VALPROIC ACID(Βαλπροϊκό οξύ)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Κατά την πηγή: περίπου 8 με 20 ώρες
- DrugBank: 9-16 ώρες
- PubChem: 13-19 ώρες
Δέσμευση πρωτεϊνών
Το ποσοστό του φαρμάκου που κυκλοφορεί δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Δρα μόνο το ελεύθερο κλάσμα, γι' αυτό η υψηλή δέσμευση αυξάνει τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων εκτόπισης.
Απέκκριση
Η κύρια οδός αποβολής του φαρμάκου. Δείχνει πού χρειάζεται προσαρμογή δόσης — σε νεφρική ή σε ηπατική ανεπάρκεια.
Καθαρίζει (~5×t½)
Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.
Σκευάσματα και τιμές
Ενδείξεις κατά έγγραφο
Ατομικές ενδείξεις όπως δηλώνονται στα πιστοποιημένα κείμενα των SPC, με τεκμηρίωση
- Φόρτωση…
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
clinical_notes
Ενδείξεις
ΠΧΠ (SPC) §4.1
expand_more
Ενδείξεις
-
Γενικευμένες τονικοκλονικές επιληπτικές κρίσεις
- G40 Επιληψία και επιληπτικά σύνδρομα
-
Τυπικές και άτυπες επιληπτικές αφαιρέσεις
- G40 Επιληψία και επιληπτικά σύνδρομα
-
Εστιακές επιληπτικές κρίσεις
- G40 Επιληψία και επιληπτικά σύνδρομα
-
Μυοκλονική επιληψία
- G40 Επιληψία και επιληπτικά σύνδρομα
-
Αντιμετώπιση ανθεκτικών στη θεραπεία διαφόρων μορφών επιληψίας
Συμπληρωματικά με άλλα αντιεπιληπτικά
- G40 Επιληψία και επιληπτικά σύνδρομα
-
Θεραπεία του μανιακού επεισοδίου στη διπολική διαταραχή
όταν το λίθιο αντενδείκνυται ή δεν είναι ανεκτό. Η συνέχιση της θεραπείας μετά το μανιακό επεισόδιο θα μπορούσε να εξεταστεί σε ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί στο βαλπροϊκό για την οξεία μανία.
- F31 Διπολική συναισθηματική διαταραχή
medication
Μορφή & Εμφάνιση
ΠΧΠ (SPC) §3 · περιγραφή σκευάσματος DEPAKINE CHRONO
expand_more
Μορφή & Εμφάνιση
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από στόματος
- Χορήγηση: μία ή δύο φορές την ημέρα
- Δόση έναρξης: 10-15 mg/kg
- Τιτλοποίηση: Για ασθενείς που δεν λαμβάνουν άλλα αντιεπιληπτικά: Η δοσολογία αυξάνεται με διαδοχικά επίπεδα δόσης σε διαστήματα 3-5 ημερών για να επιτευχθεί η βέλτιστη δοσολογία σε περίπου μία εβδομάδα. Για ασθενείς που λαμβάνουν άλλα αντιεπιληπτικά: Η αντικατάσταση γίνεται σταδιακά για να επιτευχθεί η βέλτιστη δοσολογία μέσα σε περίπου δύο εβδομάδες, ενώ οι άλλες θεραπείες μειώνονται σταδιακά και σταματούν. Για μανιακά επεισόδια στη διπολική διαταραχή: Η δόση αυξάνεται με τον ταχύτερο δυνατό ρυθμό για να επιτευχθεί η χαμηλότερη θεραπευτική δόση που να δίνει το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα.
-
Βρέφη και παιδιάΟι φακελλίσκοι των 100 mg προορίζονται για βρέφη και παιδιά που μπορούν να καταπιούν μαλακές τροφές.
-
Κορίτσια, έφηβες και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και έγκυες γυναίκεςΔόσηχαμηλότερη αποτελεσματική δόσηΗ θεραπεία πρέπει να αρχίζει και να επιβλέπεται από ειδικό. Να αρχίζει μόνο εάν οι άλλες θεραπευτικές αγωγές είναι αναποτελεσματικές ή μη ανεκτές (βλ. **Ειδικές προειδοποιήσεις** και **Κύηση και γαλουχία**). Να συνταγογραφείται ως μονοθεραπεία και σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης, εάν είναι δυνατό. Η ημερήσια δόση πρέπει να χωρίζεται σε τουλάχιστον δύο μεμονωμένες δόσεις.
-
Παιδιά (Επιληψία)Δόση20-30 mg/kg ημερησίωςΜέγ. δόση60 mg/kg/ημέραΟι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά, όταν παίρνουν ημερήσιες δόσεις υψηλότερες από 50 mg/kg.
-
Ενήλικες (Επιληψία)Δόση20-30 mg/kg ημερησίωςΜέγ. δόση60 mg/kg/ημέραΟι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά, όταν παίρνουν ημερήσιες δόσεις υψηλότερες από 50 mg/kg.
-
Ηλικιωμένοι (Επιληψία)Δόσηχαμηλή αρχική δόσηΗ δόση θα πρέπει να προσδιοριστεί με βάση τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων και να αυξάνεται σταδιακά λαμβάνοντας υπόψη τη λήψη υγρών και τροφής, την αφυδάτωση, την υπνηλία και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες.
-
Ενήλικες (Μανιακά επεισόδια στη διπολική διαταραχή)Δόσημέση ημερήσια δόση 1.000 mg - 2.000 mgΗ ημερήσια δοσολογία πρέπει να καθορίζεται και να ελέγχεται εξατομικευμένα. Οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ημερήσιες δόσεις υψηλότερες από 45 mg/kg βάρους σώματος/ημέρα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Η συνέχιση της θεραπείας πρέπει να προσαρμόζεται εξατομικευμένα χρησιμοποιώντας τη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.
-
Παιδιά και Έφηβοι (Μανιακά επεισόδια στη διπολική διαταραχή)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 18 ετών.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Οξεία ή χρόνια ηπατίτιδα
-
Προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό σοβερής ηπατίτιδας, ειδικά αν σχετίζεται με φάρμακα
-
Υπερευαισθησία στο βαλπροϊκό ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Ηπατική πορφύρα
-
Γνωστές μιτοχονδριακές διαταραχές προκαλούμενες από μεταλλάξεις στο πυρηνικό γονίδιο που κωδικοποιεί το μιτοχονδριακό ένζυμο πολυμεράση γάμα, π.χ. σύνδρομο Alpers-HuttenlocherΠληθυσμόςΑσθενείς
-
Υπόνοια σχετιζόμενης με την πολυμεράση γάμα διαταραχήςΠληθυσμόςΠαιδιά κάτω των δύο ετών
-
Γνωστές διαταραχές του κύκλου της ουρίαςΠληθυσμόςΑσθενείς
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Σοβαρή ηπατική βλάβηΣοβαρήΠληθυσμόςΒρέφη και μικρά παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών, με σοβαρές επιληπτικές διαταραχές, ιδιαιτέρως αυτά με εγκεφαλική βλάβη, διανοητική καθυστέρηση και/ή συγγενή μεταβολική ή εκφυλιστική ασθένειαΆμεση αναφορά συμπτωμάτων στο γιατρό, άμεσες εξετάσεις (κλινική εξέταση, βιολογική αξιολόγηση ηπατικής λειτουργίας), διακοπή θεραπείας με βαλπροϊκό αν μη φυσιολογικός χρόνος προθρομβίνης και άλλες ανωμαλίες
-
Συγχορήγηση σαλικυλικώνΠληθυσμόςΑσθενείςΔιακοπή συγχορηγούμενων σαλικυλικών
-
ΠαγκρεατίτιδαΣοβαρήΠληθυσμόςΜικρά παιδιά, ασθενείς με σοβαρές επιληπτικές κρίσεις, νευρολογική ανεπάρκεια ή θεραπεία με συνδυασμό αντισπασμωδικών φαρμάκωνΆμεση ιατρική εξέταση σε οξύ κοιλιακό άλγος, διακοπή βαλπροϊκού σε περίπτωση παγκρεατίτιδας
-
ΥπνηλίαΠληθυσμόςΗλικιωμένοι ασθενείςΑύξηση της δόσης σταδιακά και υπό στενή παρακολούθηση
-
Χρήση σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας και εγκυμοσύνηΥψηλό τερατογόνο δυναμικόΠληθυσμόςΚορίτσια, έφηβες, γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, έγκυες γυναίκεςΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός αν εναλλακτικές είναι αναποτελεσματικές/μη ανεκτές. Επανεξέταση οφέλους/κινδύνου. Χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης. Ενημέρωση ασθενή για κινδύνους. Ταχύτατη συμβουλή γιατρού αν σχεδιάζει/πιθανή εγκυμοσύνη. Προσπάθειες για μετάταξη σε εναλλακτική πριν τη σύλληψη. Συνέχιση θεραπείας μόνο μετά επαναξιολόγηση από γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της επιληψίας ή της διπολικής διαταραχής.
-
Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφοράΜικρή αύξηση κινδύνουΠληθυσμόςΑσθενείς υπό αγωγή με αντιεπιληπτικούς παράγοντεςΠαρακολούθηση για συμπτώματα, εφαρμογή κατάλληλης θεραπείας, αναζήτηση άμεσης ιατρικής συμβουλής
-
Ταυτόχρονη χρήση με καρβαπενέμεςΔεν συνιστάται
-
Ενεργοποίηση ή επιδείνωση μιτοχονδριακών νόσων (ιδιαίτερα σχετιζόμενες με πολυμεράση γάμα μεταλλάξεις)Μεγαλύτερη συχνότητα οξείας ηπατικής ανεπάρκειας και θανάτων ηπατικής αιτιολογίαςΠληθυσμόςΑσθενείς με γνωστή ή υποπτευόμενη μιτοχονδριακή νόσο, ειδικά ασθενείς με κληρονομικά νευρομεταβολικά σύνδρομα προκαλούμενα από μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό γονίδιο του ενζύμου πολυμεράση γάμαΕξέταση για τη μετάλλαξη πολυμεράσης γάμα αν υπάρχει υπόνοια
-
Προφυλάξεις σε παιδιάΠληθυσμόςΠαιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετώνΣυνιστάται μονοθεραπεία. Υπολογισμός οφέλους έναντι κινδύνου ηπατικής βλάβης/παγκρεατίτιδας. Αποφυγή συγχορήγησης σαλικυλικών.
-
Δοσολογία σε νεφρική ανεπάρκειαΠληθυσμόςΑσθενείς με νεφρική ανεπάρκειαΊσως είναι απαραίτητο να μειωθεί η δοσολογία. Προσαρμογή δοσολογίας σύμφωνα με κλινικό έλεγχο.
-
Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματοςΠληθυσμόςΑσθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκοΣτάθμιση του πιθανού οφέλους έναντι του πιθανού κινδύνου
-
ΥπεραμμωνιαιμίαΠληθυσμόςΑσθενείς με υποψία ενζυμικής ανεπάρκειας του κύκλου της ουρίαςΕξετάσεις μεταβολισμού πριν τη θεραπεία
-
Αύξηση βάρουςΠληθυσμόςΑσθενείςΠροειδοποίηση ασθενών, λήψη κατάλληλων μέτρων για ελαχιστοποίηση
-
ΡαβδομυόλυσηΠληθυσμόςΑσθενείς με υποκείμενη τύπου ΙΙ ανεπάρκεια της καρνιτίνη-παλμιτοϋλτρανσφεράσης (CPT)Προειδοποίηση ασθενών για τον κίνδυνο
-
Κατανάλωση οινοπνευματωδώνΠληθυσμόςΑσθενείς υπό αγωγή με βαλπροϊκόΔεν συνιστάται
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Νευροληπτικά, αναστολείς ΜΑΟ, αντικαταθλιπτικά, βενζοδιαζεπίνεςπαρακολούθησηΤο βαλπροϊκό μπορεί να ενισχύσει τη δράση τουςΣύστασηΚλινική παρακολούθηση και προσαρμογή δοσολογίας
-
Δεν επηρεάζει τα επίπεδα λιθίου ορού
-
προσοχήΑυξάνει τις συγκεντρώσεις φαινοβαρβιτάλης στο πλάσμα (λόγω αναστολής ηπατικού καταβολισμού), μπορεί να εμφανιστεί καταστολήΣύστασηΚλινική παρακολούθηση για 15 ημέρες, άμεση μείωση δοσολογίας φαινοβαρβιτάλης αν παρατηρηθεί καταστολή, προσδιορισμός επιπέδων πλάσματος
-
παρακολούθησηΑυξάνει τα επίπεδα πριμιδόνης στο πλάσμα με επιδείνωση ανεπιθύμητων ενεργειών (καταστολή)ΣύστασηΚλινική παρακολούθηση, ειδικά στην αρχή της συγχορήγησης, προσαρμογή δοσολογικού σχήματος
-
παρακολούθησηΑυξάνει τη συνολική συγκέντρωση φαινυτοΐνης στο πλάσμα και την ελεύθερη φαινυτοΐνη με πιθανά συμπτώματα υπερδοσολογίαςΣύστασηΚλινική παρακολούθηση, αξιολόγηση ελεύθερης μορφής φαινυτοΐνης
-
παρακολούθησηΤο βαλπροϊκό μπορεί να ενισχύσει την τοξική δράση της καρβαμαζεπίνης, έχει αναφερθεί κλινική τοξικότηταΣύστασηΚλινική παρακολούθηση ιδιαίτερα κατά την έναρξη, ρύθμιση της δόσης
-
προσοχήΜειώνει το μεταβολισμό της λαμοτριγίνης και αυξάνει το χρόνο ημίσειας ζωής, πιθανή αύξηση τοξικότητας (σοβαρά δερματικά εξανθήματα)ΣύστασηΚλινική παρακολούθηση, ρύθμιση δόσης (μείωση λαμοτριγίνης)
-
προσοχήΜπορεί να αυξήσει την συγκέντρωση της ζιδοβουδίνης στο πλάσμα και την τοξικότητά της
-
ΦελβαμάτηΤο βαλπροϊκό οξύ πιθανώς να μειώσει τη μέση κάθαρση της φελβαμάτης έως και 16%
-
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις
-
προσοχήΤο βαλπροϊκό οξύ ενδέχεται να μειώσει τη συγκέντρωση της ολανζαπίνης στο πλάσμα
-
προσοχήΤο βαλπροϊκό οξύ ενδέχεται να οδηγήσει σε αύξηση στο επίπεδο πλάσματος της ρουφιναμίδης, ιδιαίτερα στα παιδιάΣύστασηΠρέπει να δίδεται προσοχή, ιδιαίτερα στα παιδιά
-
παρακολούθησηΜειώνουν τις συγκεντρώσεις βαλπροϊκού οξέος στον ορόΣύστασηΠροσαρμογή δοσολογικού σχήματος σύμφωνα με κλινική ανταπόκριση και επίπεδα στο αίμα
-
Φελβαμάτη (επί βαλπροϊκού)παρακολούθησηΜειώνει την κάθαρση του βαλπροϊκού οξέος στον ορό (22-50%) και αυξάνει τη συγκέντρωσή του στο πλάσμαΣύστασηΠαρακολούθηση δοσολογίας του βαλπροϊκού
-
Φαινυτοΐνη ή Φαινοβαρβιτάλη (επί βαλπροϊκού)παρακολούθησηΤα επίπεδα βαλπροϊκού μειώνονται, ενώ των μεταβολιτών του ενδέχεται να αυξηθούν. Κίνδυνος υπεραμμωνιαιμίαςΣύστασηΠαρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα υπεραμμωνιαιμίας
-
προσοχήΑυξάνει τον μεταβολισμό του βαλπροϊκού οξέος και έχει σπασμογόνο δράση, μπορεί να προκληθούν επιληπτικές κρίσεις
-
Φάρμακα με υψηλό βαθμό σύνδεσης με πρωτεΐνες (π.χ. ασπιρίνη)προσοχήΤα επίπεδα ελευθέρου βαλπροϊκού οξέος στον ορό μπορεί να αυξηθούν
-
Αντιπηκτικοί παράγοντες βιταμίνης ΚπαρακολούθησηΣύστασηΛεπτομερής έλεγχος του χρόνου προθρομβίνης
-
Σιμετιδίνη ή ΕρυθρομυκίνηπροσοχήΤα επίπεδα βαλπροϊκού στον ορό μπορούν να αυξηθούν (λόγω μειωμένου ηπατικού μεταβολισμού)
-
αντένδειξηΜειώσεις των επιπέδων βαλπροϊκού οξέος στο αίμα (60-100% εντός 2 ημερών), σχετίζεται με εμφάνιση σπασμώνΣύστασηΗ συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται. Αν δεν μπορεί να αποφευχθεί, στενή παρακολούθηση επιπέδων βαλπροϊκού οξέος.
-
προσοχήΜπορεί να μειώσει τα επίπεδα βαλπροϊκού οξέος στο αίμα οδηγώντας σε έλλειψη θεραπευτικού αποτελέσματοςΣύστασηΡύθμιση της δοσολογίας του βαλπροϊκού μπορεί να είναι απαραίτητη
-
Αναστολείς πρωτεάσης (λοπιναβίρη, ριτοναβίρη)προσοχήΜειώνουν το επίπεδο πλάσματος του βαλπροϊκού οξέος
-
προσοχήΕνδέχεται να οδηγήσει σε μείωση της απορρόφησης και των επιπέδων πλάσματος του βαλπροϊκού οξέος
-
Τοπιραμάτη ή ακεταζολαμίδηπαρακολούθησηΣυσχετισθεί με εγκεφαλοπάθεια και/ή υπεραμμωνιαιμίαΣύστασηΠαρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας
-
ΚετιαπίνηπροσοχήΕνδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο ουδετεροπενίας/λευκοπενίας
-
Οιστρογονικοί ή προγεστερονικοί παράγοντες (ορμονικά αντισυλληπτικά)Το βαλπροϊκό συνήθως δεν επάγει ενζυμική δράση και συνεπώς δε μειώνει τη δράση τους
-
Ηρεμιστικά και οινοπνεύμαπροσοχήΕπιτείνει την κατασταλτική δράση τους
-
Θυρεοειδικές δοκιμασίεςπροσοχήΜπορεί να επηρεάσει τις θυρεοειδικές δοκιμασίες
-
Δοκιμασία κετονικών σωμάτωνπροσοχήΕνδέχεται να δώσει ψευδώς θετικά αποτελέσματα σε διαβητικούς ασθενείς
-
Τροφή (με Βαλπροϊκό οξύ Chronosphere)Δεν επηρεάζει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα του βαλπροϊκού
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- ηπατική βλάβη (Συχνές)
- αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων (Συχνές)
- Ναυτία
- Έμετος
- Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
- Διάρροια
- Παγκρεατίτιδα
- διαταραχή των ούλων (κυρίως υπερπλασία των ούλων) (Συχνές)
- στοματίτιδα (Συχνές)
- Υπονατριαιμία
- υπεραμμωνιαιμία (Σπάνιες)
- παχυσαρκία (Σπάνιες)
- μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (Σπάνιες)
- τρόμος (Πολύ συχνές)
- εξωπυραμιδική διαταραχή (Συχνές)
- σπασμός (Συχνές)
- επηρεασμένη μνήμη (Συχνές)
- νυσταγμός (Συχνές)
- κώμα (Όχι συχνές)
- εγκεφαλοπάθεια (Όχι συχνές)
- αναστρέψιμος παρκινσονισμός (Όχι συχνές)
- αταξία (Όχι συχνές)
- αναστρέψιμη άνοια που σχετίζεται με αναστρέψιμη εγκεφαλική ατροφία (Σπάνιες)
- νοητική διαταραχή (Σπάνιες)
- Λήθαργος
- Υπνηλία
- Κεφαλαλγία
- Παραισθησία
- Αναιμία
- Θρομβοπενία
- Ακοκκιοκυτταραιμία
- λευκοπενία (Όχι συχνές)
- πανκυτταροπενία (Όχι συχνές)
- ανεπάρκεια του μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης αμιγούς απλασίας της ερυθράς σειράς (Σπάνιες)
- μακροκυτταρική αναιμία (Σπάνιες)
- μακροκυττάρωση (Σπάνιες)
- αυξημένο σωματικό βάρος (Συχνές)
- παράγοντες πήξης μειωμένοι (τουλάχιστον ένας), (όπως παρατεταμένος χρόνος προθρομβίνης, παρατεταμένος χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης, παρατεταμένος χρόνος θρομβίνης, παρατεταμένο INR) (Σπάνιες)
- ανεπάρκεια βιοτίνης/ανεπάρκεια biotinidase (Σπάνιες)
- υπερευαισθησία (Συχνές)
- παροδική και/ή δοσο-σχετιζόμενη αλωπεκία (Συχνές)
- διαταραχές ονύχων και κοίτης ονύχων (Συχνές)
- διαταραχή της τριχοφυϊας (όπως ανώμαλη υφή τριχώματος, αλλαγή χρώματος τριχών, ανώμαλη ανάπτυξη τριχώματος) (Όχι συχνές)
- τοξική επιδερμική νεκρόλυση (Σπάνιες)
- σύνδρομο Φαρμακευτικού Εξανθήματος με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS) (Σπάνιες)
- Αγγειοοίδημα
- Εξάνθημα
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Πολύμορφο ερύθημα
- Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
- πυκνότητα οστικών μετάλλων μειωμένη (Όχι συχνές)
- οστεοπενία (Όχι συχνές)
- οστεοπόρωση και κατάγματα (Όχι συχνές)
- Ραβδομυόλυση
- Σύνδρομο Απρόσφορης Έκκρισης Αντιδιουρητικής Ορμόνης (SIADH) (Όχι συχνές)
- υπερέκκριση ανδρογόνων (υπερτρίχωση, ανδρογενετισμός, ακμή, αλωπεκία ανδρικού τύπου ή/και αυξημένα ανδρογόνα) (Όχι συχνές)
- υποθυρεοειδισμός (Σπάνιες)
- δυσμηνόρροια (Συχνές)
- αμηνόρροια (Όχι συχνές)
- ανδρική στειρότητα (Σπάνιες)
- πολυκυστικές ωοθήκες (Σπάνιες)
- Γυναικομαστία
- συγχυτική κατάσταση (Συχνές)
- ψευδαισθήσεις (Συχνές)
- επιθετικότητα (Συχνές)
- διέγερση (Συχνές)
- διαταραχή στην προσοχή (Συχνές)
- μη φυσιολογική συμπεριφορά (Σπάνιες)
- ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα (Σπάνιες)
- διαταραχή μάθησης (Σπάνιες)
- αιμορραγία (Συχνές)
- αγγειίτιδα (Όχι συχνές)
- απώλεια ακοής (Συχνές)
- πλευριτική συλλογή (Όχι συχνές)
- Νεφρική ανεπάρκεια
- ενούρηση (Σπάνιες)
- διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων σωληναρίων (Σπάνιες)
- αναστρέψιμο σύνδρομο Fanconi (Σπάνιες)
- υποθερμία (Όχι συχνές)
- μη σοβαρό περιφερικό οίδημα (Όχι συχνές)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΤρόμοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΆλγος άνω κοιλιακής χώραςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΑιμορραγίαΑγγειακές
-
ΣυχνέςΑναιμίαΑίμα
-
ΣυχνέςΑπώλεια ακοήςΑυτί
-
ΣυχνέςΑυξημένα ηπατικά ένζυμαΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΑυξημένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔιέγερσηΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΔιαταραχή προσοχήςΝευρικό
-
ΣυχνέςΔυσμηνόρροιαΑναπαραγωγικό
-
ΣυχνέςΕξωπυραμιδική διαταραχήΝευρικό
-
ΣυχνέςΕπηρεασμένη μνήμηΝευρικό
-
ΣυχνέςΕπιθετικότηταΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΗπατική βλάβηΉπαρ
-
ΣυχνέςΘρομβοπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΛήθαργοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΝυσταγμόςΝευρικό
-
ΣυχνέςΣπασμόςΝευρικό
-
ΣυχνέςΣτοματίτιδαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΣυγχυτική κατάστασηΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΥπερευαισθησίαΑνοσοποιητικό
-
ΣυχνέςΥπνηλίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΥπονατριαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΨευδαισθήσειςΨυχιατρικές
-
Συχνέςδιαταραχές ονύχων και κοίτης ονύχωνΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Συχνέςδιαταραχή των ούλων (υπερπλασία των ούλων)Διαταραχές του γαστρεντρικού
-
Συχνέςπαροδική και/ή δοσο-σχετιζόμενη αλωπεκίαΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Όχι συχνέςΑγγειίτιδαΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΑγγειοοίδημαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΑμηνόρροιαΑναπαραγωγικό
-
Όχι συχνέςΑταξίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΕγκεφαλοπάθειαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΚώμαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΛευκοπενίαΑίμα
-
Όχι συχνέςΝεφρική ανεπάρκειαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΟστεοπενίαΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΠαγκρεατίτιδαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΠανκυτταροπενίαΑίμα
-
Όχι συχνέςΠαραισθησίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΠλευριτική συλλογήΑναπνευστικό
-
Όχι συχνέςΣύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνηςΕνδοκρινικό
-
Όχι συχνέςΥποθερμίαΓενικές
-
Όχι συχνέςαναστρέψιμος παρκινσονισμόςΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Όχι συχνέςδιαταραχή της τριχοφυϊας (ανώμαλη υφή τριχώματος, αλλαγή χρώματος τριχών, ανώμαλη ανάπτυξη τριχώματος)Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Όχι συχνέςμη σοβαρό περιφερικό οίδημαΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
Όχι συχνέςοστεοπόρωση και κατάγματαΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Όχι συχνέςπυκνότητα οστικών μετάλλων μειωμένηΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Όχι συχνέςυπερέκκριση ανδρογόνων (υπερτρίχωση, ανδρογενετισμός, ακμή, αλωπεκία ανδρικού τύπου ή/και αυξημένα ανδρογόνα)Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος
-
ΣπάνιεςΑκοκκιοκυτταραιμίαΑίμα
-
ΣπάνιεςΔιάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων σωληναρίωνΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣπάνιεςΕνούρησηΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣπάνιεςΜη φυσιολογική συμπεριφοράΨυχιατρικές
-
ΣπάνιεςΜυελοδυσπλαστικό σύνδρομοΑίμα
-
ΣπάνιεςΝοητική διαταραχήΨυχιατρικές
-
ΣπάνιεςΠολύμορφο ερύθημαΔέρμα
-
ΣπάνιεςΡαβδομυόλυσηΜυοσκελετικό
-
ΣπάνιεςΣυστηματικός ερυθηματώδης λύκοςΑνοσοποιητικό
-
ΣπάνιεςΣύνδρομο Stevens-JohnsonΔέρμα
-
ΣπάνιεςΤοξική επιδερμική νεκρόλυσηΔέρμα
-
ΣπάνιεςΥποθυρεοειδισμόςΕνδοκρινικό
-
ΣπάνιεςΨυχοκινητική υπερδραστηριότηταΝευρικό
-
Σπάνιεςαναστρέψιμη άνοια που σχετίζεται με αναστρέψιμη εγκεφαλική ατροφίαΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Σπάνιεςαναστρέψιμο σύνδρομο FanconiΔιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
-
Σπάνιεςανδρική στειρότηταΔιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
-
Σπάνιεςανεπάρκεια βιοτίνης/ανεπάρκεια biotinidaseΠαρακλινικές εξετάσεις
-
Σπάνιεςανεπάρκεια του μυελού των οστών (συμπεριλαμβανομένης αμιγούς απλασίας της ερυθράς σειράς)Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
Σπάνιεςδιαταραχή μάθησηςΨυχιατρικές διαταραχές
-
ΣπάνιεςμακροκυττάρωσηΔιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
Σπάνιεςμακροκυτταρική αναιμίαΔιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
Σπάνιεςπαράγοντες πήξης μειωμένοι (π.χ. παρατεταμένος χρόνος προθρομβίνης, παρατεταμένος χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης, παρατεταμένος χρόνος θρομβίνης, παρατεταμένο INR)Παρακλινικές εξετάσεις
-
ΣπάνιεςπαχυσαρκίαΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
-
Σπάνιεςπολυκυστικές ωοθήκεςΔιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
-
Σπάνιεςσύνδρομο Φαρμακευτικού Εξανθήματος με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS)Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣπάνιεςυπεραμμωνιαιμίαΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
-
Πολύ σπάνιεςΓυναικομαστίαΑναπαραγωγικό
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑποφεύγεταιΤο Βαλπροϊκό οξύ Chronosphere δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στις έγκυες γυναίκες, εκτός εάν οι άλλες θεραπευτικές αγωγές είναι αναποτελεσματικές ή μη ανεκτές. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Ο κίνδυνος συγγενών δυσπλασιών (ανωμαλία του νευρικού σωλήνα, δυσμορφία του προσώπου, λαγώχειλο, λυκόστομα, στένωση του κρανίου, καρδιακές, νεφρικές και ουρογεννητικές ανωμαλίες, ανωμαλίες άκρων) και διαταραχών της ανάπτυξης (καθυστερήσεις στην πρώιμη ανάπτυξη, χαμηλότερες διανοητικές ικανότητες, προβλήματα μνήμης, αυξημένος κίνδυνος φάσματος αυτιστικής διαταραχής και ADHD) είναι δοσοεξαρτώμενος. Υπάρχουν επίσης κίνδυνοι για το νεογνό όπως αιμορραγικό σύνδρομο, υπογλυκαιμία, υποθυρεοειδισμός και σύνδρομο από απόσυρση φαρμάκου. Συνιστάται χρήση της ελάχιστης αποτελεσματικής δόσης, διαίρεση της δόσης, συμπλήρωμα φυλλικού οξέος και ειδικευμένη προγεννητική παρακολούθηση.
-
ΓαλουχίαΑποφεύγεταιΤο βαλπροϊκό απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα (1% έως 10% των μητρικών επιπέδων στον ορό). Έχουν παρουσιαστεί αιματολογικές διαταραχές σε θηλάζοντα νεογνά/βρέφη. Πρέπει να ληφθεί απόφαση για τη διακοπή του θηλασμού ή της θεραπείας λαμβάνοντας υπόψη το όφελος για το παιδί και τη γυναίκα.
-
ΓονιμότηταΑποφεύγεταιΈχουν αναφερθεί αμηνόρροια, πολυκυστικές ωοθήκες και αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης σε γυναίκες. Η χορήγηση βαλπροϊκού ενδέχεται να επηρεάσει δυσμενώς τη γονιμότητα στους άνδρες. Οι δυσλειτουργίες της γονιμότητας είναι αναστρέψιμες μετά από τη διακοπή της θεραπευτικής αγωγής.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- κώμα με μυϊκή υποτονία
- μειωμένα αντανακλαστικά
- μύση
- μειωμένες αναπνευστικές λειτουργίες
- μεταβολική οξέωση
- υπόταση
- κυκλοφορική κατέρρειψη/καταπληξία
- επιληπτικές κρίσεις
- ενδοκρανιακή υπέρταση (σχετιζόμενη με εγκεφαλικό οίδημα)
- υπερνατριαιμία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιεπιληπτικό ευρέως φάσματος, κωδικός ATC: N03AG01.
Το βαλπροϊκό επιδρά κυρίως στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Φαρμακολογικές μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το βαλπροϊκό έχει αντισπασμωδικές ιδιότητες σε διάφορα μοντέλα πειραματικής επιληψίας (γενικευμένες και εστιακές επιληπτικές κρίσεις). Σε ανθρώπους, το βαλπροϊκό, έχει επίσης δείξει αντιεπιληπτική δραστηριότητα σε διαφόρους τύπους επιληψίας.
Μηχανισμός δράσης
Ο βασικός μηχανισμός δράσης του φαίνεται να συνδέεται με την ενίσχυση της GΑΒΑεργικής οδού.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
- Το βαλπροϊκό νάτριο έχει δείξει ότι διεγείρει την αντιγραφή του ιού HIV-1 σε ορισμένες in vitro μελέτες. Ωστόσο, αυτό το αποτέλεσμα είναι μέτριο, ασταθές, μη συσχετιζόμενο με τη δοσολογία, και δεν έχει αναφερθεί σε ασθενείς.
- Υπάρχει μία μελέτη 52 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο καθώς και άλλες ανοικτού σχεδιασμού μελέτες που περιλαμβάνουν και διπολική διαταραχή ταχείας εναλλαγής, οι οποίες δείχνουν σαφή αποτελεσματικότητα στην πρόληψη του μανιακού επεισοδίου και στην πρόληψη υποτροπής της διπολικής διαταραχής.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Sodium valproate
- Η βιοδιαθεσιμότητα του βαλπροϊκού νατρίου πλησιάζει το 100% μετά από ενδοφλέβια ή από στόματος χορήγηση.
- Ο όγκος κατανομής περιορίζεται βασικά στο αίμα και το υγρό ταχείας εξωκυτταρικής ανταλλαγής. Η συγκέντρωση του βαλπροϊκού οξέος στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό πλησιάζει τη συγκέντρωση του ελεύθερου στο πλάσμα. Το βαλπροϊκό διαπερνά τον πλακούντα. Όταν χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν, απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα, σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις (μεταξύ 1 και 10% της συνολικής συγκέντρωσης στον ορό).
- Τα θεραπευτικά επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε σύντομο χρονικό διάστημα (3-4 ημέρες) μετά την από στόματος χορήγηση. Στην ενδοφλέβια χορήγηση, τα θεραπευτικά επίπεδα στο πλάσμα μπορούν να επιτευχθούν σε λίγα λεπτά και μετά να διατηρηθούν με ενδοφλέβια έγχυση.
- Το βαλπροϊκό συνδέεται σε μεγάλη έκταση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες είναι δοσοεξαρτώμενη και ανάλογη με τις διαθέσιμες προς κορεσμό πρωτεΐνες.
- Το μόριο του βαλπροϊκού μπορεί να απομακρυνθεί με διάλυση αλλά μόνο η ελεύθερη μορφή (περίπου 10%) απεκκρίνεται.
- Αντίθετα από τα άλλα αντιεπιληπτικά, το βαλπροϊκό νάτριο δεν αυξάνει ούτε την αυτοδιάσπασή του, ούτε των άλλων παραγόντων όπως τα οιστρογόνα ή η προγεστερόνη. Αυτό οφείλεται στην απουσία ενζυματικής δράσης που να περιλαμβάνει το κυτόχρωμα Ρ450.
- Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 8 με 20 ώρες. Συνήθως είναι μικρότερος στα παιδιά.
- Το βαλπροϊκό απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα, ακολουθώντας το μεταβολισμό μέσω σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ και β-οξείδωσης.
Βαλπροϊκό οξύ Chronosphere
Το Βαλπροϊκό οξύ Chronosphere είναι μία μορφή ελεγχόμενης αποδέσμευσης του Βαλπροϊκό οξύ. Σε σύγκριση με τη μορφή άμεσης αποδέσμευσης Βαλπροϊκό οξύ χαρακτηρίζεται, σε αντίστοιχες δόσεις, από:
- παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα
- χαμηλότερη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) (μείωση περίπου κατά 25%)
- σχετικά σταθερά επίπεδα, από 4 έως 14 ώρες μετά τη χορήγηση. Σαν αποτέλεσμα αυτής της μείωσης των διακυμάνσεων, οι συγκεντρώσεις του βαλπροϊκού οξέος είναι πιο ομαλές και έχουν μία πιο ομοιογενή κατανομή ανάμεσα σε νύχτα και ημέρα. Μετά τη χορήγηση της ίδιας δόσης 2 φορές ημερησίως, το εύρος των διακυμάνσεων στο πλάσμα μειώνεται κατά το ήμισυ. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 7 ώρες μετά τη χορήγηση με χρόνο ημίσειας ζωής για την απέκκριση μεταξύ 13 και 16 ωρών. Αυτό το φαρμακοκινητικό προφίλ δεν επηρεάζεται από τη λήψη του φαρμάκου μαζί με φαγητό.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Sodium valproate - Η βιοδιαθεσιμότητα του βαλπροϊκού νατρίου πλησιάζει το 100% μετά από ενδοφλέβια ή από στόματος χορήγηση. - Ο όγκος κατανομής περιορίζεται βασικά στο αίμα και το υγρό ταχείας εξωκυτταρικής ανταλλαγής. Η συγκέντρωση του…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη
-
Εξετάσεις ελέγχου της ηπατικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένου χρόνου προθρομβίνης, ινωδογόνου, παραγόντων πήξεως, χολερυθρίνης, τρανσαμινασών)
· Πριν την έναρξη, περιοδικά κατά τους πρώτους 6 μήνες
Όλοι οι ασθενείς, ειδικά σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (βρέφη, μικρά παιδιά < 3 ετών, με συγχορήγηση αντισπασμωδικών, εγκεφαλική βλάβη, διανοητική καθυστέρηση, συγγενή μεταβολική/εκφυλιστική ασθένεια)
- Εξετάσεις αίματος (έμμορφα συστατικά αίματος, μέτρηση αιμοπεταλίων, χρόνος ροής και εξετάσεις πηκτικότητας) · Πριν την έναρξη της θεραπείας ή πριν το χειρουργείο, καθώς και στην περίπτωση αυτόματων εκχυμώσεων ή αιμορραγιών
-
Εξετάσεις μεταβολισμού
· Πριν τη θεραπεία
Όταν υποψιαζόμαστε ενζυμική ανεπάρκεια του κύκλου της ουρίας
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Συμπεριφορές αυτοκτονίας | neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος | — | Ασθενείς υπό αγωγή με αντιεπιληπτικούς παράγοντες |
| Συμπτώματα αυτοκτονικού ιδεασμού | neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος | — | Ασθενείς υπό αγωγή με αντιεπιληπτικούς παράγοντες |
| Βάρος | monitor_weightΣωματομετρικά (βάρος/ΔΜΣ) | — | Ασθενείς (κατά την έναρξη της θεραπείας) |
| Εξέταση για τη μετάλλαξη πολυμεράσης γάμα | more_horizΆλλο / λοιπά | — | Ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό ή με συμπτώματα ενδεικτικά διαταραχής σχετιζόμενης με πολυμεράση γάμα |
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
- 11 L/1.73 m2 [ολικό βαλπροϊκό]
- 92 L/1.73 m2 [ελεύθερο βαλπροϊκό]
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
- ολική κάθαρση βαλπροϊκού = 0.56 L/hr/1.73 m2
- ελεύθερη κάθαρση βαλπροϊκού = 4.6 L/hr/1.73 m2
- 4.8 +/- 0.17 L/hr/1.73 m2 [άνδρες, κάθαρση ελεύθερου φαρμάκου]
- 4.7+/- 0.07 L/hr/1.73 m2 [γυναίκες, κάθαρση ελεύθερου φαρμάκου]
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το βαλπροϊκό οξύ έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την επίπτωση των σύνθετων μερικών επιληπτικών κρίσεων και των ημικρανιών. Βελτιώνει επίσης τον έλεγχο των συμπτωμάτων στη διπολική μανία.
Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί είναι άγνωστοι, θεωρείται ότι το βαλπροϊκό οξύ αυξάνει την περικορική αναστολή συμβάλλοντας στον έλεγχο του νευρικού συγχρονισμού. Επίσης, πιστεύεται ότι ασκεί νευροπροστατευτική δράση, αποτρέποντας τη βλάβη και τη νευρική εκφύλιση στην επιληψία, τις ημικρανίες και τη διπολική διαταραχή.
Το βαλπροϊκό οξύ είναι ηπατοτοξικό και τερατογόνο. Οι λόγοι γι’ αυτό είναι ασαφείς, αλλά έχουν αποδοθεί στις γονιδιωματικές επιδράσεις του φαρμάκου.
Μια μικρή μελέτη απόδειξης της ιδέας διαπίστωσε ότι το βαλπροϊκό οξύ αυξάνει την κάθαρση του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) όταν συνδυάζεται με την αντιρετροϊκή θεραπεία υψηλής δραστικότητας (HAART) επανενεργοποιώντας τον ιό για να επιτρέψει την κάθαρση. Ωστόσο, μια μεγαλύτερη πολυκεντρική δοκιμή απέτυχε να δείξει σημαντική επίδραση στα αποθετήρια του HIV όταν προστέθηκε στην HAART.
Η επισήμανση του FDA περιέχει προειδοποίηση σχετικά με την επανενεργοποίηση του HIV κατά τη χρήση βαλπροϊκού οξέος.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Οι ακριβείς μηχανισμοί μέσω των οποίων το βαλπροϊκό οξύ ασκεί τις δράσεις του στην επιληψία, τις ημικρανίες και τη διπολική διαταραχή είναι άγνωστοι, ωστόσο υπάρχουν αρκετές οδοί που μπορεί να συμβάλλουν στη δράση του φαρμάκου.
Το βαλπροϊκό οξύ είναι γνωστό ότι αναστέλλει τη σουκκινική ημιαλδεΰδη δεϋδρογονάση. Αυτή η αναστολή οδηγεί σε αύξηση της σουκκινικής ημιαλδεΰδης, η οποία δρα ως αναστολέας της GABA τρανσαμινασάσης, μειώνοντας τελικά τον μεταβολισμό της GABA και αυξάνοντας τη GΑΒΑεργική νευροδιαβίβαση. Καθώς η GABA είναι ένας ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής, αυτή η αύξηση οδηγεί σε αυξημένη ανασταλτική δραστηριότητα.
Μια πιθανή δευτερογενής συμβολή στην περικορική αναστολή είναι η άμεση καταστολή της δραστηριότητας των ρυθμιζόμενων από τάση διαύλων νατρίου και η έμμεση καταστολή μέσω επιδράσεων στην GABA.
Έχει επίσης προταθεί ότι το βαλπροϊκό οξύ επηρεάζει την οδό του εξωκυττάριου σηματοδοτικού παράγοντα-σχετιζόμενης κινάσης (ERK). Αυτές οι επιδράσεις φαίνεται να εξαρτώνται από τη μιτογόνο-ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση (MEK) και οδηγούν στη φωσφορυλίωση των ERK1/2. Αυτή η ενεργοποίηση αυξάνει την έκφραση διαφόρων κατάντη στόχων, συμπεριλαμβανομένου του ELK-1 με επακόλουθη αύξηση του c-fos, της πρωτεΐνης 43 που σχετίζεται με τον κώνο ανάπτυξης, η οποία συμβάλλει στην νευρική πλαστικότητα, της B-κυτταρικής λευχαιμίας/λεμφώματος-2, η οποία είναι μια αντι-αποπτωτική πρωτεΐνη, και του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF), ο οποίος εμπλέκεται επίσης στη νευρική πλαστικότητα και την ανάπτυξη. Η αυξημένη νευρογένεση και η ανάπτυξη νευριτών λόγω του βαλπροϊκού οξέος αποδίδονται στις επιδράσεις αυτής της οδού.
Μια επιπρόσθετη κατάντη επίδραση της αυξημένης έκφρασης BDNF φαίνεται να είναι η αύξηση των υποδοχέων GABAA, οι οποίοι συμβάλλουν περαιτέρω στην αυξημένη GΑΒΑεργική δραστηριότητα.
Το βαλπροϊκό οξύ ασκεί μη ανταγωνιστική έμμεση ανασταλτική επίδραση στη μυο-ινοσιτόλη-1-φωσφορικής συνθετάση. Αυτό οδηγεί σε μειωμένη σύνθεση de novo της ινοσιτόλης μονοφωσφατάσης και επακόλουθη εξάντληση ινοσιτόλης. Δεν είναι γνωστό πώς αυτό συνέβαλε στις επιδράσεις του βαλπροϊκού οξέος στη διπολική διαταραχή, αλλά η [λιθίου] είναι γνωστό ότι ασκεί παρόμοια επίδραση εξάντλησης ινοσιτόλης.
Η έκθεση σε βαλπροϊκό οξύ φαίνεται επίσης να προκαλεί κατάντη ρύθμιση των πρωτεϊνών κινάσης C (PKC)-α και -ε, οι οποίες σχετίζονται δυνητικά με τη διπολική διαταραχή, καθώς η PKC ρυθμίζεται υπερβολικά στον μετωπιαίο φλοιό των διπολικών ασθενών. Αυτό υποστηρίζεται περαιτέρω από παρόμοια μείωση της PKC με τη λιθίου.
Η αναστολή της οδού PKC μπορεί επίσης να συμβάλλει στην προφύλαξη από ημικρανίες. Το μυριστοϋλιωμένο αλανινικό υποστρώτο της C κινάσης, ένα υπόστρωμα PKC, ρυθμίζεται επίσης κατάντη από το βαλπροϊκό οξύ και μπορεί να συμβάλει σε αλλαγές στην επαναδιαμόρφωση των συνάψεων μέσω επιδράσεων στον κυτταρικό σκελετό.
Το βαλπροϊκό οξύ φαίνεται επίσης να επηρεάζει τον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων. Λιγότερη ενσωμάτωση υποστρωμάτων λιπαρών οξέων σε στερόλες και γλυκερολίπιδα θεωρείται ότι επηρεάζει τη ρευστότητα της μεμβράνης και οδηγεί σε αυξημένο όριο δυναμικού ενέργειας, συμβάλλοντας δυνητικά στην αντιεπιληπτική δράση του βαλπροϊκού οξέος.
Το βαλπροϊκό οξύ έχει βρεθεί ότι είναι ένας μη ανταγωνιστικός άμεσος αναστολέας της εγκεφαλικής μικροσωμικής μακράς αλυσίδας λιπαρού οξέος-CoA συνθετάσης. Η αναστολή αυτού του ενζύμου μειώνει τη διαθέσιμη αραχιδο-CoA, ένα υπόστρωμα στην παραγωγή φλεγμονωδών προσταγλανδινών. Θεωρείται ότι αυτό μπορεί να είναι ένας μηχανισμός πίσω από την αποτελεσματικότητα του βαλπροϊκού οξέος στην προφύλαξη από ημικρανίες, καθώς οι ημικρανίες συνήθως αντιμετωπίζονται με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα που επίσης αναστέλλουν την παραγωγή προσταγλανδινών.
Τέλος, το βαλπροϊκό οξύ δρα ως άμεσος αναστολέας της ιστονικής δεακτυλάσης (HDAC). Η υπερακετυλίωση των υπολειμμάτων λυσίνης στις ιστόνες προωθεί τη χαλάρωση του DNA και επιτρέπει την αυξημένη μεταγραφή γονιδίων. Το εύρος των γονιδιωματικών επιδράσεων του βαλπροϊκού οξέος είναι ευρύ, με 461 γονίδια να ρυθμίζονται προς τα πάνω ή προς τα κάτω. Η σχέση αυτών των γονιδιωματικών επιδράσεων με τη θεραπευτική αξία δεν έχει πλήρως χαρακτηριστεί, ωστόσο η υπερακετυλίωση των H3 και H4 συσχετίζεται με βελτίωση των συμπτωμάτων σε διπολικούς ασθενείς. Η υπερακετυλίωση ιστονών στο γονίδιο BDNF, αυξάνοντας την έκφραση του BDNF, είναι γνωστό ότι συμβαίνει μετά από κρίση και θεωρείται ένας νευροπροστατευτικός μηχανισμός που το βαλπροϊκό οξύ μπορεί να ενισχύσει ή να παρατείνει.
Η υπερακετυλίωση H3 σχετίζεται με μείωση της γλυκεραλδεΰδης-3-φωσφορικής δεϋδρογονάσης, ενός προ-αποπτωτικού ενζύμου, συμβάλλοντας περαιτέρω στις νευροπροστατευτικές επιδράσεις του βαλπροϊκού οξέος.
Το βαλπροϊκό οξύ (VPA), ένα ευρέως συνταγογραφούμενο φάρμακο για επιληπτικές κρίσεις και διπολική διαταραχή, έχει αποδειχθεί ότι είναι αναστολέας της ιστονικής δεακτυλάσης (HDAC). Μια προηγούμενη μελέτη έχει δείξει ότι η προεπεξεργασία με VPA μειώνει την προκαλούμενη από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) νευροτοξικότητα των ντοπαμινεργικών (DA) μέσω της αναστολής της υπερενεργοποίησης των μικρογλοίων. Στόχος αυτής της μελέτης ήταν να προσδιοριστεί ο μηχανισμός που βρίσκεται πίσω από την επαγόμενη από VPA εξασθένιση της υπερενεργοποίησης των μικρογλοίων χρησιμοποιώντας πρωτογενείς νευρώνες/γλοία ή εμπλουτισμένα γλοιακά κύτταρα από αρουραίους. Άλλοι αναστολείς της ιστονικής δεακτυλάσης (HDACIs) συγκρίθηκαν με το VPA για τις επιδράσεις τους στη δραστηριότητα των μικρογλοίων.
Διαπιστώσαμε ότι το VPA προκάλεσε απόπτωση κυττάρων μικρογλοίων με τρόπο που εξαρτάται από τον χρόνο και τη συγκέντρωση. Τα κύτταρα μικρογλοίων που υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με VPA εμφάνισαν τυπικά χαρακτηριστικά απόπτωσης, συμπεριλαμβανομένης της εξωτερικοποίησης φωσφατιδυλοσερίνης, της συμπύκνωσης χρωματίνης και του κατακερματισμού DNA. Περαιτέρω μελέτες αποκάλυψαν ότι η τριχοστατίνη Α (TSA) και το βουτυρικό νάτριο (SB), δύο δομικά διαφορετικά HDACIs, προκάλεσαν επίσης απόπτωση μικρογλοίων. Η απόπτωση των μικρογλοίων συνοδεύτηκε από διαταραχή της δυναμικής της μιτοχονδριακής μεμβράνης και αύξηση των επιπέδων ακετυλίωσης της πρωτεΐνης ιστόνης Η3. Επιπλέον, η προεπεξεργασία με SB ή TSA προκάλεσε ισχυρή μείωση των προ-φλεγμονωδών αποκρίσεων που προκαλούνται από LPS και προστάτευσε τους DA νευρώνες από βλάβη σε καλλιέργειες νευρώνων-γλοίων μεσοεγκεφάλου.
Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτά ρίχνουν φως σε έναν νέο μηχανισμό, μέσω του οποίου οι HDACIs προκαλούν νευροπροστασία και υπογραμμίζουν την πιθανή χρησιμότητα των HDACIs στην πρόληψη νευροεκφυλιστικών διαταραχών που σχετίζονται με φλεγμονή, όπως η νόσος του Πάρκινσον.
Αρκετές αναφορές υποδηλώνουν πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της θεραπείας με βαλπροϊκό οξύ (VPA) και του άξονα υπόφυσης-υπόφυσης-επινεφριδίων. Δεδομένου ότι το VPA μεταβάλλει τις μιτοχονδριακές λειτουργίες, θα πρέπει να αναμένεται δράση αυτού του φαρμάκου σε μια μιτοχονδριακή διαδικασία, όπως η σύνθεση στεροειδών στα επινεφριδιακά κύτταρα. Για να αποκαλυφθεί μια πιθανή δράση του VPA στα ίδια τα επινεφριδιακά κύτταρα, αυτή η μελέτη αξιολόγησε τις επιδράσεις του VPA στα ρυθμιστικά βήματα της οξείας διέγερσης της στεροειδογένεσης σε επινεφριδιακά κύτταρα Y1.
Αυτή η μελέτη δείχνει ότι το VPA αυξάνει την παραγωγή προγεστερόνης σε μη διεγερμένα κύτταρα χωρίς να προκαλεί αύξηση των επιπέδων της πρωτεΐνης Steroidogenic Acute Regulatory (StAR), η οποία διευκολύνει τη μεταφορά χοληστερόλης. Αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι το VPA αυξάνει τη μιτοχονδριακή μεταφορά χοληστερόλης μέσω ενός μηχανισμού ανεξάρτητου από τη StAR και υποστηρίζεται περαιτέρω από το γεγονός ότι σε απομονωμένα μιτοχόνδρια το VPA διεγείρει τον μεταβολισμό της εξωγενούς χοληστερόλης σε προγεστερόνη.
Το VPA μειώνει επίσης την αύξηση της πρωτεΐνης StAR, των επιπέδων mRNA, της δραστηριότητας του υποκινητή και της παραγωγής προγεστερόνης που προκαλείται από cAMP. Συνοπτικά, τα παρόντα δεδομένα δείχνουν ότι το VPA μπορεί να μεταβάλει την παραγωγή στεροειδών στα επινεφριδιακά κύτταρα μέσω ενός σύνθετου μηχανισμού που περιλαμβάνει κυρίως μια δράση στην πρόσβαση της χοληστερόλης στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη. Η επαγόμενη από VPA αύξηση της βασικής στεροειδογένεσης θα μπορούσε να συνδεθεί με την αύξηση της βασικής κορτιζολαιμίας που περιγράφεται σε ασθενείς υπό θεραπεία με VPA.
Αν και το βαλπροϊκό οξύ (VPA) είναι ένας αποδεδειγμένος αντισπασμωδικός παράγοντας με σχετικά λίγες παρενέργειες, το VPA έχει αναφερθεί ως η τρίτη πιο κοινή ξενωβιοτική ουσία που ύποπτα προκαλεί θάνατο λόγω ηπατικής βλάβης. Σε αυτή τη μελέτη, διερευνήθηκαν οι κυτταρικές οδοί που εμπλέκονται στην ηπατοτοξικότητα του VPA σε απομονωμένα ηπατοκύτταρα αρουραίου.
Τεχνικές επιταχυνόμενης ανίχνευσης κυτταροτοξικού μηχανισμού (ACMS) χρησιμοποιώντας φθορίζουσες χρωστικές, συμπεριλαμβανομένων της ορθο-φθαλ-αλδεΰδης, της ροδαμίνης 123 και της ακριδινο-πορτοκαλί, εφαρμόστηκαν για τη μέτρηση του σχηματισμού ROS, της εξάντλησης γλουταθειόνης, της δυναμικής της μιτοχονδριακής μεμβράνης και της βλάβης της λυσοσωμικής μεμβράνης, αντίστοιχα.
Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι η κυτταροτοξική δράση του VPA μεσολαβείται από διαρροή λυσοσωμικής μεμβράνης μαζί με σχηματισμό δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS) και μείωση της δυναμικής της μιτοχονδριακής μεμβράνης πριν από τη λύση των κυττάρων.
Η επώαση ηπατοκυττάρων με VPA προκάλεσε επίσης ταχεία εξάντληση γλουταθειόνης (GSH) των ηπατοκυττάρων, η οποία είναι ένας άλλος δείκτης κυτταρικού οξειδωτικού στρες. Η περισσότερη από την επαγόμενη από VPA εξάντληση GSH θα μπορούσε να αποδοθεί στην απέκκριση GSSG.
Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης ότι η CYP2EI εμπλέκεται στον μηχανισμό της κυτταροτοξικότητας του VPA.
Συμπεραίνεται ότι η ηπατοτοξικότητα του VPA είναι αποτέλεσμα μεταβολικής ενεργοποίησης από την CYP2E1 και σχηματισμού ROS, οδηγώντας σε λυσοσωμική αστάθεια, τοξική διασταυρούμενη επικοινωνία μιτοχονδρίων/λυσοσωμάτων και τελικά γενική κυτταρική πρωτεόλυση στα ηπατοκύτταρα αρουραίου.
Η έκθεση στη μήτρα στο βαλπροϊκό οξύ (VPA), έναν αναστολέα της ιστονικής δεακτυλάσης (HDAC), προκαλεί ανωμαλίες στο νευρικό σωλήνα, την καρδιά και τα άκρα. Το βαλπρομίδιο (VPD), το αμιδικό παράγωγο του VPA, δεν αναστέλλει τη δραστηριότητα της HDAC και είναι ένας ασθενής τερατογόνος παράγοντας in vivo. Ο λεπτομερής μηχανισμός δράσης του VPA ως τερατογόνου παράγοντα δεν είναι γνωστός.
Στόχος αυτής της μελέτης ήταν να ελεγχθεί η υπόθεση ότι το VPA διαταράσσει τη ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων που είναι κρίσιμα στη χονδρογένεση και την οστεογένεση κατά την ανάπτυξη των άκρων. Εμβρυϊκά μπροστινά άκρα ποντικών ημέρας 12 της κύησης αφαιρέθηκαν και εκτέθηκαν σε VPA ή VPD σε σύστημα καλλιέργειας οφθαλμικών μπουμπουκιών. Το VPA προκάλεσε σημαντική αύξηση των ανωμαλιών των άκρων εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση, η οποία συσχετίστηκε με την ανασταλτική του δράση στην HDAC. Η σηματοδότηση τόσο του Sox9 όσο και του Runx2, βασικών ρυθμιστών της χονδρογένεσης, ρυθμίστηκε κατάντη από το VPA.
Σε αντίθεση, το VPD είχε μικρή επίδραση στη μορφολογία των άκρων και καμία σημαντική επίδραση στη δραστηριότητα της HDAC ή στην έκφραση γονιδίων δεικτών. Έτσι, η έκθεση σε VPA διέταξε τη ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων-στόχων που εμπλέκονται άμεσα στη χονδρογένεση και την οστεογένεση στο αναπτυσσόμενο άκρο. Οι διαταραχές σε αυτές τις οδούς σηματοδότησης είναι πιθανότατα συνέπεια της αναστολής της HDAC, καθώς το VPD δεν επηρέασε την έκφρασή τους.
Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη Δράση (Πλήρης) για το ΒΑΛΠΡΟΪΚΟ ΟΞΥ (15 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Οι ενδοφλέβιες και από του στόματος μορφές του βαλπροϊκού οξέος αναμένεται να παράγουν την ίδια AUC, Cmax και Cmin σε σταθερή κατάσταση. Ο από του στόματος χορηγούμενος φαρμακοκινητικός τύπος βραδείας αποδέσμευσης έχει Tmax 4 ώρες.
Αναμένονται διαφορές στον ρυθμό απορρόφησης από άλλους φαρμακοκινητικούς τύπους, αλλά δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές στο πλαίσιο της χρόνιας θεραπείας, πέραν της επίδρασης στη συχνότητα χορήγησης.
Οι διαφορές στην απορρόφηση μπορεί να δημιουργήσουν νωρίτερη Tmax ή υψηλότερες τιμές Cmax κατά την έναρξη της θεραπείας και μπορεί να επηρεαστούν διαφορετικά από τα γεύματα.
Ο φαρμακοκινητικός τύπος παρατεταμένης αποδέσμευσης είχε αύξηση της Tmax από 4 ώρες σε 8 ώρες όταν λαμβάνεται με τροφή. Συγκριτικά, ο φαρμακοκινητικός τύπος κάψουλας σπρέι είχε αύξηση της Tmax από 3,3 ώρες σε 4,8 ώρες.
Η βιοδιαθεσιμότητα αναφέρεται ότι είναι περίπου 90% με όλους τους από του στόματος χορηγούμενους φαρμακοκινητικούς τύπους, με τις εντεροδιαλυτές μορφές να φτάνουν πιθανώς το 100%.
Το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου απεκκρίνεται μέσω ηπατικής μεταβολισμού, περίπου 30-50%. Η άλλη κύρια συμβάλλουσα οδός είναι η μιτοχονδριακή β-οξείδωση, περίπου 40%. Άλλες οξειδωτικές οδοί αποτελούν επιπλέον 15-20%. Λιγότερο από 3% απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.
11 L/1,73m2.
0,56 L/ώρα/m2. Οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως 10 ετών έχουν 50% υψηλότερες κάθαρσεις ανά βάρος. Οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 10 ετών και άνω προσεγγίζουν τις τιμές των ενηλίκων.
Το βαλπροϊκό οξύ και το άλας του, το βαλπροϊκό νάτριο, απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Έχουν μετρηθεί συγκεντρώσεις γάλακτος έως και 15% του αντίστοιχου επιπέδου στον ορό της μητέρας.
Σε δύο βρέφη, τα επίπεδα ορού βαλπροϊκού οξέος ήταν 1,5% και 6,0% των μητρικών τιμών.
Η μελέτη μεταφοράς μέσω πλακούντα σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα (NHP) είναι ένα από τα κρίσιμα στοιχεία στην αξιολόγηση της αναπτυξιακής τοξικότητας λόγω της ομοιότητας μεταξύ NHP και ανθρώπων. Για να καθιερωθεί η μέθοδος για τον προσδιορισμό της μεταφοράς μέσω πλακούντα σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα, προσδιορίστηκαν οι τοξικοκινητικές παράμετροι του βαλπροϊκού οξέος (VPA), ενός φαρμάκου που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της επιληψίας σε έγκυες γυναίκες, σε έγκυες μακάκους cynomolgus.
Μετά τη σύλληψη, οι θηλυκές μακάκοι με αποδεδειγμένη εγκυμοσύνη λάμβαναν καθημερινά VPA σε δόσεις 0, 20, 60 και 180 mg/kg από του στόματος κατά την περίοδο της οργανογένεσης από την ημέρα της κύησης (GD) 20 έως 50. Οι συγκεντρώσεις VPA και του μεταβολίτη του, 4-ene-VPA, στο πλάσμα της μητέρας τις GDs 20 και 50, και οι συγκεντρώσεις VPA και 4-ene-VPA στον πλακούντα, το αμνιακό υγρό και το έμβρυο την GD 50 αναλύθηκαν με LC/MS/MS.
Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση VPA σε έγκυες μακάκους, οι συγκεντρώσεις VPA και 4-ene-VPA ήταν γενικά ανιχνεύσιμες στο πλάσμα από όλες τις ομάδες θεραπείας έως και 4-24 ώρες μετά τη δόση, αποδεικνύοντας ότι το VPA απορροφήθηκε και οι μακάκοι εκτέθηκαν συστηματικά σε VPA και 4-ene-VPA.
Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση VPA στους μακάκους, το VPA ανιχνεύθηκε στο αμνιακό υγρό, τον πλακούντα και το έμβρυο από όλες τις ομάδες θεραπείας, αποδεικνύοντας ότι το VPA μεταφέρθηκε μέσω του πλακούντα και το έμβρυο εκτέθηκε σε VPA, και οι εκθέσεις αυξήθηκαν με την αύξηση της δόσης.
Οι συγκεντρώσεις 4-ene-VPA στο αμνιακό υγρό και το έμβρυο ήταν κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης, αλλά μικρή ποσότητα 4-ene-VPA ανιχνεύθηκε στον πλακούντα.
Συμπερασματικά, οι έγκυες μακάκοι εκτέθηκαν σε VPA και 4-ene-VPA μετά από από του στόματος χορήγηση VPA σε δόσεις 20, 60 και 180 mg/kg κατά την περίοδο της οργανογένεσης. Το VPA μεταφέρθηκε μέσω του πλακούντα και το έμβρυο εκτέθηκε σε VPA με δοσοεξαρτώμενη έκθεση. Ο μεταβολίτης, 4-ene VPA, δεν ανιχνεύθηκε ούτε στο αμνιακό υγρό ούτε στο έμβρυο, αλλά μικρή ποσότητα 4-ene-VPA ανιχνεύθηκε στον πλακούντα.
Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι καθιερώθηκαν κατάλληλες διαδικασίες για τη διερεύνηση της μεταφοράς μέσω πλακούντα σε NHP, όπως η σύλληψη και η διάγνωση εγκυμοσύνης μέσω εξέτασης του εμβρυϊκού σάκου με υπερηχογραφία, η συλλογή αμνιακού υγρού, πλακούντα και εμβρύου μετά από καισαρική τομή, ακολουθούμενη από επαρκή βιοανάλυση και τοξικοκινητική ανάλυση, σε αυτή τη μελέτη χρησιμοποιώντας μακάκους cynomolgus.
Βαλπροϊκό οξύ - ταχεία απορρόφηση από το ΓΕΣ. ελαφρά καθυστέρηση όταν λαμβάνεται με τροφή. Η πρωτεϊνική πρόσδεση είναι υψηλή (90 έως 95%) σε συγκεντρώσεις ορού έως 50 ug/mL. Καθώς η συγκέντρωση αυξάνεται από 50 έως 100 ug/mL, το ποσοστό πρόσδεσης μειώνεται σε 80 έως 85% και το ελεύθερο κλάσμα γίνεται προοδευτικά μεγαλύτερο, αυξάνοντας έτσι την κλίση συγκέντρωσης στον εγκέφαλο.
Το βαλπροϊκό οξύ κατανέμεται στο μητρικό γάλα. Έχουν αναφερθεί συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα που κυμαίνονται από 1 έως 10% της συνολικής μητρικής συγκέντρωσης ορού.
Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την Απορρόφηση, Κατανομή και Απέκκριση (Πλήρης) για το ΒΑΛΠΡΟΪΚΟ ΟΞΥ (8 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Πρωτεϊνική Πρόσδεση
Η πρωτεϊνική πρόσδεση είναι γραμμική σε χαμηλές συγκεντρώσεις με ελεύθερο κλάσμα περίπου 10% στα 40 mcg/mL, αλλά γίνεται μη γραμμική σε υψηλότερες συγκεντρώσεις με ελεύθερο κλάσμα 18,5% στα 135 mcg/mL.
Αυτό μπορεί να οφείλεται στην πρόσδεση σε ξεχωριστές θέσεις υψηλής και χαμηλής συγγένειας στις αλβουμίνες. Αναμένεται η πρόσδεση να μειώνεται στους ηλικιωμένους και τους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου μεταβολίζεται σε γλυκουρονικά συζεύγματα (30-50%) του μητρικού φαρμάκου ή των μεταβολιτών του. Ένα άλλο μεγάλο ποσοστό μεταβολίζεται μέσω μιτοχονδριακής β-οξείδωσης (40%). Το υπόλοιπο του μεταβολισμού (15-20%) συμβαίνει μέσω οξείδωσης, υδροξυλίωσης και αφυδρογόνωσης στις θέσεις ω, ω1, και ω2, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό υδροξυλίων, κετονών, καρβοξυλίων, ενός μεταβολίτη λακτόνης, διπλών δεσμών και συνδυασμών.
Στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ ηπατοτοξικότητας, επιπέδων γλυκουρονικών συζευγμάτων βαλπροϊκού οξέος (VPA) και των τοξικών μεταβολιτών του VPA (4-ene VPA και 2,4-diene VPA). Η μελέτη εξέτασε επίσης εάν η ηπατοτοξικότητα θα μπορούσε να προβλεφθεί από τα επίπεδα απέκκρισης στα ούρα του VPA και των τοξικών μεταβολιτών του.
Το VPA χορηγήθηκε από του στόματος σε αρουραίους σε ποσότητες που κυμαίνονταν από 20 mg/kg έως 500 mg/kg. Ποσοτικοποιήθηκαν η ελεύθερη και η ολική (ελεύθερη συν συζευγμένη με γλυκουρονικό) VPA, 4-ene VPA και 2,4-diene VPA στα ούρα και το ήπαρ με χρήση αεριοχρωματογραφίας-φασματομετρίας μάζας. Προσδιορίστηκαν επίσης τα επίπεδα ορού ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, αλανινικής αμινοτρανσφεράσης και α-γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης (α-GST) για τη μέτρηση του επιπέδου ηπατοτοξικότητας.
Το επίπεδο α-GST στον ορό αυξήθηκε ελαφρώς στη δόση των 20 mg/kg και σημαντικά στις δόσεις των 100 και 500 mg/kg· τα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης και αλανινικής αμινοτρανσφεράσης δεν άλλαξαν με τη χορήγηση αυξανόμενων δόσεων VPA.
Η ηπατική συγκέντρωση ελεύθερης 4-ene VPA και η απέκκριση στα ούρα ολικής 4-ene VPA ήταν οι μόνες μετρήσεις που συσχετίστηκαν με την αύξηση του επιπέδου α-GST στον ορό (p < 0,094 και p < 0,023 αντίστοιχα).
Από αυτά τα αποτελέσματα, συμπεραίνεται ότι η ηπατοτοξικότητα του VPA συσχετίζεται με την ηπατική συγκέντρωση 4-ene VPA και μπορεί να προβλεφθεί από την απέκκριση στα ούρα της ολικής 4-ene VPA.
Ιστορικό και Στόχος: Το βαλπροϊκό νάτριο είναι ένα ευρέως συνταγογραφούμενο αντιεπιληπτικό φάρμακο ευρέος φάσματος. Εμφανίζει υψηλή διατομική μεταβλητότητα στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική και έχει στενό θεραπευτικό εύρος. Αυτή η μελέτη αξιολόγησε τις επιδράσεις του πολυμορφικού ενζύμου μεταβολισμού ουριδίνης διφωσφορικής γλυκουρονοσιλτρανσφεράσης (UGT)1A6 (541A>G, 552A>C) στη φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού νατρίου σε ασθενείς με επιληψία που παρουσίασαν τοξικότητα στη θεραπεία.
Μέθοδοι: Ανάλυση γονότυπου των ασθενών έγινε με πολυμερική αλυσιδωτή αντίδραση-περιορισμό θραυσμάτων πολυμορφικής αλυσιδωτής αντίδρασης (RFLP) με αλληλούχιση. Οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα μετρήθηκαν με χρωματογραφία υγρών υψηλής απόδοσης αντίστροφης φάσης (HPLC) και τα δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας μη-διαμερισματική προσέγγιση.
Αποτελέσματα: Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδήλωσαν σημαντική γονοτυπική καθώς και αλληλική συσχέτιση με την τοξικότητα του βαλπροϊκού οξέος για τα πολυμορφικά ένζυμα UGT1A6 (541A>G) ή UGT1A6 (552A>C). Ο χρόνος ημιζωής αποβολής (t 1/2 = 40,2 ώρες) του βαλπροϊκού οξέος ήταν μεγαλύτερος και ο ρυθμός κάθαρσης (CL = 917 mL/ώρα) ήταν χαμηλότερος στην ομάδα των κακών μεταβολιστών της πολυμορφίας UGT1A6 (552A>C) που εμφάνισαν τοξικότητα, σε σύγκριση με την ομάδα των ενδιάμεσων μεταβολιστών (t 1/2 = 35,5 ώρες, CL = 1.022 mL/ώρα) ή την ομάδα των εκτεταμένων μεταβολιστών (t 1/2 = 25,4 ώρες, CL = 1.404 mL/ώρα).
Συμπέρασμα: Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι ο γενετικός πολυμορφισμός UGT1A6 (552A>C) διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη σταθερή κατάσταση συγκέντρωσης του βαλπροϊκού οξέος και, ως εκ τούτου, επηρεάζει την τοξικότητα του βαλπροϊκού οξέος που χρησιμοποιείται σε ασθενείς με επιληψία.
Η βιομετατροπή του βαλπροϊκού οξέος είναι πρωταρχικά ηπατική. Ορισμένοι μεταβολίτες μπορεί να έχουν φαρμακολογική ή τοξική δράση. Ο ρυθμός μεταβολισμού είναι ταχύτερος στα παιδιά και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα που επάγουν ένζυμα, όπως φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη και καρβαμαζεπίνη.
Το βαλπροϊκό οξύ μεταβολίζεται σχεδόν εξ ολοκλήρου από το ήπαρ. Σε ενήλικες ασθενείς σε μονοθεραπεία, 30-50% μιας χορηγούμενης δόσης εμφανίζεται στα ούρα ως γλυκουρονικό συζεύγμα. Η μιτοχονδριακή οξείδωση είναι η άλλη κύρια μεταβολική οδός, αντιπροσωπεύοντας συνήθως πάνω από 40% της δόσης. Συνήθως, λιγότερο από 15-20% της δόσης απεκκρίνεται με άλλους οξειδωτικούς μηχανισμούς. Λιγότερο από 3% μιας χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.
Το βαλπροϊκό οξύ έχει γνωστές ανθρώπινες μεταβολίτες που περιλαμβάνουν 5-Υδροξυβαλπροϊκό οξύ, 4-ene-βαλπροϊκό οξύ, (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-Τριυδροξυ-6-(2-προπυλοπεντανοϋλοξυ)οξάνιο-2-καρβοξυλικό οξύ, 4-Υδροξυβαλπροϊκό οξύ και 3-Υδροξυβαλπροϊκό οξύ.
Το βαλπροϊκό οξύ απορροφάται ταχέως από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Το βαλπροϊκό οξύ μεταβολίζεται σχεδόν εξ ολοκλήρου από το ήπαρ. Σε ενήλικες ασθενείς σε μονοθεραπεία, 30-50% μιας χορηγούμενης δόσης εμφανίζεται στα ούρα ως γλυκουρονικό συζεύγμα. Η μιτοχονδριακή οξείδωση είναι η άλλη κύρια μεταβολική οδός, αντιπροσωπεύοντας συνήθως πάνω από 40% της δόσης. Αυτά τα προϊόντα περιλαμβάνουν το 2-ν-προπυλοπεντ-2-ενοϊκό οξύ (δέλτα 2,3 VPE) και διάφορα παράγωγα συνενζύμου Α (CoA), συμπεριλαμβανομένων των VPA-CoA και δέλτα 2,3 VPE-CoA. Συνήθως, λιγότερο από 15-20% της δόσης απεκκρίνεται με άλλους οξειδωτικούς μηχανισμούς. Λιγότερο από 3% μιας χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα (A308).
Χρόνος ημιζωής: 9-16 ώρες (μετά από από του στόματος χορήγηση 250 mg έως 1000 mg).
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
13-19 ώρες. Ο χρόνος ημιζωής σε νεογνά κυμαίνεται από 10-67 ώρες, ενώ ο χρόνος ημιζωής σε παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 2 μηνών κυμαίνεται από 7-13 ώρες.
Σε παιδιά, ο χρόνος ημιζωής του βαλπροϊκού οξέος μόνο του είναι 10 έως 11 ώρες· όταν προστίθενται άλλα φάρμακα, ο χρόνος ημιζωής μπορεί να μειωθεί σε 8 έως 9 ώρες. Έχουν αναφερθεί χρόνοι ημιζωής έως 30 ώρες σε υπερδοσολογία.
Μεταβλητός, από 6 έως 16 ώρες· μπορεί να είναι σημαντικά μεγαλύτερος σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, σε ηλικιωμένους και σε παιδιά έως 18 μηνών· μπορεί να είναι σημαντικά μικρότερος σε ασθενείς που λαμβάνουν ηπατικά ένζυμα-επαγωγικά αντισπασμωδικά. Σε μία μελέτη, ο χρόνος ημιζωής σε παιδιά κάτω των 10 ημερών κυμάνθηκε από 10 έως 67 ώρες σε σύγκριση με ένα εύρος 7 έως 13 ωρών σε παιδιά άνω των 2 μηνών.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατηγοριοποίηση MeSH
- Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ΣΠΑΣΜΩΝ ή τη μείωση της σοβαρότητάς τους.
- Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τρόπο που εμποδίζει τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
- Ουσίες που χρησιμοποιούνται για τις φαρμακολογικές τους δράσεις στα GΑΒΑεργικά συστήματα. Οι GΑΒΑεργικοί παράγοντες περιλαμβάνουν αγωνιστές, ανταγωνιστές, αναστολείς αποικοδόμησης ή πρόσληψης, απεκκριτές, πρόδρομες ουσίες και ρυθμιστές της λειτουργίας των υποδοχέων.
- Παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία διπολικών διαταραχών ή μανίας που σχετίζεται με άλλες διαταραχές διάθεσης.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Κατηγοριοποίηση FDA
614OI1Z5WI
ΒΑΛΠΡΟΪΚΟ ΟΞΥ
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αντιεπιληπτικό Φάρμακο
Φυσιολογικές Επιδράσεις [PE] - Μειωμένη Αποδιοργανωμένη Ηλεκτρική Δραστηριότητα Κεντρικού Νευρικού Συστήματος
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Σταθεροποιητής Διάθεσης
Το βαλπροϊκό οξύ είναι Αντιεπιληπτικό Φάρμακο και Σταθεροποιητής Διάθεσης. Η φυσιολογική επίδραση του βαλπροϊκού οξέος είναι μέσω της Μειωμένης Αποδιοργανωμένης Ηλεκτρικής Δραστηριότητας του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος.
ΒΑΛΠΡΟΪΚΟ ΟΞΥ
Αντιεπιληπτικό Φάρμακο [EPC]· Σταθεροποιητής Διάθεσης [EPC]· Μειωμένη Αποδιοργανωμένη Ηλεκτρική Δραστηριότητα Κεντρικού Νευρικού Συστήματος [PE]
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Α1 N03AG01Ενήλικες — Εστιακές κρίσεις: Μονοθεραπεία (1η/2η επιλογή)
- Εστιακής έναρξης κρίσεις με ή χωρίς αμφοτερόπλευρη επέκταση
- Ενήλικες > 16 ετών — αρχική αγωγή
Δοσολογία: Τιτλοποίηση · Συνεχής⚠ Να αποφεύγεται σε γυναίκες και άνδρες αναπαραγωγικής ηλικίας — τερατογένεση & κίνδυνος νευροαναπτυξιακών διαταραχών. -
ΒΗΜΑ Β N03AG01Ενήλικες — Γενικευμένες τονικο-κλονικές κρίσεις
- Πρωτοπαθώς γενικευμένες ή αμφοτερόπλευρης έναρξης τονικο-κλονικές κρίσεις
Δοσολογία: Μονοθεραπεία · Συνεχής⚠ Αυξημένη τερατογένεση — σχετική αντένδειξη στην αναπαραγωγική ηλικία. -
ΒΗΜΑ Γ N03AG01Ενήλικες — Αφαιρέσεις / Αφαιρετικά σύνδρομα
- Γενικευμένη επιληψία τύπου αφαιρέσεων
Δοσολογία: Μονοθεραπεία · Συνεχής⚠ Σχετική αντένδειξη στην αναπαραγωγική ηλικία. -
ΒΗΜΑ Δ N03AG01Ενήλικες — Μυοκλονικές κρίσεις / Μυοκλονικά σύνδρομα
- Γενικευμένη επιληψία τύπου μυοκλονιών
Δοσολογία: Μονοθεραπεία · Συνεχής⚠ Σχετική αντένδειξη στην αναπαραγωγική ηλικία. -
ΒΗΜΑ Π N03AG01Παιδιά < 16 ετών
- Εστιακή ή γενικευμένη επιληψία σε παιδιά < 16 ετών
- Καλοήθη σύνδρομα (Παναγιωτόπουλος, κεντρο-κροταφικές αιχμές), West, Lennox-Gastaut, Dravet, νεογνά
Δοσολογία: Valproate μονοθεραπεία · Συνεχής -
ΒΗΜΑ Π N03AG01Παιδιά < 16 ετών
- Εστιακή ή γενικευμένη επιληψία σε παιδιά < 16 ετών
- Καλοήθη σύνδρομα (Παναγιωτόπουλος, κεντρο-κροταφικές αιχμές), West, Lennox-Gastaut, Dravet, νεογνά
Δοσολογία: Valproate, Ethosuximide, Clobazam, μεθυλπρεδνιζολόνη · Συνεχής
Απόσυρση / Deprescribing
Αντιεπιληπτικά φάρμακα
Συζητήστε τη σταδιακή μείωση/διακοπή για επιληψία και νευραλγία τριδύμου με ειδικό. Εάν η γκαμπαπεντίνη ή η πρεγκαμπαλίνη δεν είναι αποτελεσματικές ή δεν είναι ανεκτές για νευροπαθητικό πόνο ή χρόνιο πρωτοπαθή πόνο, διακόψτε τη θεραπεία σταδιακά για τουλάχιστον 1 εβδομάδα. Εξατομικεύστε τα σχήματα μείωσης με τον ασθενή. Η διάρκεια της απόσυρσης θα ποικίλλει ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς. Οι αλλαγές δόσης μπορεί να συμβαίνουν εβδομαδιαίως, ανά δεκαπενθήμερο ή μηνιαίως, ανάλογα με ένα συμφωνημένο σχήμα μείωσης με τον ασθενή. Σε κάθε αλλαγή δόσης, μειώστε την ημερήσια δόση ως εξής: γκαμπαπεντίνη κατά 300mg και πρεγκαμπαλίνη κατά 50mg. Εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες υπερτερούν των οφελών για υποθεραπευτικές δόσεις αντιεπιληπτικών φαρμάκων για ενδείξεις εκτός επιληψίας, διακόψτε σταδιακά και σταματήστε.
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Κατηγοριοποίηση MeSH
- Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ΣΠΑΣΜΩΝ ή τη μείωση της σοβαρότητάς τους.
- Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τρόπο που εμποδίζει τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
- Ουσίες που χρησιμοποιούνται για τις φαρμακολογικές τους δράσεις στα GΑΒΑεργικά συστήματα. Οι GΑΒΑεργικοί παράγοντες περιλαμβάνουν αγωνιστές, ανταγωνιστές, αναστολείς αποικοδόμησης ή πρόσληψης, απεκκριτές, πρόδρομες ουσίες και ρυθμιστές της λειτουργίας των υποδοχέων.
- Παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία διπολικών διαταραχών ή μανίας που σχετίζεται με άλλες διαταραχές διάθεσης.