμένης θεραπείας μπορεί να παρατηρηθούν επιληπτικές κρίσεις. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης βαλπροϊκού και φαρμάκων με υψηλό βαθμό σύνδεσης με τις πρωτεΐνες (ασπιρίνη), τα επίπεδα ελευθέρου βαλπροϊκού οξέος στον ορό μπορεί να αυξηθούν. Πρέπει να γίνεται λεπτομερής έλεγχος του χρόνου προθρομβίνης σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης αντιπηκτικών παραγόντων βιταμίνης Κ. Τα επίπεδα βαλπροϊκού στον ορό μπορούν να αυξηθούν (σαν αποτέλεσμα μειωμένου ηπατικού μεταβολισμού) σε περίπτωση συγχορήγησης με σιμετιδίνη ή ερυθρομυκίνη. Καρβαπενέμες (panipenem, meropenem, imipenem…): Έχουν αναφερθεί μειώσεις των επιπέδων του βαλπροϊκού οξέος στο αίμα όταν συγχορηγήθηκε με καρβαπενέμες που είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων του βαλπροϊκού οξέος κατά 60-100% εντός δύο ημερών, που μερικές φορές σχετίζεται με εμφάνιση σπασμών. Λόγω της ταχύτατης εμφάνισης και έκτασης της μείωσης, η συγχορήγηση καρβαπενεμών σε σταθεροποιημένους με βαλπροϊκό ασθενείς πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν η αγωγή με αυτά τα αντιβιοτικά δε μπορεί να αποφευχθεί, πρέπει να υπάρχει στενή παρακολούθηση των επιπέδων του βαλπροϊκού οξέος στο αίμα. Η ριφαμπικίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του βαλπροϊκού οξέος στο αίμα οδηγώντας σε έλλειψη θεραπευτικού αποτελέσματος. Συνεπώς, η ρύθμιση της δοσολογίας του βαλπροϊκού μπορεί να είναι απαραίτητη όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη. Αναστολείς πρωτεάσης Οι αναστολείς πρωτεάσης όπως η λοπιναβίρη, η ριτοναβίρη, μειώνουν το επίπεδο πλάσματος του βαλπροϊκού οξέος όταν συγχορηγούνται. Χολεστυραμίνη Η χολεστυραμίνη ενδέχεται να οδηγήσει σε μείωση της απορρόφησης και συνεπώς των επιπέδων πλάσματος του βαλπροϊκού οξέος όταν συγχορηγούνται. Άλλες αλληλεπιδράσεις Ταυτόχρονη χορήγηση βαλπροϊκού και τοπιραμάτης ή ακεταζολαμίδης έχει συσχετισθεί με εγκεφαλοπάθεια και/ή υπεραμμωνιαιμία. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγούνται αυτά τα δύο φάρμακα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας. Κετιαπίνη Η συγχορήγηση του βαλπροϊκού με την κετιαπίνη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο ουδετεροπενίας/λευκοπενίας. Το βαλπροϊκό συνήθως δεν επάγει ενζυμική δράση και συνεπώς δε μειώνει τη δράση των οιστρογονικών ή προγεστερονικών παραγόντων σε γυναίκες που λαμβάνουν ορμονικά αντισυλληπτικά. Επιτείνει την κατασταλτική δράση των ηρεμιστικών και του οινοπνεύματος. Μπορεί να επηρεάσει τις θυρεοειδικές δοκιμασίες. Επειδή το βαλπροϊκό οξύ αποβάλλεται κυρίως δια μέσου των νεφρών εν μέρει υπό μορφή κετονικών σωμάτων, η δοκιμασία κετονικών σωμάτων ενδέχεται να δώσει ψευδώς θετικά αποτελέσματα σε διαβητικούς ασθενείς. Ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν επηρεάζει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα του βαλπροϊκού όταν χορηγείται με τη μορφή Chronosphere.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Η ακόλουθη κατάταξη κατά CIOMS χρησιμοποιείται, όπου εφαρμόζεται: Πολύ συχνές ≥1%· Συχνές ≥1% και <10%· Όχι συχνές ≥0,1% και <1%· Σπάνιες ≥0,01% και <0,1%· Πολύ σπάνιες <0,01%· Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: ηπατική βλάβη (βλ. παράγραφο 4.4) Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης μερικές φορές με θανατηφόρο έκβαση (βλ.παράγραφο 4.4). Αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων εμφανίζονται συχνά, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας, και μπορεί να είναι παροδικά. Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές: Ναυτία. Συχνές: έμετος, διαταραχή των ούλων (κυρίως υπερπλασία των ούλων), στοματίτιδα, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, διάρροια. Αυτές οι ΑΕ συχνά εμφανίζονται σε ορισμένους ασθενείς κατά την έναρξη της θεραπείας, αλλά συνήθως εξαφανίζονται μετά από μερικές ημέρες χωρίς τη διακοπή της θεραπείας. Όχι συχνές: παγκρεατίτιδα, ορισμένες φορές θανατηφόρος (βλ. παράγραφο 4.4). Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές: υπονατριαιμία Σπάνιες: υπεραμμωνιαιμία* (βλ. παράγραφο 4.6), παχυσαρκία Περιστατικά μεμονωμένης και μέτριας υπεραμμωνιαιμίας χωρίς μεταβολή στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μπορεί να εμφανιστούν είναι συνήθως παροδικά και δε θα πρέπει να προκαλούν διακοπή της θεραπείας. Ωστόσο σε περιπτώσεις που εμφανίζονται κλινικά με συμπτώματα όπως ο έμετος, η αταξία και η αυξημένη σύγχυση συνείδησης η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται. Υπεραμμωνιαιμία που σχετίζεται με νευρολογικά συμπτώματα έχει επίσης αναφερθεί. Σε τέτοια περιστατικά θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διεξαγωγής περαιτέρω ερευνών (βλ. παράγραφο 4.4). Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) Σπάνιες: μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο. Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: τρόμος Συχνές: εξωπυραμιδική διαταραχή, λήθαργος, υπνηλία, σπασμός, επηρεασμένη μνήμη, κεφαλαλγία, νυσταγμός. Όχι συχνές: κώμα, εγκεφαλοπάθεια*, λήθαργος* (βλ. παρακάτω), αναστρέψιμος παρκινσονισμός, αταξία, παραισθησία. Σπάνιες: αναστρέψιμη άνοια που σχετίζεται με αναστρέψιμη εγκεφαλική ατροφία, νοητική διαταραχή. Εμβροντησία και λήθαργος που κάποιες φορές οδηγεί σε παροδικό κώμα / εγκεφαλοπάθεια· ήταν μεμονωμένα περιστατικά ή σχετιζόμενα με αύξηση της εμφάνισης σπασμών κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τα οποία μειώθηκαν με τη διακοπή της θεραπείας ή τη μείωση της δοσολογίας. Αυτά τα περιστατικά συνέβησαν κυρίως κατά τη διάρκεια συνδυαστικής θεραπείας (ιδιαίτερα με φαινοβαρβιτάλη ή τοπιραμάτη) ή μετά από μία αιφνίδια αύξηση των δόσεων του βαλπροϊκού. Καταστολή και εξωπυραμιδικές διαταραχές. Συγγενείς δυσπλασίες και διαταραχές ανάπτυξης (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.6). Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Συχνές: αναιμία, θρομβοπενία (βλ. παράγραφο 4.4.2). Όχι συχνές: λευκοπενία, πανκυτταροπενία. Σπάνιες: ανεπάρκεια του μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης αμιγούς απλασίας της ερυθράς σειράς, ακοκκιοκυτταραιμία, μακροκυτταρική αναιμία, μακροκυττάρωση. Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές: αυξημένο σωματικό βάρος Σπάνιες: παράγοντες πήξης μειωμένοι (τουλάχιστον ένας), (όπως παρατεταμένος χρόνος προθρομβίνης, παρατεταμένος χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης, παρατεταμένος χρόνος θρομβίνης, παρατεταμένο INR) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 και 4.6), ανεπάρκεια βιοτίνης/ανεπάρκεια biotinidase. Η αύξηση σωματικού βάρους πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά αφού είναι ένας παράγοντας ανάπτυξης συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (βλ. παράγραφο 4.4). Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: υπερευαισθησία, παροδική και/ή δοσο-σχετιζόμενη αλωπεκία, διαταραχές ονύχων και κοίτης ονύχων. Όχι συχνές: αγγειοοίδημα, εξάνθημα, διαταραχή της τριχοφυϊας (όπως ανώμαλη υφή τριχώματος, αλλαγή χρώματος τριχών, ανώμαλη ανάπτυξη τριχώματος). Σπάνιες: τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Φαρμακευτικού Εξανθήματος με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS). Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Όχι συχνές: πυκνότητα οστικών μετάλλων μειωμένη, οστεοπενία, οστεοπόρωση και κατάγματα σε ασθενείς σε μακροχρόνια θεραπεία με Depakine Chronosphere. Ο μηχανισμός με τον οποίο το Depakine Chronosphere επηρεάζει το μεταβολισμό των οστών δεν έχει αναγνωριστεί. Σπάνιες: συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (βλ. παράγραφο 4.4), ραβδομυόλυση (βλ. παράγραφο 4.4). Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Όχι συχνές: Σύνδρομο Απρόσφορης Έκκρισης Αντιδιουρητικής Ορμόνης (SIADH), υπερέκκριση ανδρογόνων (υπερτρίχωση, ανδρογενετισμός, ακμή, αλωπεκία ανδρικού τύπου ή/και αυξημένα ανδρογόνα. Σπάνιες: υποθυρεοειδισμός (βλ. παράγραφο 4.6) Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Συχνές: δυσμηνόρροια. Όχι συχνές: αμηνόρροια Σπάνιες: ανδρική στειρότητα, πολυκυστικές ωοθήκες. Πολύ σπάνια έχει παρατηρηθεί γυναικομαστία. Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: συγχυτική κατάσταση, ψευδαισθήσεις, επιθετικότητα, διέγερση*, διαταραχή στην προσοχή* Σπάνιες: μη φυσιολογική συμπεριφορά*, ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα*, διαταραχή μάθησης* *Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτές παρατηρούνται κυρίως στον παιδιατρικό πληθυσμό. Αγγειακές διαταραχές Συχνές: αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.6). Όχι συχνές: αγγειίτιδα. Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Συχνές: απώλεια ακοής. Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Όχι συχνές: πλευριτική συλλογή. Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Όχι συχνές: νεφρική ανεπάρκεια Σπάνιες: ενούρηση, διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων σωληναρίων, αναστρέψιμο σύνδρομο Fanconi, αλλά ο τρόπος δράσης είναι ακόμη ασαφής. Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Όχι συχνές: υποθερμία, μη σοβαρό περιφερικό οίδημα Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Εγκυμοσύνη Το Depakine Chronosphere δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στα κορίτσια, τις έφηβες, τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και τις έγκυες γυναίκες, εκτός εάν οι άλλες θεραπευτικές αγωγές είναι αναποτελεσματικές ή μη ανεκτές. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής. Στις γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες πρέπει να γίνουν όλες οι προσπάθειες για τη μετάταξη σε κατάλληλη εναλλακτική θεραπευτική αγωγή πριν από τη σύλληψη, εάν είναι δυνατό.

Κίνδυνος συσχετιζόμενος με σπασμούς Κατά τη διάρκεια της κύησης, η εμφάνιση τονικοκλονικών σπασμών της μητέρας και status epilepticus με υποξία ενέχουν έναν ιδιαίτερο κίνδυνο θανάτου για τη μητέρα και για το αγέννητο παιδί.
Κίνδυνος Έκθεσης κατά την Κύηση σχετιζόμενος με το βαλπροϊκό Σε ζώα: Τερατογένεση έχει παρατηρηθεί στα ποντίκια, στους αρουραίους και στα κουνέλια. Σε ανθρώπους: Τόσο η μονοθεραπεία με βαλπροϊκό, όσο και η πολυθεραπεία με βαλπροϊκό σχετίζονται με εκβάσεις μη φυσιολογικής εγκυμοσύνης. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η αντιεπιληπτική πολυθεραπεία συμπεριλαμβανομένου του βαλπροϊκού σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών από ότι η μονοθεραπεία με βαλπροϊκό. Συγγενείς δυσπλασίες Δεδομένα που προέκυψαν από μια μεταανάλυση (περιλαμβανομένων μελετών καταγραφής και κοόρτης) έχει δείξει ότι το 10,73% των παιδιών επιληπτικών γυναικών που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με βαλπροϊκό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης υποφέρει από συγγενείς δυσπλασίες (95% CI: 8,16 -13,29). Αυτός είναι μεγαλύτερος κίνδυνος μειζόνων δυσπλασιών από ότι για το γενικό πληθυσμό, για τον οποίο ο κίνδυνος είναι περίπου 2-3%. Ο κίνδυνος είναι δοσοεξαρτώμενος, αλλά ο ουδός δόσης κάτω από την οποία δεν υπάρχει κανένας κίνδυνος δεν μπορεί να τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν μια αυξημένη επίπτωση ελασσόνων και μειζόνων δυσπλασιών. Οι πιο συχνοί τύποι δυσπλασιών περιλαμβάνουν ανωμαλία του νευρικού σωλήνα, δυσμορφία του προσώπου, λαγώχειλο, λυκόστομα, στένωση του κρανίου, καρδιακές, νεφρικές και ουρογεννητικές ανωμαλίες, ανωμαλίες άκρων (περιλαμβανομένης της αμφοτερόπλευρης απλασίας της κερκίδας) και πολλαπλές ανωμαλίες που περιλαμβάνουν διάφορα συστήματα του οργανισμού. Διαταραχές της ανάπτυξης Τα δεδομένα έχουν δείξει ότι η έκθεση στο βαλπροϊκό ενδομητρίως μπορεί να έχει ανεπιθύμητες ενέργειες στη διανοητική και σωματική ανάπτυξη των εκτεθειμένων παιδιών. Ο κίνδυνος φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενος αλλά ένας ουδός δόσης κάτω από την οποία δεν υπάρχει κίνδυνος, δεν μπορεί να τεκμηριωθεί βάσει των διαθέσιμων δεδομένων. Η ακριβής περίοδος κινδύνου της κύησης για αυτές τις ενέργειες είναι αβέβαια και η πιθανότητα κινδύνου κατά τη διάρκεια ολόκληρης της εγκυμοσύνης δεν μπορεί να αποκλειστεί. Μελέτες σε παιδιά προσχολικής ηλικίας που εκτέθηκαν ενδομητρίως στο βαλπροϊκό έδειξαν ότι μέχρι 30-40% βιώνουν καθυστερήσεις στην πρώιμη ανάπτυξή τους, όπως το να μιλούν και να περπατούν αργότερα, χαμηλότερες διανοητικές ικανότητες, πτωχές γλωσσικές δεξιότητες (ομιλία και κατανόηση) και προβλήματα της μνήμης. Ο δείκτης νοημοσύνης (IQ) που μετρήθηκε σε παιδιά σχολικής ηλικίας (6 ετών) με ιστορικό έκθεσης στο βαλπροϊκό ενδομητρίως ήταν κατά μέσο όρο 7-10 βαθμούς χαμηλότερος από το δείκτη νοημοσύνης παιδιών που εκτέθηκαν σε άλλα αντιεπιληπτικά. Αν και ο ρόλος παραγόντων σύγχυσης δεν μπορεί να αποκλειστεί, υπάρχουν στοιχεία σε παιδιά που εκτέθηκαν στο βαλπροϊκό ότι ο κίνδυνος διανοητικής δυσλειτουργίας ενδέχεται να είναι ανεξάρτητος από το μητρικό IQ. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα στις μακροχρόνιες εκβάσεις. Τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν ότι τα παιδιά που εκτέθηκαν στο βαλπροϊκό ενδομητρίως είναι σε αυξημένο κίνδυνο φάσματος αυτιστικής διαταραχής (κατά προσέγγιση τρεις φορές) και αυτισμό της παιδικής ηλικίας (κατά προσέγγιση πέντε φορές) συγκρινόμενο με το γενικό πληθυσμό της μελέτης. Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα παιδιά που εκτέθηκαν στο βαλπροϊκό ενδομητρίως ενδέχεται να είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν συμπτώματα διαταραχής ελαττωματικής προσοχής/ υπερκινητικότητας (ADHD). Κορίτσια, έφηβες και γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ. παραπάνω και παράγραφο 4.4) Εάν μια Γυναίκα επιθυμεί να σχεδιάσει μια Κύηση  Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, οι μητρικοί τονικοκλωνικοί σπασμοί και το status epilepticus με υποξία ενδέχεται να φέρουν ιδιαίτερο κίνδυνο θανάτου για τη μητέρα και το αγέννητο παιδί.  Σε γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες ή που είναι έγκυες, η θεραπεία με βαλπροϊκό πρέπει να επαναξιολογηθεί  Σε γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες όλες οι προσπάθειες πρέπει να γίνουν για τη μετάταξη σε κατάλληλη εναλλακτική θεραπευτική αγωγή πριν από τη σύλληψη, εάν είναι δυνατό. Η θεραπεία με βαλπροϊκό δεν πρέπει να διακόπτεται χωρίς επαναξιολόγηση των οφελών και των κινδύνων της θεραπευτικής αγωγής με το βαλπροϊκό για τον ασθενή από γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της επιληψίας ή της διπολικής διαταραχής. Εάν βάσει μιας προσεκτικής αξιολόγησης των κινδύνων και των οφελών η θεραπευτική αγωγή με βαλπροϊκό συνεχιστεί, συνιστάται:
Να χρησιμοποιείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να διαιρείται η ημερήσια δόση του βαλπροϊκού σε διάφορες μικρές δόσεις που θα λαμβάνονται κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η χρήση μιας μορφής παρατεταμένης αποδέσμευσης ενδέχεται να είναι προτιμότερη έναντι άλλων μορφών θεραπευτικής αγωγής, ώστε να αποφευχθούν υψηλές μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
Συμπλήρωμα φυλλικού οξέος πριν από την εγκυμοσύνη ενδέχεται να μειώσει τον κίνδυνο ανωμαλίας του νευρικού σωλήνα συχνά σε όλες τις κυήσεις. Ωστόσο, τα διαθέσιμα στοιχεία δεν υποδηλώνουν ότι προλαμβάνει τις γενετικές ανωμαλίες ή τις δυσπλασίες λόγω της έκθεσης στο βαλπροϊκό.
Να καθιερώνεται ειδικευμένη προγεννητική παρακολούθηση προκειμένου να ανιχνεύεται πιθανή εμφάνιση ανωμαλίας του νευρικού σωλήνα ή άλλων δυσπλασιών. Κίνδυνος για το νεογνό
Περιστατικά αιμορραγικού συνδρόμου έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε νεογνά των οποίων οι μητέρες έλαβαν βαλπροϊκό κατά την εγκυμοσύνη. Αυτό το αιμορραγικό σύνδρομο σχετίζεται με θρομβοπενία, υποϊνωδογοναιμία και/ή με μείωση σε άλλους παράγοντες πηκτικότητας. Ανινωδογοναιμία έχει επίσης αναφερθεί και ενδέχεται να είναι θανατηφόρος. Ωστόσο, το σύνδρομο αυτό πρέπει να διακρίνεται από τη μείωση των παραγόντων βιταμίνης Κ που επάγεται από τη φαινοβαρβιτάλη και ενζυμικούς επαγωγείς. Επομένως, ο αριθμός αιμοπεταλίων, το επίπεδο ινωδογόνου στο πλάσμα, οι εξετάσεις πηκτικότητας και οι παράγοντες πηκτικότητας πρέπει να διερευνούνται στα νεογνά.
Περιστατικά υπογλυκαιμίας έχουν αναφερθεί σε νεογνά των οποίων οι μητέρες είχαν λάβει βαλπροϊκό κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης τους.
Περιστατικά υποθυρεοειδισμού έχουν αναφερθεί σε νεογνά των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει βαλπροϊκό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Σύνδρομο από απόσυρση φαρμάκου (ιδιαίτερα διέγερση, ευερεθιστότητα, υπερευερεθιστότητα, νευρικότητα, υπερκινησία, διαταραχές του τόνου, τρόμος, σπασμοί, διαταραχή πρόσληψης τροφής) ενδέχεται να συμβεί σε νεογνά των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει βαλπροϊκό κατά το τελευταίο τρίμηνο της εγκυμοσύνης τους. Θηλασμός Το βαλπροϊκό απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα με μια συγκέντρωση που κυμαίνεται από 1% έως 10% των μητρικών επιπέδων στον ορό. Αιματολογικές διαταραχές έχουν παρουσιαστεί σε θηλάζοντα νεογνά/ βρέφη γυναικών που έχουν αντιμετωπιστεί θεραπευτικά (βλ. παράγραφο 4.8). Μια απόφαση πρέπει να ληφθεί για το αν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή να διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία του Depakine Chronosphere λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Γονιμότητα Αμηνόρροια, πολυκυστικές ωοθήκες και αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης έχουν αναφερθεί σε γυναίκες που χρησιμοποιούν βαλπροϊκό (βλ. παράγραφο 4.8). H χορήγηση βαλπροϊκού ενδέχεται, επίσης, να επηρεάσει δυσμενώς τη γονιμότητα στους άνδρες (βλ. παράγραφο 4.8). Αναφορές περιστατικών υποδεικνύουν ότι οι δυσλειτουργίες της γονιμότητας είναι αναστρέψιμες μετά από τη διακοπή της θεραπευτικής αγωγής.

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιεπιληπτικό ευρέως φάσματος, κωδικός ATC: N03AG01 Το βαλπροϊκό επιδρά κυρίως στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Φαρμακολογικές μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το βαλπροϊκό έχει αντισπασμωδικές ιδιότητες σε διάφορα μοντέλα πειραματικής επιληψίας (γενικευμένες και εστιακές επιληπτικές κρίσεις). Σε ανθρώπους, το βαλπροϊκό, έχει επίσης δείξει αντιεπιληπτική δραστηριότητα σε διαφόρους τύπους επιληψίας. Ο βασικός μηχανισμός δράσης του φαίνεται να συνδέεται με την ενίσχυση της GABAεργικής οδού.

Το βαλπροϊκό νάτριο έχει δείξει ότι διεγείρει την αντιγραφή του ιού HIV-1 σε ορισμένες in vitro μελέτες. Ωστόσο αυτό το αποτέλεσμα είναι μέτριο, ασταθές, μη συσχετιζόμενο με τη δοσολογία, και δεν έχει αναφερθεί σε ασθενείς.
Υπάρχει μία μελέτη 52 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο καθώς και άλλες ανοικτού σχεδιασμού μελέτες που περιλαμβάνουν και διπολική διαταραχή ταχείας εναλλαγής, οι οποίες δείχνουν σαφή αποτελεσματικότητα στην πρόληψη του μανιακού επεισοδίου και στην πρόληψη υποτροπής της διπολικής διαταραχής.

Φαρμακοκινητική

Sodium valproate

Η βιοδιαθεσιμότητα του βαλπροϊκού νατρίου πλησιάζει το 100% μετά από ενδοφλέβια ή από στόματος χορήγηση.
Ο όγκος κατανομής περιορίζεται βασικά στο αίμα και το υγρό ταχείας εξωκυτταρικής ανταλλαγής. Η συγκέντρωση του βαλπροϊκού οξέος στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό πλησιάζει τη συγκέντρωση του ελεύθερου στο πλάσμα. Το βαλπροϊκό διαπερνά τον πλακούντα. Όταν χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν, απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα, σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις (μεταξύ 1 και 10% της συνολικής συγκέντρωσης στον ορό).
Τα θεραπευτικά επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε σύντομο χρονικό διάστημα (3-4 ημέρες) μετά την από στόματος χορήγηση. Στην ενδοφλέβια χορήγηση, τα θεραπευτικά επίπεδα στο πλάσμα μπορούν να επιτευχθούν σε λίγα λεπτά και μετά να διατηρηθούν με ενδοφλέβια έγχυση.
Το βαλπροϊκό συνδέεται σε μεγάλη έκταση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες είναι δοσοεξαρτώμενη και ανάλογη με τις διαθέσιμες προς κορεσμό πρωτεΐνες.
Το μόριο του βαλπροϊκού μπορεί να απομακρυνθεί με διάλυση αλλά μόνο η ελεύθερη μορφή (περίπου 10%) απεκκρίνεται.
Αντίθετα από τα άλλα αντιεπιληπτικά, το βαλπροϊκό νάτριο δεν αυξάνει ούτε την αυτοδιάσπασή του, ούτε των άλλων παραγόντων όπως τα οιστρογόνα ή η προγεστερόνη. Αυτό οφείλεται στην απουσία ενζυματικής δράσης που να περιλαμβάνει το κυτόχρωμα Ρ450.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 8 με 20 ώρες. Συνήθως είναι μικρότερος στα παιδιά.
Το βαλπροϊκό απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα, ακολουθώντας το μεταβολισμό μέσω σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ και β-οξείδωσης. Depakine C hronosphere Το Depakine Chronosphere είναι μία μορφή ελεγχόμενης αποδέσμευσης του Depakine. Σε σύγκριση με τη μορφή άμεσης αποδέσμευσης Depakine χαρακτηρίζεται, σε αντίστοιχες δόσεις, από:
παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα
χαμηλότερη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C max ) (μείωση περίπου κατά 25%)
σχετικά σταθερά επίπεδα, από 4 έως 14 ώρες μετά τη χορήγηση. Σαν αποτέλεσμα αυτής της μείωσης των διακυμάνσεων, οι συγκεντρώσεις του βαλπροϊκού οξέος είναι πιο ομαλές και έχουν μία πιο ομοιογενή κατανομή ανάμεσα σε νύχτα και ημέρα. Μετά τη χορήγηση της ίδιας δόσης 2 φορές ημερησίως, το εύρος των διακυμάνσεων στο πλάσμα μειώνεται κατά το ήμισυ. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 7 ώρες μετά τη χορήγηση με χρόνο ημίσειας ζωής για την απέκκριση μεταξύ 13 και 16 ωρών. Αυτό το φαρμακοκινητικό προφίλ δεν επηρεάζεται από τη λήψη του φαρμάκου μαζί με φαγητό.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Οι ενδοφλέβιες και από του στόματος μορφές του βαλπροϊκού οξέος αναμένεται να παράγουν την ίδια AUC, Cmax και Cmin σε σταθερή κατάσταση. Ο από του στόματος χορηγούμενος φαρμακοκινητικός τύπος βραδείας αποδέσμευσης έχει…

Μεταβολισμός

Μεταβολισμός Το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου μεταβολίζεται σε γλυκουρονικά συζεύγματα (30-50%) του μητρικού φαρμάκου ή των μεταβολιτών του. Ένα άλλο μεγάλο ποσοστό μεταβολίζεται μέσω μιτοχονδριακής β-οξείδωσης (40%). Το υπόλοιπο του μεταβολισμού…

Απέκκριση

Νεφρά

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

DrugBank

Description

expand_more

Ένα λιπαρό οξύ με αντισπασμωδικές ιδιότητες που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της επιληψίας. Οι μηχανισμοί των θεραπευτικών του δράσεων δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Μπορεί να δράσει αυξάνοντας τα επίπεδα γάμμα-αμινοβουτυρικού οξέος στον εγκέφαλο ή αλλάζοντας τις ιδιότητες των εξαρτώμενων από την τάση καναλιών νατρίου.

DrugBank

expand_more

11 L/1.73 m2 [ολικό βαλπροϊκό]
92 L/1.73 m2 [ελεύθερο βαλπροϊκό]

DrugBank

Clearance

expand_more

ολική κάθαρση βαλπροϊκού = 0.56 L/hr/1.73 m2
ελεύθερη κάθαρση βαλπροϊκού = 4.6 L/hr/1.73 m2
4.8 +/- 0.17 L/hr/1.73 m2 [άνδρες, κάθαρση ελεύθερου φαρμάκου]
4.7+/- 0.07 L/hr/1.73 m2 [γυναίκες, κάθαρση ελεύθερου φαρμάκου]

DrugBank

Toxicity

expand_more

Από το στόμα, ποντικός: LD50 = 1098 mg/kg; Από το στόμα, αρουραίος: LD50 = 670 mg/kg. Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας μπορεί να περιλαμβάνουν κώμα, ακραία υπνηλία και καρδιακά προβλήματα.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Το βαλπροϊκό οξύ έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την επίπτωση των σύνθετων μερικών επιληπτικών κρίσεων και των ημικρανιών. Βελτιώνει επίσης τον έλεγχο των συμπτωμάτων στη διπολική μανία.

Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί είναι άγνωστοι, θεωρείται ότι το βαλπροϊκό οξύ αυξάνει την περικορική αναστολή συμβάλλοντας στον έλεγχο του νευρικού συγχρονισμού. Επίσης, πιστεύεται ότι ασκεί νευροπροστατευτική δράση, αποτρέποντας τη βλάβη και τη νευρική εκφύλιση στην επιληψία, τις ημικρανίες και τη διπολική διαταραχή.

Το βαλπροϊκό οξύ είναι ηπατοτοξικό και τερατογόνο. Οι λόγοι γι’ αυτό είναι ασαφείς, αλλά έχουν αποδοθεί στις γονιδιωματικές επιδράσεις του φαρμάκου.

Μια μικρή μελέτη απόδειξης της ιδέας διαπίστωσε ότι το βαλπροϊκό οξύ αυξάνει την κάθαρση του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) όταν συνδυάζεται με την αντιρετροϊκή θεραπεία υψηλής δραστικότητας (HAART) επανενεργοποιώντας τον ιό για να επιτρέψει την κάθαρση. Ωστόσο, μια μεγαλύτερη πολυκεντρική δοκιμή απέτυχε να δείξει σημαντική επίδραση στα αποθετήρια του HIV όταν προστέθηκε στην HAART.

Η επισήμανση του FDA περιέχει προειδοποίηση σχετικά με την επανενεργοποίηση του HIV κατά τη χρήση βαλπροϊκού οξέος.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Οι ακριβείς μηχανισμοί μέσω των οποίων το βαλπροϊκό οξύ ασκεί τις δράσεις του στην επιληψία, τις ημικρανίες και τη διπολική διαταραχή είναι άγνωστοι, ωστόσο υπάρχουν αρκετές οδοί που μπορεί να συμβάλλουν στη δράση του φαρμάκου.

Το βαλπροϊκό οξύ είναι γνωστό ότι αναστέλλει τη σουκκινική ημιαλδεΰδη δεϋδρογονάση. Αυτή η αναστολή οδηγεί σε αύξηση της σουκκινικής ημιαλδεΰδης, η οποία δρα ως αναστολέας της GABA τρανσαμινασάσης, μειώνοντας τελικά τον μεταβολισμό της GABA και αυξάνοντας τη GABAεργική νευροδιαβίβαση. Καθώς η GABA είναι ένας ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής, αυτή η αύξηση οδηγεί σε αυξημένη ανασταλτική δραστηριότητα.

Μια πιθανή δευτερογενής συμβολή στην περικορική αναστολή είναι η άμεση καταστολή της δραστηριότητας των ρυθμιζόμενων από τάση διαύλων νατρίου και η έμμεση καταστολή μέσω επιδράσεων στην GABA.

Έχει επίσης προταθεί ότι το βαλπροϊκό οξύ επηρεάζει την οδό του εξωκυττάριου σηματοδοτικού παράγοντα-σχετιζόμενης κινάσης (ERK). Αυτές οι επιδράσεις φαίνεται να εξαρτώνται από τη μιτογόνο-ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση (MEK) και οδηγούν στη φωσφορυλίωση των ERK1/2. Αυτή η ενεργοποίηση αυξάνει την έκφραση διαφόρων κατάντη στόχων, συμπεριλαμβανομένου του ELK-1 με επακόλουθη αύξηση του c-fos, της πρωτεΐνης 43 που σχετίζεται με τον κώνο ανάπτυξης, η οποία συμβάλλει στην νευρική πλαστικότητα, της B-κυτταρικής λευχαιμίας/λεμφώματος-2, η οποία είναι μια αντι-αποπτωτική πρωτεΐνη, και του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF), ο οποίος εμπλέκεται επίσης στη νευρική πλαστικότητα και την ανάπτυξη. Η αυξημένη νευρογένεση και η ανάπτυξη νευριτών λόγω του βαλπροϊκού οξέος αποδίδονται στις επιδράσεις αυτής της οδού.

Μια επιπρόσθετη κατάντη επίδραση της αυξημένης έκφρασης BDNF φαίνεται να είναι η αύξηση των υποδοχέων GABAA, οι οποίοι συμβάλλουν περαιτέρω στην αυξημένη GABAεργική δραστηριότητα.

Το βαλπροϊκό οξύ ασκεί μη ανταγωνιστική έμμεση ανασταλτική επίδραση στη μυο-ινοσιτόλη-1-φωσφορικής συνθετάση. Αυτό οδηγεί σε μειωμένη σύνθεση de novo της ινοσιτόλης μονοφωσφατάσης και επακόλουθη εξάντληση ινοσιτόλης. Δεν είναι γνωστό πώς αυτό συνέβαλε στις επιδράσεις του βαλπροϊκού οξέος στη διπολική διαταραχή, αλλά η [λιθίου] είναι γνωστό ότι ασκεί παρόμοια επίδραση εξάντλησης ινοσιτόλης.

Η έκθεση σε βαλπροϊκό οξύ φαίνεται επίσης να προκαλεί κατάντη ρύθμιση των πρωτεϊνών κινάσης C (PKC)-α και -ε, οι οποίες σχετίζονται δυνητικά με τη διπολική διαταραχή, καθώς η PKC ρυθμίζεται υπερβολικά στον μετωπιαίο φλοιό των διπολικών ασθενών. Αυτό υποστηρίζεται περαιτέρω από παρόμοια μείωση της PKC με τη λιθίου.

Η αναστολή της οδού PKC μπορεί επίσης να συμβάλλει στην προφύλαξη από ημικρανίες. Το μυριστοϋλιωμένο αλανινικό υποστρώτο της C κινάσης, ένα υπόστρωμα PKC, ρυθμίζεται επίσης κατάντη από το βαλπροϊκό οξύ και μπορεί να συμβάλει σε αλλαγές στην επαναδιαμόρφωση των συνάψεων μέσω επιδράσεων στον κυτταρικό σκελετό.

Το βαλπροϊκό οξύ φαίνεται επίσης να επηρεάζει τον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων. Λιγότερη ενσωμάτωση υποστρωμάτων λιπαρών οξέων σε στερόλες και γλυκερολίπιδα θεωρείται ότι επηρεάζει τη ρευστότητα της μεμβράνης και οδηγεί σε αυξημένο όριο δυναμικού ενέργειας, συμβάλλοντας δυνητικά στην αντιεπιληπτική δράση του βαλπροϊκού οξέος.

Το βαλπροϊκό οξύ έχει βρεθεί ότι είναι ένας μη ανταγωνιστικός άμεσος αναστολέας της εγκεφαλικής μικροσωμικής μακράς αλυσίδας λιπαρού οξέος-CoA συνθετάσης. Η αναστολή αυτού του ενζύμου μειώνει τη διαθέσιμη αραχιδο-CoA, ένα υπόστρωμα στην παραγωγή φλεγμονωδών προσταγλανδινών. Θεωρείται ότι αυτό μπορεί να είναι ένας μηχανισμός πίσω από την αποτελεσματικότητα του βαλπροϊκού οξέος στην προφύλαξη από ημικρανίες, καθώς οι ημικρανίες συνήθως αντιμετωπίζονται με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα που επίσης αναστέλλουν την παραγωγή προσταγλανδινών.

Τέλος, το βαλπροϊκό οξύ δρα ως άμεσος αναστολέας της ιστονικής δεακτυλάσης (HDAC). Η υπερακετυλίωση των υπολειμμάτων λυσίνης στις ιστόνες προωθεί τη χαλάρωση του DNA και επιτρέπει την αυξημένη μεταγραφή γονιδίων. Το εύρος των γονιδιωματικών επιδράσεων του βαλπροϊκού οξέος είναι ευρύ, με 461 γονίδια να ρυθμίζονται προς τα πάνω ή προς τα κάτω. Η σχέση αυτών των γονιδιωματικών επιδράσεων με τη θεραπευτική αξία δεν έχει πλήρως χαρακτηριστεί, ωστόσο η υπερακετυλίωση των H3 και H4 συσχετίζεται με βελτίωση των συμπτωμάτων σε διπολικούς ασθενείς. Η υπερακετυλίωση ιστονών στο γονίδιο BDNF, αυξάνοντας την έκφραση του BDNF, είναι γνωστό ότι συμβαίνει μετά από κρίση και θεωρείται ένας νευροπροστατευτικός μηχανισμός που το βαλπροϊκό οξύ μπορεί να ενισχύσει ή να παρατείνει.

Η υπερακετυλίωση H3 σχετίζεται με μείωση της γλυκεραλδεΰδης-3-φωσφορικής δεϋδρογονάσης, ενός προ-αποπτωτικού ενζύμου, συμβάλλοντας περαιτέρω στις νευροπροστατευτικές επιδράσεις του βαλπροϊκού οξέος.

Το βαλπροϊκό οξύ (VPA), ένα ευρέως συνταγογραφούμενο φάρμακο για επιληπτικές κρίσεις και διπολική διαταραχή, έχει αποδειχθεί ότι είναι αναστολέας της ιστονικής δεακτυλάσης (HDAC). Μια προηγούμενη μελέτη έχει δείξει ότι η προεπεξεργασία με VPA μειώνει την προκαλούμενη από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) νευροτοξικότητα των ντοπαμινεργικών (DA) μέσω της αναστολής της υπερενεργοποίησης των μικρογλοίων. Στόχος αυτής της μελέτης ήταν να προσδιοριστεί ο μηχανισμός που βρίσκεται πίσω από την επαγόμενη από VPA εξασθένιση της υπερενεργοποίησης των μικρογλοίων χρησιμοποιώντας πρωτογενείς νευρώνες/γλοία ή εμπλουτισμένα γλοιακά κύτταρα από αρουραίους. Άλλοι αναστολείς της ιστονικής δεακτυλάσης (HDACIs) συγκρίθηκαν με το VPA για τις επιδράσεις τους στη δραστηριότητα των μικρογλοίων.

Διαπιστώσαμε ότι το VPA προκάλεσε απόπτωση κυττάρων μικρογλοίων με τρόπο που εξαρτάται από τον χρόνο και τη συγκέντρωση. Τα κύτταρα μικρογλοίων που υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με VPA εμφάνισαν τυπικά χαρακτηριστικά απόπτωσης, συμπεριλαμβανομένης της εξωτερικοποίησης φωσφατιδυλοσερίνης, της συμπύκνωσης χρωματίνης και του κατακερματισμού DNA. Περαιτέρω μελέτες αποκάλυψαν ότι η τριχοστατίνη Α (TSA) και το βουτυρικό νάτριο (SB), δύο δομικά διαφορετικά HDACIs, προκάλεσαν επίσης απόπτωση μικρογλοίων. Η απόπτωση των μικρογλοίων συνοδεύτηκε από διαταραχή της δυναμικής της μιτοχονδριακής μεμβράνης και αύξηση των επιπέδων ακετυλίωσης της πρωτεΐνης ιστόνης Η3. Επιπλέον, η προεπεξεργασία με SB ή TSA προκάλεσε ισχυρή μείωση των προ-φλεγμονωδών αποκρίσεων που προκαλούνται από LPS και προστάτευσε τους DA νευρώνες από βλάβη σε καλλιέργειες νευρώνων-γλοίων μεσοεγκεφάλου.

Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτά ρίχνουν φως σε έναν νέο μηχανισμό, μέσω του οποίου οι HDACIs προκαλούν νευροπροστασία και υπογραμμίζουν την πιθανή χρησιμότητα των HDACIs στην πρόληψη νευροεκφυλιστικών διαταραχών που σχετίζονται με φλεγμονή, όπως η νόσος του Πάρκινσον.

Αρκετές αναφορές υποδηλώνουν πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της θεραπείας με βαλπροϊκό οξύ (VPA) και του άξονα υπόφυσης-υπόφυσης-επινεφριδίων. Δεδομένου ότι το VPA μεταβάλλει τις μιτοχονδριακές λειτουργίες, θα πρέπει να αναμένεται δράση αυτού του φαρμάκου σε μια μιτοχονδριακή διαδικασία, όπως η σύνθεση στεροειδών στα επινεφριδιακά κύτταρα. Για να αποκαλυφθεί μια πιθανή δράση του VPA στα ίδια τα επινεφριδιακά κύτταρα, αυτή η μελέτη αξιολόγησε τις επιδράσεις του VPA στα ρυθμιστικά βήματα της οξείας διέγερσης της στεροειδογένεσης σε επινεφριδιακά κύτταρα Y1.

Αυτή η μελέτη δείχνει ότι το VPA αυξάνει την παραγωγή προγεστερόνης σε μη διεγερμένα κύτταρα χωρίς να προκαλεί αύξηση των επιπέδων της πρωτεΐνης Steroidogenic Acute Regulatory (StAR), η οποία διευκολύνει τη μεταφορά χοληστερόλης. Αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι το VPA αυξάνει τη μιτοχονδριακή μεταφορά χοληστερόλης μέσω ενός μηχανισμού ανεξάρτητου από τη StAR και υποστηρίζεται περαιτέρω από το γεγονός ότι σε απομονωμένα μιτοχόνδρια το VPA διεγείρει τον μεταβολισμό της εξωγενούς χοληστερόλης σε προγεστερόνη.

Το VPA μειώνει επίσης την αύξηση της πρωτεΐνης StAR, των επιπέδων mRNA, της δραστηριότητας του υποκινητή και της παραγωγής προγεστερόνης που προκαλείται από cAMP. Συνοπτικά, τα παρόντα δεδομένα δείχνουν ότι το VPA μπορεί να μεταβάλει την παραγωγή στεροειδών στα επινεφριδιακά κύτταρα μέσω ενός σύνθετου μηχανισμού που περιλαμβάνει κυρίως μια δράση στην πρόσβαση της χοληστερόλης στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη. Η επαγόμενη από VPA αύξηση της βασικής στεροειδογένεσης θα μπορούσε να συνδεθεί με την αύξηση της βασικής κορτιζολαιμίας που περιγράφεται σε ασθενείς υπό θεραπεία με VPA.

Αν και το βαλπροϊκό οξύ (VPA) είναι ένας αποδεδειγμένος αντισπασμωδικός παράγοντας με σχετικά λίγες παρενέργειες, το VPA έχει αναφερθεί ως η τρίτη πιο κοινή ξενωβιοτική ουσία που ύποπτα προκαλεί θάνατο λόγω ηπατικής βλάβης. Σε αυτή τη μελέτη, διερευνήθηκαν οι κυτταρικές οδοί που εμπλέκονται στην ηπατοτοξικότητα του VPA σε απομονωμένα ηπατοκύτταρα αρουραίου.

Τεχνικές επιταχυνόμενης ανίχνευσης κυτταροτοξικού μηχανισμού (ACMS) χρησιμοποιώντας φθορίζουσες χρωστικές, συμπεριλαμβανομένων της ορθο-φθαλ-αλδεΰδης, της ροδαμίνης 123 και της ακριδινο-πορτοκαλί, εφαρμόστηκαν για τη μέτρηση του σχηματισμού ROS, της εξάντλησης γλουταθειόνης, της δυναμικής της μιτοχονδριακής μεμβράνης και της βλάβης της λυσοσωμικής μεμβράνης, αντίστοιχα.

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι η κυτταροτοξική δράση του VPA μεσολαβείται από διαρροή λυσοσωμικής μεμβράνης μαζί με σχηματισμό δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS) και μείωση της δυναμικής της μιτοχονδριακής μεμβράνης πριν από τη λύση των κυττάρων.

Η επώαση ηπατοκυττάρων με VPA προκάλεσε επίσης ταχεία εξάντληση γλουταθειόνης (GSH) των ηπατοκυττάρων, η οποία είναι ένας άλλος δείκτης κυτταρικού οξειδωτικού στρες. Η περισσότερη από την επαγόμενη από VPA εξάντληση GSH θα μπορούσε να αποδοθεί στην απέκκριση GSSG.

Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης ότι η CYP2EI εμπλέκεται στον μηχανισμό της κυτταροτοξικότητας του VPA.

Συμπεραίνεται ότι η ηπατοτοξικότητα του VPA είναι αποτέλεσμα μεταβολικής ενεργοποίησης από την CYP2E1 και σχηματισμού ROS, οδηγώντας σε λυσοσωμική αστάθεια, τοξική διασταυρούμενη επικοινωνία μιτοχονδρίων/λυσοσωμάτων και τελικά γενική κυτταρική πρωτεόλυση στα ηπατοκύτταρα αρουραίου.

Η έκθεση στη μήτρα στο βαλπροϊκό οξύ (VPA), έναν αναστολέα της ιστονικής δεακτυλάσης (HDAC), προκαλεί ανωμαλίες στο νευρικό σωλήνα, την καρδιά και τα άκρα. Το βαλπρομίδιο (VPD), το αμιδικό παράγωγο του VPA, δεν αναστέλλει τη δραστηριότητα της HDAC και είναι ένας ασθενής τερατογόνος παράγοντας in vivo. Ο λεπτομερής μηχανισμός δράσης του VPA ως τερατογόνου παράγοντα δεν είναι γνωστός.

Στόχος αυτής της μελέτης ήταν να ελεγχθεί η υπόθεση ότι το VPA διαταράσσει τη ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων που είναι κρίσιμα στη χονδρογένεση και την οστεογένεση κατά την ανάπτυξη των άκρων. Εμβρυϊκά μπροστινά άκρα ποντικών ημέρας 12 της κύησης αφαιρέθηκαν και εκτέθηκαν σε VPA ή VPD σε σύστημα καλλιέργειας οφθαλμικών μπουμπουκιών. Το VPA προκάλεσε σημαντική αύξηση των ανωμαλιών των άκρων εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση, η οποία συσχετίστηκε με την ανασταλτική του δράση στην HDAC. Η σηματοδότηση τόσο του Sox9 όσο και του Runx2, βασικών ρυθμιστών της χονδρογένεσης, ρυθμίστηκε κατάντη από το VPA.

Σε αντίθεση, το VPD είχε μικρή επίδραση στη μορφολογία των άκρων και καμία σημαντική επίδραση στη δραστηριότητα της HDAC ή στην έκφραση γονιδίων δεικτών. Έτσι, η έκθεση σε VPA διέταξε τη ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων-στόχων που εμπλέκονται άμεσα στη χονδρογένεση και την οστεογένεση στο αναπτυσσόμενο άκρο. Οι διαταραχές σε αυτές τις οδούς σηματοδότησης είναι πιθανότατα συνέπεια της αναστολής της HDAC, καθώς το VPD δεν επηρέασε την έκφρασή τους.

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη Δράση (Πλήρης) για το ΒΑΛΠΡΟΪΚΟ ΟΞΥ (15 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Οι ενδοφλέβιες και από του στόματος μορφές του βαλπροϊκού οξέος αναμένεται να παράγουν την ίδια AUC, Cmax και Cmin σε σταθερή κατάσταση. Ο από του στόματος χορηγούμενος φαρμακοκινητικός τύπος βραδείας αποδέσμευσης έχει Tmax 4 ώρες.

Αναμένονται διαφορές στον ρυθμό απορρόφησης από άλλους φαρμακοκινητικούς τύπους, αλλά δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές στο πλαίσιο της χρόνιας θεραπείας, πέραν της επίδρασης στη συχνότητα χορήγησης.

Οι διαφορές στην απορρόφηση μπορεί να δημιουργήσουν νωρίτερη Tmax ή υψηλότερες τιμές Cmax κατά την έναρξη της θεραπείας και μπορεί να επηρεαστούν διαφορετικά από τα γεύματα.

Ο φαρμακοκινητικός τύπος παρατεταμένης αποδέσμευσης είχε αύξηση της Tmax από 4 ώρες σε 8 ώρες όταν λαμβάνεται με τροφή. Συγκριτικά, ο φαρμακοκινητικός τύπος κάψουλας σπρέι είχε αύξηση της Tmax από 3,3 ώρες σε 4,8 ώρες.

Η βιοδιαθεσιμότητα αναφέρεται ότι είναι περίπου 90% με όλους τους από του στόματος χορηγούμενους φαρμακοκινητικούς τύπους, με τις εντεροδιαλυτές μορφές να φτάνουν πιθανώς το 100%.

Το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου απεκκρίνεται μέσω ηπατικής μεταβολισμού, περίπου 30-50%. Η άλλη κύρια συμβάλλουσα οδός είναι η μιτοχονδριακή β-οξείδωση, περίπου 40%. Άλλες οξειδωτικές οδοί αποτελούν επιπλέον 15-20%. Λιγότερο από 3% απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.

11 L/1,73m2.

0,56 L/ώρα/m2. Οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως 10 ετών έχουν 50% υψηλότερες κάθαρσεις ανά βάρος. Οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 10 ετών και άνω προσεγγίζουν τις τιμές των ενηλίκων.

Το βαλπροϊκό οξύ και το άλας του, το βαλπροϊκό νάτριο, απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Έχουν μετρηθεί συγκεντρώσεις γάλακτος έως και 15% του αντίστοιχου επιπέδου στον ορό της μητέρας.

Σε δύο βρέφη, τα επίπεδα ορού βαλπροϊκού οξέος ήταν 1,5% και 6,0% των μητρικών τιμών.

Η μελέτη μεταφοράς μέσω πλακούντα σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα (NHP) είναι ένα από τα κρίσιμα στοιχεία στην αξιολόγηση της αναπτυξιακής τοξικότητας λόγω της ομοιότητας μεταξύ NHP και ανθρώπων. Για να καθιερωθεί η μέθοδος για τον προσδιορισμό της μεταφοράς μέσω πλακούντα σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα, προσδιορίστηκαν οι τοξικοκινητικές παράμετροι του βαλπροϊκού οξέος (VPA), ενός φαρμάκου που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της επιληψίας σε έγκυες γυναίκες, σε έγκυες μακάκους cynomolgus.

Μετά τη σύλληψη, οι θηλυκές μακάκοι με αποδεδειγμένη εγκυμοσύνη λάμβαναν καθημερινά VPA σε δόσεις 0, 20, 60 και 180 mg/kg από του στόματος κατά την περίοδο της οργανογένεσης από την ημέρα της κύησης (GD) 20 έως 50. Οι συγκεντρώσεις VPA και του μεταβολίτη του, 4-ene-VPA, στο πλάσμα της μητέρας τις GDs 20 και 50, και οι συγκεντρώσεις VPA και 4-ene-VPA στον πλακούντα, το αμνιακό υγρό και το έμβρυο την GD 50 αναλύθηκαν με LC/MS/MS.

Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση VPA σε έγκυες μακάκους, οι συγκεντρώσεις VPA και 4-ene-VPA ήταν γενικά ανιχνεύσιμες στο πλάσμα από όλες τις ομάδες θεραπείας έως και 4-24 ώρες μετά τη δόση, αποδεικνύοντας ότι το VPA απορροφήθηκε και οι μακάκοι εκτέθηκαν συστηματικά σε VPA και 4-ene-VPA.

Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση VPA στους μακάκους, το VPA ανιχνεύθηκε στο αμνιακό υγρό, τον πλακούντα και το έμβρυο από όλες τις ομάδες θεραπείας, αποδεικνύοντας ότι το VPA μεταφέρθηκε μέσω του πλακούντα και το έμβρυο εκτέθηκε σε VPA, και οι εκθέσεις αυξήθηκαν με την αύξηση της δόσης.

Οι συγκεντρώσεις 4-ene-VPA στο αμνιακό υγρό και το έμβρυο ήταν κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης, αλλά μικρή ποσότητα 4-ene-VPA ανιχνεύθηκε στον πλακούντα.

Συμπερασματικά, οι έγκυες μακάκοι εκτέθηκαν σε VPA και 4-ene-VPA μετά από από του στόματος χορήγηση VPA σε δόσεις 20, 60 και 180 mg/kg κατά την περίοδο της οργανογένεσης. Το VPA μεταφέρθηκε μέσω του πλακούντα και το έμβρυο εκτέθηκε σε VPA με δοσοεξαρτώμενη έκθεση. Ο μεταβολίτης, 4-ene VPA, δεν ανιχνεύθηκε ούτε στο αμνιακό υγρό ούτε στο έμβρυο, αλλά μικρή ποσότητα 4-ene-VPA ανιχνεύθηκε στον πλακούντα.

Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι καθιερώθηκαν κατάλληλες διαδικασίες για τη διερεύνηση της μεταφοράς μέσω πλακούντα σε NHP, όπως η σύλληψη και η διάγνωση εγκυμοσύνης μέσω εξέτασης του εμβρυϊκού σάκου με υπερηχογραφία, η συλλογή αμνιακού υγρού, πλακούντα και εμβρύου μετά από καισαρική τομή, ακολουθούμενη από επαρκή βιοανάλυση και τοξικοκινητική ανάλυση, σε αυτή τη μελέτη χρησιμοποιώντας μακάκους cynomolgus.

Βαλπροϊκό οξύ - ταχεία απορρόφηση από το ΓΕΣ. ελαφρά καθυστέρηση όταν λαμβάνεται με τροφή. Η πρωτεϊνική πρόσδεση είναι υψηλή (90 έως 95%) σε συγκεντρώσεις ορού έως 50 ug/mL. Καθώς η συγκέντρωση αυξάνεται από 50 έως 100 ug/mL, το ποσοστό πρόσδεσης μειώνεται σε 80 έως 85% και το ελεύθερο κλάσμα γίνεται προοδευτικά μεγαλύτερο, αυξάνοντας έτσι την κλίση συγκέντρωσης στον εγκέφαλο.

Το βαλπροϊκό οξύ κατανέμεται στο μητρικό γάλα. Έχουν αναφερθεί συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα που κυμαίνονται από 1 έως 10% της συνολικής μητρικής συγκέντρωσης ορού.

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την Απορρόφηση, Κατανομή και Απέκκριση (Πλήρης) για το ΒΑΛΠΡΟΪΚΟ ΟΞΥ (8 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Πρωτεϊνική Πρόσδεση

Η πρωτεϊνική πρόσδεση είναι γραμμική σε χαμηλές συγκεντρώσεις με ελεύθερο κλάσμα περίπου 10% στα 40 mcg/mL, αλλά γίνεται μη γραμμική σε υψηλότερες συγκεντρώσεις με ελεύθερο κλάσμα 18,5% στα 135 mcg/mL.

Αυτό μπορεί να οφείλεται στην πρόσδεση σε ξεχωριστές θέσεις υψηλής και χαμηλής συγγένειας στις αλβουμίνες. Αναμένεται η πρόσδεση να μειώνεται στους ηλικιωμένους και τους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου μεταβολίζεται σε γλυκουρονικά συζεύγματα (30-50%) του μητρικού φαρμάκου ή των μεταβολιτών του. Ένα άλλο μεγάλο ποσοστό μεταβολίζεται μέσω μιτοχονδριακής β-οξείδωσης (40%). Το υπόλοιπο του μεταβολισμού (15-20%) συμβαίνει μέσω οξείδωσης, υδροξυλίωσης και αφυδρογόνωσης στις θέσεις ω, ω1, και ω2, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό υδροξυλίων, κετονών, καρβοξυλίων, ενός μεταβολίτη λακτόνης, διπλών δεσμών και συνδυασμών.

Στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ ηπατοτοξικότητας, επιπέδων γλυκουρονικών συζευγμάτων βαλπροϊκού οξέος (VPA) και των τοξικών μεταβολιτών του VPA (4-ene VPA και 2,4-diene VPA). Η μελέτη εξέτασε επίσης εάν η ηπατοτοξικότητα θα μπορούσε να προβλεφθεί από τα επίπεδα απέκκρισης στα ούρα του VPA και των τοξικών μεταβολιτών του.

Το VPA χορηγήθηκε από του στόματος σε αρουραίους σε ποσότητες που κυμαίνονταν από 20 mg/kg έως 500 mg/kg. Ποσοτικοποιήθηκαν η ελεύθερη και η ολική (ελεύθερη συν συζευγμένη με γλυκουρονικό) VPA, 4-ene VPA και 2,4-diene VPA στα ούρα και το ήπαρ με χρήση αεριοχρωματογραφίας-φασματομετρίας μάζας. Προσδιορίστηκαν επίσης τα επίπεδα ορού ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, αλανινικής αμινοτρανσφεράσης και α-γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης (α-GST) για τη μέτρηση του επιπέδου ηπατοτοξικότητας.

Το επίπεδο α-GST στον ορό αυξήθηκε ελαφρώς στη δόση των 20 mg/kg και σημαντικά στις δόσεις των 100 και 500 mg/kg· τα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης και αλανινικής αμινοτρανσφεράσης δεν άλλαξαν με τη χορήγηση αυξανόμενων δόσεων VPA.

Η ηπατική συγκέντρωση ελεύθερης 4-ene VPA και η απέκκριση στα ούρα ολικής 4-ene VPA ήταν οι μόνες μετρήσεις που συσχετίστηκαν με την αύξηση του επιπέδου α-GST στον ορό (p < 0,094 και p < 0,023 αντίστοιχα).

Από αυτά τα αποτελέσματα, συμπεραίνεται ότι η ηπατοτοξικότητα του VPA συσχετίζεται με την ηπατική συγκέντρωση 4-ene VPA και μπορεί να προβλεφθεί από την απέκκριση στα ούρα της ολικής 4-ene VPA.

Ιστορικό και Στόχος: Το βαλπροϊκό νάτριο είναι ένα ευρέως συνταγογραφούμενο αντιεπιληπτικό φάρμακο ευρέος φάσματος. Εμφανίζει υψηλή διατομική μεταβλητότητα στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική και έχει στενό θεραπευτικό εύρος. Αυτή η μελέτη αξιολόγησε τις επιδράσεις του πολυμορφικού ενζύμου μεταβολισμού ουριδίνης διφωσφορικής γλυκουρονoσιλτρανσφεράσης (UGT)1A6 (541A>G, 552A>C) στη φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού νατρίου σε ασθενείς με επιληψία που παρουσίασαν τοξικότητα στη θεραπεία.

Μέθοδοι: Ανάλυση γονότυπου των ασθενών έγινε με πολυμερική αλυσιδωτή αντίδραση-περιορισμό θραυσμάτων πολυμορφικής αλυσιδωτής αντίδρασης (RFLP) με αλληλούχιση. Οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα μετρήθηκαν με χρωματογραφία υγρών υψηλής απόδοσης αντίστροφης φάσης (HPLC) και τα δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας μη-διαμερισματική προσέγγιση.

Αποτελέσματα: Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδήλωσαν σημαντική γονοτυπική καθώς και αλληλική συσχέτιση με την τοξικότητα του βαλπροϊκού οξέος για τα πολυμορφικά ένζυμα UGT1A6 (541A>G) ή UGT1A6 (552A>C). Ο χρόνος ημιζωής αποβολής (t 1/2 = 40,2 ώρες) του βαλπροϊκού οξέος ήταν μεγαλύτερος και ο ρυθμός κάθαρσης (CL = 917 mL/ώρα) ήταν χαμηλότερος στην ομάδα των κακών μεταβολιστών της πολυμορφίας UGT1A6 (552A>C) που εμφάνισαν τοξικότητα, σε σύγκριση με την ομάδα των ενδιάμεσων μεταβολιστών (t 1/2 = 35,5 ώρες, CL = 1.022 mL/ώρα) ή την ομάδα των εκτεταμένων μεταβολιστών (t 1/2 = 25,4 ώρες, CL = 1.404 mL/ώρα).

Συμπέρασμα: Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι ο γενετικός πολυμορφισμός UGT1A6 (552A>C) διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη σταθερή κατάσταση συγκέντρωσης του βαλπροϊκού οξέος και, ως εκ τούτου, επηρεάζει την τοξικότητα του βαλπροϊκού οξέος που χρησιμοποιείται σε ασθενείς με επιληψία.

Η βιομετατροπή του βαλπροϊκού οξέος είναι πρωταρχικά ηπατική. Ορισμένοι μεταβολίτες μπορεί να έχουν φαρμακολογική ή τοξική δράση. Ο ρυθμός μεταβολισμού είναι ταχύτερος στα παιδιά και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα που επάγουν ένζυμα, όπως φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη και καρβαμαζεπίνη.

Το βαλπροϊκό οξύ μεταβολίζεται σχεδόν εξ ολοκλήρου από το ήπαρ. Σε ενήλικες ασθενείς σε μονοθεραπεία, 30-50% μιας χορηγούμενης δόσης εμφανίζεται στα ούρα ως γλυκουρονικό συζεύγμα. Η μιτοχονδριακή οξείδωση είναι η άλλη κύρια μεταβολική οδός, αντιπροσωπεύοντας συνήθως πάνω από 40% της δόσης. Συνήθως, λιγότερο από 15-20% της δόσης απεκκρίνεται με άλλους οξειδωτικούς μηχανισμούς. Λιγότερο από 3% μιας χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.

Το βαλπροϊκό οξύ έχει γνωστές ανθρώπινες μεταβολίτες που περιλαμβάνουν 5-Υδροξυβαλπροϊκό οξύ, 4-ene-βαλπροϊκό οξύ, (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-Τριυδροξυ-6-(2-προπυλοπεντανοϋλοξυ)οξάνιο-2-καρβοξυλικό οξύ, 4-Υδροξυβαλπροϊκό οξύ και 3-Υδροξυβαλπροϊκό οξύ.

Το βαλπροϊκό οξύ απορροφάται ταχέως από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Το βαλπροϊκό οξύ μεταβολίζεται σχεδόν εξ ολοκλήρου από το ήπαρ. Σε ενήλικες ασθενείς σε μονοθεραπεία, 30-50% μιας χορηγούμενης δόσης εμφανίζεται στα ούρα ως γλυκουρονικό συζεύγμα. Η μιτοχονδριακή οξείδωση είναι η άλλη κύρια μεταβολική οδός, αντιπροσωπεύοντας συνήθως πάνω από 40% της δόσης. Αυτά τα προϊόντα περιλαμβάνουν το 2-ν-προπυλοπεντ-2-ενοϊκό οξύ (δέλτα 2,3 VPE) και διάφορα παράγωγα συνενζύμου Α (CoA), συμπεριλαμβανομένων των VPA-CoA και δέλτα 2,3 VPE-CoA. Συνήθως, λιγότερο από 15-20% της δόσης απεκκρίνεται με άλλους οξειδωτικούς μηχανισμούς. Λιγότερο από 3% μιας χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα (A308).

Χρόνος ημιζωής: 9-16 ώρες (μετά από από του στόματος χορήγηση 250 mg έως 1000 mg).

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής

13-19 ώρες. Ο χρόνος ημιζωής σε νεογνά κυμαίνεται από 10-67 ώρες, ενώ ο χρόνος ημιζωής σε παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 2 μηνών κυμαίνεται από 7-13 ώρες.

Σε παιδιά, ο χρόνος ημιζωής του βαλπροϊκού οξέος μόνο του είναι 10 έως 11 ώρες· όταν προστίθενται άλλα φάρμακα, ο χρόνος ημιζωής μπορεί να μειωθεί σε 8 έως 9 ώρες. Έχουν αναφερθεί χρόνοι ημιζωής έως 30 ώρες σε υπερδοσολογία.

Μεταβλητός, από 6 έως 16 ώρες· μπορεί να είναι σημαντικά μεγαλύτερος σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, σε ηλικιωμένους και σε παιδιά έως 18 μηνών· μπορεί να είναι σημαντικά μικρότερος σε ασθενείς που λαμβάνουν ηπατικά ένζυμα-επαγωγικά αντισπασμωδικά. Σε μία μελέτη, ο χρόνος ημιζωής σε παιδιά κάτω των 10 ημερών κυμάνθηκε από 10 έως 67 ώρες σε σύγκριση με ένα εύρος 7 έως 13 ωρών σε παιδιά άνω των 2 μηνών.

MeSH classification

expand_more

Κατηγοριοποίηση MeSH

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ΣΠΑΣΜΩΝ ή τη μείωση της σοβαρότητάς τους.
Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τρόπο που εμποδίζει τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
Ουσίες που χρησιμοποιούνται για τις φαρμακολογικές τους δράσεις στα GABAεργικά συστήματα. Οι GABAεργικοί παράγοντες περιλαμβάνουν αγωνιστές, ανταγωνιστές, αναστολείς αποικοδόμησης ή πρόσληψης, απεκκριτές, πρόδρομες ουσίες και ρυθμιστές της λειτουργίας των υποδοχέων.
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία διπολικών διαταραχών ή μανίας που σχετίζεται με άλλες διαταραχές διάθεσης.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Κατηγοριοποίηση FDA

614OI1Z5WI

ΒΑΛΠΡΟΪΚΟ ΟΞΥ

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αντιεπιληπτικό Φάρμακο

Φυσιολογικές Επιδράσεις [PE] - Μειωμένη Αποδιοργανωμένη Ηλεκτρική Δραστηριότητα Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Σταθεροποιητής Διάθεσης

Το βαλπροϊκό οξύ είναι Αντιεπιληπτικό Φάρμακο και Σταθεροποιητής Διάθεσης. Η φυσιολογική επίδραση του βαλπροϊκού οξέος είναι μέσω της Μειωμένης Αποδιοργανωμένης Ηλεκτρικής Δραστηριότητας του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος.

ΒΑΛΠΡΟΪΚΟ ΟΞΥ

Αντιεπιληπτικό Φάρμακο [EPC]· Σταθεροποιητής Διάθεσης [EPC]· Μειωμένη Αποδιοργανωμένη Ηλεκτρική Δραστηριότητα Κεντρικού Νευρικού Συστήματος [PE]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

9-16 ώρες

DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

90-95%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά

DrugBank

science

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Επιληψία Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Επιληψία Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Νευρολογικών Νοσημάτων

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ Α1 N03AG01

Ενήλικες — Εστιακές κρίσεις: Μονοθεραπεία (1η/2η επιλογή)
- Εστιακής έναρξης κρίσεις με ή χωρίς αμφοτερόπλευρη επέκταση
- Ενήλικες > 16 ετών — αρχική αγωγή
Δοσολογία: Τιτλοποίηση · Συνεχής

⚠ Να αποφεύγεται σε γυναίκες και άνδρες αναπαραγωγικής ηλικίας — τερατογένεση & κίνδυνος νευροαναπτυξιακών διαταραχών.
ΒΗΜΑ Β N03AG01

Ενήλικες — Γενικευμένες τονικο-κλονικές κρίσεις
- Πρωτοπαθώς γενικευμένες ή αμφοτερόπλευρης έναρξης τονικο-κλονικές κρίσεις
Δοσολογία: Μονοθεραπεία · Συνεχής

⚠ Αυξημένη τερατογένεση — σχετική αντένδειξη στην αναπαραγωγική ηλικία.
ΒΗΜΑ Γ N03AG01

Ενήλικες — Αφαιρέσεις / Αφαιρετικά σύνδρομα
- Γενικευμένη επιληψία τύπου αφαιρέσεων
Δοσολογία: Μονοθεραπεία · Συνεχής

⚠ Σχετική αντένδειξη στην αναπαραγωγική ηλικία.
ΒΗΜΑ Δ N03AG01

Ενήλικες — Μυοκλονικές κρίσεις / Μυοκλονικά σύνδρομα
- Γενικευμένη επιληψία τύπου μυοκλονιών
Δοσολογία: Μονοθεραπεία · Συνεχής

⚠ Σχετική αντένδειξη στην αναπαραγωγική ηλικία.
ΒΗΜΑ Π N03AG01

Παιδιά < 16 ετών
- Εστιακή ή γενικευμένη επιληψία σε παιδιά < 16 ετών
- Καλοήθη σύνδρομα (Παναγιωτόπουλος, κεντρο-κροταφικές αιχμές), West, Lennox-Gastaut, Dravet, νεογνά
Δοσολογία: Valproate μονοθεραπεία · Συνεχής
ΒΗΜΑ Π N03AG01

Παιδιά < 16 ετών
- Εστιακή ή γενικευμένη επιληψία σε παιδιά < 16 ετών
- Καλοήθη σύνδρομα (Παναγιωτόπουλος, κεντρο-κροταφικές αιχμές), West, Lennox-Gastaut, Dravet, νεογνά
Δοσολογία: Valproate, Ethosuximide, Clobazam, μεθυλπρεδνιζολόνη · Συνεχής

trending_down

Απόσυρση / Deprescribing

IMPACT

Αντιεπιληπτικά φάρμακα

Σταδιακή μείωση CR: Μεσαίο DP: Μεσαίο

Συζητήστε τη σταδιακή μείωση/διακοπή για επιληψία και νευραλγία τριδύμου με ειδικό. Εάν η γκαμπαπεντίνη ή η πρεγκαμπαλίνη δεν είναι αποτελεσματικές ή δεν είναι ανεκτές για νευροπαθητικό πόνο ή χρόνιο πρωτοπαθή πόνο, διακόψτε τη θεραπεία σταδιακά για τουλάχιστον 1 εβδομάδα. Εξατομικεύστε τα σχήματα μείωσης με τον ασθενή. Η διάρκεια της απόσυρσης θα ποικίλλει ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς. Οι αλλαγές δόσης μπορεί να συμβαίνουν εβδομαδιαίως, ανά δεκαπενθήμερο ή μηνιαίως, ανάλογα με ένα συμφωνημένο σχήμα μείωσης με τον ασθενή. Σε κάθε αλλαγή δόσης, μειώστε την ημερήσια δόση ως εξής: γκαμπαπεντίνη κατά 300mg και πρεγκαμπαλίνη κατά 50mg. Εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες υπερτερούν των οφελών για υποθεραπευτικές δόσεις αντιεπιληπτικών φαρμάκων για ενδείξεις εκτός επιληψίας, διακόψτε σταδιακά και σταματήστε.

monitoringΑνταπόκριση του ασθενούς

open_in_new Δείτε στον οδηγό IMPACT arrow_forward

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

3121

Μοριακός τύπος

C8H16O2

Μοριακό βάρος

144.21

IUPAC

2-propylpentanoic acid

InChIKey

NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

Κατηγοριοποίηση MeSH

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ΣΠΑΣΜΩΝ ή τη μείωση της σοβαρότητάς τους.
Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τρόπο που εμποδίζει τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
Ουσίες που χρησιμοποιούνται για τις φαρμακολογικές τους δράσεις στα GABAεργικά συστήματα. Οι GABAεργικοί παράγοντες περιλαμβάνουν αγωνιστές, ανταγωνιστές, αναστολείς αποικοδόμησης ή πρόσληψης, απεκκριτές, πρόδρομες ουσίες και ρυθμιστές της λειτουργίας των υποδοχέων.
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία διπολικών διαταραχών ή μανίας που σχετίζεται με άλλες διαταραχές διάθεσης.