Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EC01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

VEMURAFENIB

Βεμουραφενίμπη

### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η βεμουραφενίμπη είναι ένας **αναστολέας της BRAF κινάσης σερίνης-θρεονίνης**.

Εμπορικά Ονόματα

ZELBORAF

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC
medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Οδός:
Από του στόματος
Χορήγηση:
Με ή χωρίς φαγητό, αλλά η σταθερή πρόσληψη των δύο ημερήσιων δόσεων με άδειο στομάχι πρέπει να αποφεύγεται.
Δόση έναρξης:
960 mg δύο φορές την ημέρα
  • Ηλικιωμένοι
    Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών.
  • Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
    Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα. Κίνδυνος για αυξημένη έκθεση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
  • Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
    Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα. Οι ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Καμία σύσταση για τη δοσολογία.
  • Μη Καυκάσιοι ασθενείς
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία
  • Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα
warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Μετάλλαξη BRAF V600
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 όγκο
    Ο όγκος θα πρέπει να έχει επιβεβαιωθεί από επικυρωμένη δοκιμασία. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με άγριου τύπου BRAF κακόηθες μελάνωμα.
  • Αντίδραση υπερευαισθησίας
    σοβαρή
    Οριστική διακοπή της θεραπείας σε σοβαρές αντιδράσεις (αναφυλαξία, σύνδρομο Stevens-Johnson, γενικευμένο εξάνθημα, ερύθημα, υπόταση).
  • Δερματολογικές αντιδράσεις
    σοβαρή
    Οριστική διακοπή της θεραπείας σε σοβαρή δερματολογική αντίδραση (σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, DRESS).
  • Ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοβολία
    προσοχή
    Χρήση με προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα ή διαδοχικά με ακτινοθεραπεία.
  • Επιμήκυνση του διαστήματος QT
    υψηλή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με μη ελεγχόμενες ανωμαλίες ηλεκτρολυτών (μαγνήσιο), σύνδρομο μακρού QT, ή λήψη φαρμακευτικών προϊόντων που προκαλούν επιμήκυνση του QT
    Δεν συνιστάται η θεραπεία.
  • Επιμήκυνση του διαστήματος QT
    υψηλή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με QTc > 500 ms πριν την έναρξη της θεραπείας
    Δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας.
  • Επιμήκυνση του διαστήματος QT
    υψηλή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με QTc > 500 ms κατά τη διάρκεια της θεραπείας
    Προσωρινή διακοπή της θεραπείας, διόρθωση μη φυσιολογικών ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένου του μαγνησίου), έλεγχος παραγόντων καρδιακού κινδύνου. Επανέναρξη σε χαμηλότερη δόση όταν QTc < 500 ms.
  • Επιμήκυνση του διαστήματος QT
    υψηλή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με αύξηση QTc > 500 ms ΚΑΙ μεταβολή > 60 ms από τις τιμές προ θεραπείας
    Οριστική διακοπή της θεραπείας.
  • Οφθαλμολογικές αντιδράσεις
    σοβαρή
    Παρακολούθηση των ασθενών σε τακτική βάση για οφθαλμολογικές αντιδράσεις (ραγοειδίτιδα, ιρίτιδα, απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς).
  • Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (cuSCC)
    Αφαίρεση ύποπτων δερματικών αλλοιώσεων, παθολογοανατομική εξέταση, θεραπεία. Συνέχιση θεραπείας χωρίς προσαρμογή δόσης σε ασθενείς που αναπτύσσουν cuSCC. Ενημέρωση ιατρού για αλλαγές στο δέρμα.
  • Μη Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (non-cuSCC)
    Αντιμετώπιση παθολογικών ευρημάτων σύμφωνα με την κλινική πρακτική.
  • Νέο πρωτοπαθές κακόηθες μελάνωμα
    Αντιμετώπιση με εκτομή, συνέχιση θεραπείας χωρίς προσαρμογή δόσης. Παρακολούθηση για δερματικές αλλοιώσεις όπως για cuSCC.
  • Άλλες κακοήθειες (σχετιζόμενες με μεταλλάξεις RAS)
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με προϋπάρχοντα ή συνυπάρχοντα κακοήθη όγκο που σχετίζεται με μετάλλαξη RAS
    Προσεκτική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου πριν τη χορήγηση.
  • Παγκρεατίτιδα
    Άμεση διερεύνηση ανεξήγητου κοιλιακού άλγους. Στενή παρακολούθηση κατά την επανέναρξη μετά από επεισόδιο.
  • Ηπατική βλάβη
    σοβαρή
    Αντιμετώπιση παθολογικών εργαστηριακών τιμών με μείωση δόσης, προσωρινή παύση ή διακοπή.
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
    Χρήση με προσοχή, στενή παρακολούθηση.
  • Φωτοευαισθησία
    Αποφυγή έκθεσης στον ήλιο. Χρήση προστατευτικής ένδυσης και αντιηλιακής προστασίας (SPF ≥ 30). Τροποποίηση δόσης για φωτοευαισθησία βαθμού 2 (μη ανεκτές) ή παραπάνω.
  • Ρίκνωση παλαμιαίας απονεύρωσης (Dupuytren) και ίνωση της πελματιαίας απονεύρωσης
    Αντιμετώπιση με μείωση δόσης, προσωρινή διακοπή, ή οριστική διακοπή της θεραπείας.
  • Αλληλεπιδράσεις με CYP1A2 και CYP3A4 υποστρώματα
    αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΦαρμακευτικά προϊόντα με στενά θεραπευτικά παράθυρα που μεταβολίζονται μέσω CYP1A2 και CYP3A4
    Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση. Εξέταση τροποποίησης δόσης.
  • Αλληλεπιδράσεις με P-gp υποστρώματα
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΦαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη (NTI) που είναι υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, αλισκιρένη)
    Προσοχή. Εξέταση μείωσης δόσης και/ή επιπρόσθετης παρακολούθησης των επιπέδων του φαρμάκου.
  • Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4, P-gp και γλυκουρονιδίωσης (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή βαλσαμόχορτο)
    προσοχή
    Αποφυγή ταυτόχρονης χορήγησης όταν είναι δυνατό. Εξέταση εναλλακτικής θεραπείας με μικρότερο επαγωγικό δυναμικό.
  • Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4/P-gp
    προσοχή
    Προσοχή. Παρακολούθηση ασθενών για την ασφάλεια και εφαρμογή τροποποιήσεων της δόσης, εάν ενδείκνυται κλινικά.
  • Ταυτόχρονη χορήγηση με ipilimumab
    αντένδειξη
    Δεν συνιστάται λόγω αυξήσεων τρανσαμινασών και χολερυθρίνης.
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP1A2 με στενά θεραπευτικά παράθυρα (π.χ. αγομελατίνη, αλοσετρόνη, ντουλοξετίνη, μελατονίνη, ραμελτεόνη, τακρίνη, τιζανιδίνη, θεοφυλλίνη)
    δε συνιστάται
    Η βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο πλάσμα.
    ΣύστασηΕάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, επιδείξτε προσοχή. Μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμάκου μπορεί να εξετασθεί.
  • Καφεΐνη (υπόστρωμα CYP1A2)
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης στο πλάσμα (AUC) κατά 2,6 φορές.
  • Τιζανιδίνη (υπόστρωμα CYP1A2)
    προσοχή
    Αύξηση Cmax κατά 2,2 φορές και AUC κατά 4,7 φορές.
  • Παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP3A4 με στενά θεραπευτικά παράθυρα (π.χ. αντισυλληπτικά χάπια)
    δε συνιστάται
    Η βεμουραφενίμπη ενδέχεται να μειώσει την έκθεση στο πλάσμα και την αποτελεσματικότητά τους.
    ΣύστασηΕάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, μπορεί να εξετάζονται προσαρμογές της δόσης.
  • Μιδαζολάμη (υπόστρωμα CYP3A4)
    προσοχή
    Μείωση της AUC κατά μέσο όρο κατά 39% (μέγιστη μείωση κατά 80%).
  • S-βαρφαρίνη (υπόστρωμα CYP2C9)
    προσοχή
    18% αύξηση στην AUC.
    ΣύστασηΕξετάστε την πιθανότητα επιπρόσθετης παρακολούθησης της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR).
  • Υποστρώματα του CYP2C8 με στενό θεραπευτικό παράθυρο
    προσοχή
    Η βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις τους.
  • Ακτινοθεραπεία
    προσοχή
    Ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοθεραπεία.
  • Υποστρώματα της P-gp (π.χ. αλισκιρένη, αμπρισεντάνη, κολχικίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, εβερόλιμους, φεξοφεναδίνη, λαπατινίμπη, μαραβιρόκη, νιλοτινίμπη, ποσακοναζόλη, ρανολαζίνη, σιρόλιμους, σιταγλιπτίνη, ταλινολόλη, τοποτεκάνη)
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης (π.χ. διγοξίνη AUC 1,8x, Cmax 1,5x).
    ΣύστασηΜπορεί να εξετάζεται η πιθανότητα μείωσης της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος. Εξετάστε την πιθανότητα επιπρόσθετης παρακολούθησης των επιπέδων του φαρμάκου για φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη.
  • Υποστρώματα της BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, μιτοξαντρόνη, ροσουβαστατίνη)
    προσοχή
    Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση.
  • Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, της γλυκουρονιδίωσης και, ή των πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, νεφαζοδόνη, αταζαναβίρη)
    προσοχή
    Μπορεί να μεταβάλουν τις συγκεντρώσεις της βεμουραφενίμπης (π.χ. ιτρακοναζόλη αύξησε την AUC της βεμουραφενίμπης κατά ~40%).
    ΣύστασηΠαρακολουθήστε προσεκτικά για την ασφάλεια και εφαρμόστε τροποποιήσεις της δόσης, εάν ενδείκνυται κλινικά.
  • Ισχυροί επαγωγείς της P-gp, της γλυκουρονιδίωσης, και, ή του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή St John’s Wort, υπερικό [Hypericum perforatum])
    αποφεύγεται
    Μπορεί να οδηγήσει σε υποέκθεση σε βεμουραφενίμπη (π.χ. ριφαμπικίνη μείωσε την έκθεση της βεμουραφενίμπης κατά ~40%).
    ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση.
  • Αναστολείς των P-gp, BCRP (που δεν είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4) (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη, γεφιτινίμπη)
    προσοχή
    Άγνωστη επίδραση, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η φαρμακοκινητική της βεμουραφενίμπης θα μπορούσε να επηρεαστεί.
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
  • Θυλακίτιδα (Πολύ συχνές)
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήγη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
  • Δερματικό SCC (Πολύ συχνές)
  • Κερατοακάνθωμα (Πολύ συχνές)
  • Σμηγματορροϊκή κεράτωση (Πολύ συχνές)
  • Θήλωμα του δέρματος (Πολύ συχνές)
  • Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα (Συχνές)
  • Μη δερματικό SCC (Όχι συχνές)
  • Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (Σπάνιες)
  • Αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος (Σπάνιες)
Νεοπλάσματα
  • Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα
Αίμα
  • Ουδετεροπενία
  • Θρομβοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
  • Σαρκοείδωση (Όχι συχνές)
  • Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (Σπάνιες)
Μεταβολισμός
  • Μειωμένη όρεξη
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
  • Δυσγευσία
  • Ζάλη
  • Περιφερική νευροπάθεια
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
  • Παράλυση VII νεύρου (Συχνές)
Οφθαλμικές διαταραχές
  • Ραγοειδίτιδα (Συχνές)
  • Απόφραξη φλέβας αμφιβληστροειδούς (Όχι συχνές)
  • Ιριδοκυκλίτιδα (Όχι συχνές)
Αγγειακές
  • Αγγειίτιδα
Αναπνευστικό
  • Βήχας
Γαστρεντερικό
  • Διάρροια
  • Έμετος
  • Ναυτία
  • Δυσκοιλιότητα
  • Στοματίτιδα
  • Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
  • Ηπατική βλάβη (Όχι συχνές)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
  • Αντίδραση φωτοευαισθησίας (Πολύ συχνές)
  • Ακτινική κεράτωση (Πολύ συχνές)
  • Ερύθημα (Πολύ συχνές)
  • Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (Πολύ συχνές)
  • Έγκαυμα από ηλιακή ακτινοβολία (Πολύ συχνές)
  • Βλατιδώδες εξάνθημα (Συχνές)
  • Υποδερματίτιδα (συμπεριλαμβανομένου του οζώδους ερυθήματος) (Συχνές)
  • Τριχώδης κεράτωση (Συχνές)
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
  • Κνησμός
  • Υπερκεράτωση
  • Αλωπεκία
  • Ξηροδερμία
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
Μυοσκελετικό
  • Αρθραλγία
  • Μυαλγία
  • Μυοσκελετικό άλγος
  • Οσφυαλγία
  • Αρθρίτιδα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
  • Άλγος στα άκρα (Πολύ συχνές)
  • Ίνωση της πελματιαίας απονεύρωσης (Όχι συχνές)
  • Ρίκνωση παλαμιαίας απονεύρωσης (Dupuytren) (Όχι συχνές)
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
  • Οξεία διάμεση νεφρίτιδα (Όχι συχνές)
  • Οξεία σωληναριακή νέκρωση (Όχι συχνές)
Γενικές
  • Κόπωση
  • Πυρεξία
  • Περιφερικό οίδημα
  • Εξασθένηση
Παρακλινικές εξετάσεις
  • Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) (Πολύ συχνές)
  • Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση (Πολύ συχνές)
  • Αυξημένη χολερυθρίνη (Πολύ συχνές)
  • Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση (GGT) (Πολύ συχνές)
  • Μείωση σωματικού βάρους (Πολύ συχνές)
  • Επιμήκυνση QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (Πολύ συχνές)
Εργαστηριακές
  • Αυξημένη AST
  • Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Τραυματισμός, δηλητηρίαση και επιπλοκές στη διαδικασία
  • Ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοβολία (Όχι συχνές)
pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Η βεμουραφενίμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες εκτός και εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερέχει του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο.
    Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βεμουραφενίμπης σε έγκυες γυναίκες. Η βεμουραφενίμπη δεν έχει ενδείξεις τερατογένεσης σε έμβρυα ποντικών ή κονίκλων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σε μελέτες σε ζώα, η βεμουραφενίμπη βρέθηκε ότι διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση τον μηχανισμό δράσης της, η βεμουραφενίμπη θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα.
  • Γαλουχία
    Θα πρέπει να ληφθεί η απόφαση σχετικά με τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή της βεμουραφενίμπης, δεδομένου του οφέλους του θηλασμού για το παιδί αλλά και του οφέλους της θεραπείας για τη γυναίκα.
    Δεν είναι γνωστό εάν η βεμουραφενίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος σε νεογνά / βρέφη.
  • Γονιμότητα
    Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση της επίδρασης της βεμουραφενίμπης στη γονιμότητα.
    Ωστόσο, σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε ποντικούς και σκύλους, δεν έχουν βρεθεί ιστοπαθολογικά ευρήματα που να σχετίζονται με το αναπαραγωγικό σύστημα αρσενικών και θηλυκών (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοδυναμική

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η βεμουραφενίμπη είναι ένας αναστολέας της BRAF κινάσης σερίνης-θρεονίνης. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF έχουν ως αποτέλεσμα την ιδιοσυστατική ενεργοποίηση των πρωτεϊνών BRAF, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό απουσία αυξητικών παραγόντων. Προκλινικά δεδομένα από βιοχημικές δοκιμές κατέδειξαν ότι η βεμουραφενίμπη μπορεί να αναστέλλει ισχυρά τις κινάσες BRAF με ενεργές μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 600.

Αυτή η ανασταλτική δράση επιβεβαιώθηκε στις δοκιμασίες φωσφορυλίωσης ERK και κυτταρικού αντι-πολλαπλασιασμού στις διαθέσιμες κυτταρικές σειρές του μελανώματος που εκφράζουν BRAF με μετάλλαξη V600. Στις αναλύσεις κυτταρικού αντι-πολλαπλασιασμού, η ανασταλτική συγκέντρωση 50 (IC50) κατά των μεταλλαγμένων κυτταρικών σειρών V600 (V600E, V600R, V600D και V600K μεταλλαγμένες κυτταρικές σειρές) κυμάνθηκε από 0,016 έως 1,131 μM ενώ η IC50 κατά των άγριων κυτταρικών τύπων BRAF ήταν 12,06 και 14,32 μM, αντίστοιχα.

Καθορισμός της κατάστασης μετάλλαξης BRAF

Πριν τη λήψη βεμουραφενίμπης, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν θετικό όγκο στη μετάλλαξη BRAF V600, ο οποίος να έχει επιβεβαιωθεί από επικυρωμένη δοκιμασία. Στις δοκιμές φάσης ΙΙ και φάσης ΙΙΙ, οι κατάλληλοι ασθενείς εντοπίσθηκαν με τη χρήση δοκιμής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο (τεστ ανίχνευσης μετάλλαξης cobas 4800 BRAF V600). Η δοκιμή αυτή έχει έγκριση CE και χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της κατάστασης μετάλλαξης BRAF σε DNA που απομονώθηκε από σταθεροποιημένα ιστοτεμάχια όγκου με φορμαλίνη, εμβυθισμένα σε παραφίνη (FFPE). Έχει σχεδιασθεί για να ανιχνεύει την κυρίαρχη μετάλλαξη BRAF V600Ε με μεγάλη ευαισθησία (μέχρι και 5% αλληλουχία V600E σε μία άγριου τύπου αλληλουχία από FFPE που προέρχονται από DNA). Μη κλινικές και κλινικές μελέτες με αναδρομικές αναλύσεις αλληλουχίας καταδεικνύουν ότι η δοκιμή αυτή ανιχνεύει επίσης και τις λιγότερο συχνές μεταλλάξεις BRAF V600D και V600K με χαμηλότερη ευαισθησία. Από τα διαθέσιμα δείγματα από τις μη κλινικές και κλινικές μελέτες (n=920) που είχαν θετική μετάλλαξη με τη δοκιμή Cobas και αναλύθηκαν επιπλέον για τον προσδιορισμό της αλληλουχίας, δεν αναγνωρίστηκε κανένα δείγμα ως άγριου τύπου αλληλουχία κατά Sanger και 454.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της βεμουραφενίμπης έχει αξιολογηθεί σε 336 ασθενείς οι οποίοι συμμετείχαν σε κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (NO25026) και σε 278 ασθενείς από δύο κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ (NP 22657 και ΜΟ25743). Όλοι οι ασθενείς έπρεπε να έχουν προχωρημένο μελάνωμα με μεταλλάξεις του BRAF V600, σύμφωνα με τη δοκιμασία cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.

Αποτελέσματα της μελέτης Φάσης ΙΙΙ (NO25026) σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία Μία ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη φάσης ΙΙΙ μελέτη υποστηρίζει τη χρήση βεμουραφενίμπης σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600Ε ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με βεμουραφενίμπη (960 mg δύο φορές ημερησίως) ή δακαρβαζίνη (1000 mg/m2 την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 675 ασθενείς σε βεμουραφενίμπη (n=337) ή δακαρβαζίνη (n =338). Η διάμεση ηλικία ήταν 54 ετών. Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στα συν-πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της συνολικής επιβίωσης OS (p <0,0001) και της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου PFS (p <0,0001).

Αποτελέσματα της μελέτης φάσης ΙΙ (NP22657) σε ασθενείς που απέτυχαν τουλάχιστον σε μία προηγούμενη θεραπεία Μία πολυεθνική μελέτη φάσης ΙΙ, μονού θεραπευτικού σκέλους, πολυκεντρική, διεξήχθη σε 132 ασθενείς που είχαν θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600Ε μεταστατικό μελάνωμα. Το κύριο καταληκτικό σημείο του καλύτερου επιβεβαιωμένου ποσοστού συνολικής ανταπόκρισης ήταν 53% (95% ΔΕ: 44%, 62%). Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 15,9 μήνες (95% ΔΕ: 11.6, 18.3). Το συνολικό ποσοστό επιβίωσης στους 6 μήνες ήταν 77% και στους 12 μήνες ήταν 58%.

Αποτελέσματα από τη μελέτη φάσης ΙΙ (MO25743) σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις Μία πολυκεντρική μελέτη μονού θεραπευτικού σκέλους (Ν = 146) της βεμουραφενίμπης διενεργήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 και με εγκεφαλικές μεταστάσεις. Ο κύριος στόχος ήταν το ποσοστό βέλτιστης συνολικής ανταπόκρισης (BORR) στον εγκέφαλο (17,8% για ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία και 17,9% για ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία).

Φαρμακοκινητική

Η βεμουραφενίμπη είναι μία ουσία Τάξης IV (χαμηλή διαλυτότητα και διαπερατότητα), βάσει των κριτηρίων που περιγράφονται στο Σύστημα Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης φαρμάκων.

Απορρόφηση

Η βιοδιαθεσιμότητα σε σταθεροποιημένη κατάσταση κυμάνθηκε μεταξύ 32 και 115% (μέση τιμή 64%) μετά από ενδοφλέβια μικρό-δόση. Η βεμουραφενίμπη απορροφάται με διάμεσο χρόνο Tmax περίπου 4 ωρών μετά από μία δόση 960 mg. Η βεμουραφενίμπη εμφανίζει υψηλή ποικιλότητα μεταξύ των ασθενών. Η συσσώρευση συμβαίνει με πολλαπλές δόσεις βεμουραφενίμπης δύο φορές την ημέρα. Οι τροφές (υψηλές σε λιπαρά) αυξάνουν τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης βεμουραφενίμπης 960 mg. Η αναλογία των γεωμετρικών μέσων μεταξύ μη νηστείας και κατάστασης νηστείας για τη Cmax και AUC ήταν 2,5 και 4,6 έως 5,1 φορές, αντίστοιχα. Η διάμεση Tmax αυξήθηκε από 4 σε 7,5 ώρες όταν εφάπαξ δόση βεμουραφενίμπης ελήφθη με τροφή. Η σταθερή πρόσληψη της βεμουραφενίμπης με άδειο στομάχι μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικά χαμηλότερη έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση.

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της βεμουραφενίμπης σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα εκτιμάται ότι είναι 91 L. Υπάρχει ισχυρή δέσμευση από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro (>99%).

Βιομετασχηματισμός

Το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για το μεταβολισμό της βεμουραφενίμπης in vitro είναι το CYP3A4. Συζευγμένοι μεταβολίτες (γλυκουρονιδίωση και γλυκοζυλίωση) έχουν επίσης ανιχνευθεί στον άνθρωπο. Ωστόσο, η μητρική ουσία ήταν το βασικό συστατικό (95%) στο πλάσμα.

Αποβολή

Η φαινομενική κάθαρση βεμουραφενίμπης εκτιμάται ότι είναι 29,3 L/ημέρα. Η ημίσεια ζωή αποβολής στον πληθυσμό που εκτιμάται από την ΦΚ ανάλυση της βεμουραφενίμπης είναι 51,6 ώρες (το εύρος 5ου και 95ου εκατοστημορίου της ατομικής εκτίμησης ημίσειας ζωής είναι 29,8 - 119,5 ώρες). Κατά μέσο όρο 95% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα, ενώ <1% στα ούρα. Η νεφρική αποβολή δε φαίνεται να είναι σημαντική για την αποβολή της βεμουραφενίμπης, ενώ η χολική απέκκριση της αμετάβλητης ένωσης μπορεί να είναι μια σημαντική οδός αποβολής. Η βεμουραφενίμπη είναι υπόστρωμα και αναστολέας της P-gp in vitro.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η ηλικία δεν έχει στατιστικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της βεμουραφενίμπης.

Φύλο Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε 17% μεγαλύτερη φαινομενική κάθαρση (CL/F) και 48% μεγαλύτερο φαινομενικό όγκο κατανομής (V/F) στους άνδρες σε σύγκριση με τις γυναίκες. Δεν είναι σαφές κατά πόσο αυτό είναι αποτέλεσμα του φύλου ή του μεγέθους του σώματος. Ωστόσο, οι διαφορές στην έκθεση δεν είναι αρκετά μεγάλες για να δικαιολογηθεί αναπροσαρμογή της δόσης ανάλογα με το μέγεθος του σώματος ή το φύλο.

Νεφρική δυσλειτουργία Η ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασαν τη φαινομενική κάθαρση της βεμουραφενίμπης (κάθαρση κρεατινίνης > 40 ml/min). Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία Σημαντικό τμήμα της βεμουραφενίμπης αποβάλλεται μέσω του ήπατος. Οι αυξήσεις των ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης και αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης μέχρι και τρεις φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο δεν επηρέασαν τη φαινομενική κάθαρση της βεμουραφενίμπης. Τα στοιχεία είναι ανεπαρκή για να καθορισθεί η επίδραση της μεταβολικής ή απεκκριτικά ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της βεμουραφενίμπης (βλέπε Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός Τα περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα από έξι εφήβους ασθενείς ηλικίας μεταξύ 15 και 17 ετών καταδεικνύουν ότι τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της βεμουραφενίμπης σε εφήβους είναι σε γενικές γραμμές παρόμοια με εκείνα σε ενήλικες (βλ. Δοσολογία).

Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης Το vemurafenib είναι ένας από του στόματος αναστολέας της μεταλλαγμένης κινάσης BRAF-σερίνης-θρεονίνης. Το vemurafenif είναι μια μικρή μοριακή ουσία που δρα ως ανταγωνιστικός αναστολέας της μεταλλαγμένης μορφής του BRAF. Είναι ιδιαίτερα…
Φαρμακοδυναμική

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η βεμουραφενίμπη είναι ένας αναστολέας της BRAF κινάσης σερίνης-θρεονίνης. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF έχουν ως αποτέλεσμα την ιδιοσυστατική ενεργοποίηση των πρωτεϊνών BRAF, οι οποίες μπορεί να…

Φαρμακοκινητική
Η βεμουραφενίμπη είναι μία ουσία Τάξης IV (χαμηλή διαλυτότητα και διαπερατότητα), βάσει των κριτηρίων που περιγράφονται στο Σύστημα Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης φαρμάκων. ### Απορρόφηση Η βιοδιαθεσιμότητα σε σταθεροποιημένη κατάσταση κυμάνθηκε μεταξύ **32…
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός Το vemurafenib μεταβολίζεται από το CYP3A4 και οι μεταβολίτες του αποτελούν το 5% των συστατικών στο πλάσμα. Η μητρική ουσία αποτελεί το υπόλοιπο 95%. Τα αποτελέσματα από in vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το CYP3A4 ήταν το κύριο ένζυμο που…
Απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Το vemurafenib απορροφάται καλά μετά από από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται σε 3 ώρες όταν χορηγείται από του στόματος δόση 960 mg δύο φορές την ημέρα για 15 ημέρες σε ασθενείς. Υπό τις…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

  • Δερματολογική αξιολόγηση · Πριν την έναρξη της θεραπείας και τακτική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας
    Όλοι οι ασθενείς (cuSCC)
  • Εξέταση κεφαλής και αυχένα · Πριν την έναρξη της θεραπείας, ανά 3 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας
    Όλοι οι ασθενείς (non-cuSCC)
  • Οπτικός έλεγχος στοματικού βλεννογόνου · Πριν την έναρξη της θεραπείας, ανά 3 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας
    Όλοι οι ασθενείς (non-cuSCC)
  • Ψηλάφηση λεμφαδένων · Πριν την έναρξη της θεραπείας, ανά 3 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας
    Όλοι οι ασθενείς (non-cuSCC)
  • Αξονική τομογραφία (CT) θώρακα · Πριν την έναρξη της θεραπείας, κάθε 6 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας
    Όλοι οι ασθενείς (non-cuSCC)
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Κρεατινίνη ορού water_dropΝεφρική λειτουργία Πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά —
Αλκαλική φωσφατάση (ALP) gastroenterologyΗπατική λειτουργία Πριν από την έναρξη της θεραπείας και μηνιαίως στη διάρκεια της θεραπείας, ή ως ενδείκνυται κλινικά —
Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT) gastroenterologyΗπατική λειτουργία Πριν από την έναρξη της θεραπείας και μηνιαίως στη διάρκεια της θεραπείας, ή ως ενδείκνυται κλινικά —
Χολερυθρίνη gastroenterologyΗπατική λειτουργία Πριν από την έναρξη της θεραπείας και μηνιαίως στη διάρκεια της θεραπείας, ή ως ενδείκνυται κλινικά —
Ηλεκτρολύτες ορού scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά Πριν τη χορήγηση, μετά από 1 μήνα θεραπείας, μετά από τροποποίηση της δόσης —
Μαγνήσιο ορού (Mg) scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά Πριν τη χορήγηση, μετά από 1 μήνα θεραπείας, μετά από τροποποίηση της δόσης —
Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) water_dropΠηκτικότητα αίματος Ενδεχομένως επιπρόσθετη παρακολούθηση Συγχορήγηση βεμουραφενίμπης και βαρφαρίνης
Επίπεδα φαρμάκου (TDM) medicationΕπίπεδα φαρμάκου (TDM) Ενδεχομένως επιπρόσθετη παρακολούθηση Φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη (NTI) υποστρώματα της P-gp
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Μη δερματικό SCC dermatologyΔερματολογικός έλεγχος 6 μήνες μετά τη διακοπή της βεμουραφενίμπης ή έως την έναρξη άλλης αντινεοπλασματικής θεραπείας —
Εξέταση για καρκίνωμα CuSCC stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Μηνιαίως στη διάρκεια της χορήγησης και έως έξι μήνες μετά τη θεραπεία Όλοι οι ασθενείς (cuSCC)
Εξέταση πρωκτού stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Πριν και μετά τη λήξη της θεραπείας ή όταν θεωρείται ότι ενδείκνυται κλινικά Γυναίκες (για non-cuSCC)
Εξέταση πυέλου stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Πριν και μετά τη λήξη της θεραπείας ή όταν θεωρείται ότι ενδείκνυται κλινικά Γυναίκες (για non-cuSCC)
Κλινική παρακολούθηση stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) Προσεκτικά Συγχορήγηση βεμουραφενίμπης με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4/P-gp
Αμυλάση ορού more_horizΆλλο / λοιπά Άμεσα Ανεξήγητο κοιλιακό άλγος
Λιπάση ορού more_horizΆλλο / λοιπά Άμεσα Ανεξήγητο κοιλιακό άλγος
cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) Πριν τη χορήγηση, μετά από 1 μήνα θεραπείας, μετά από τροποποίηση της δόσης —
Μηνιαίως στη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών θεραπείας και κατόπιν ανά 3 μήνες ή συχνότερα όπως ενδείκνυται κλινικά Μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science
PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η ενεργοποίηση του BRAF οδηγεί σε κυτταρική αύξηση, πολλαπλασιασμό και μετάσταση. Το BRAF είναι ένα ενδιάμεσο μόριο στο μονοπάτι MAPK, του οποίου η ενεργοποίηση εξαρτάται από την ενεργοποίηση του ERK, την αύξηση της κυκλίνης D1 και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Η μετάλλαξη V600E παράγει μια συνταγματικά ενεργή μορφή του BRAF. Το vemurafenib έχει αποδειχθεί ότι μειώνει όλους τους δείκτες ενεργοποίησης που σχετίζονται με το BRAF. Σε κλινικές δοκιμές, η θεραπεία με vemurafenib έδειξε μείωση του κυτταροπλασματικού φωσφορυλιωμένου ERK και του κυτταρικού πολλαπλασιασμού που οδηγείται από τον δείκτη Ki-67. Μελέτες ανέφεραν επίσης μείωση στη μεταβολική δραστηριότητα που σχετίζεται με το MAPK. Όλες οι διαφορετικές αναφορές υποδεικνύουν ότι το Vemurafenib παράγει σχεδόν πλήρη αναστολή του μονοπατιού MAPK.

neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Το vemurafenib είναι ένας από του στόματος αναστολέας της μεταλλαγμένης κινάσης BRAF-σερίνης-θρεονίνης. Το vemurafenif είναι μια μικρή μοριακή ουσία που δρα ως ανταγωνιστικός αναστολέας της μεταλλαγμένης μορφής του BRAF. Είναι ιδιαίτερα ισχυρό έναντι της μετάλλαξης BRAF V600E. Το vemurafenib αναστέλλει τις κατάντη διεργασίες για να αναστείλει την ανάπτυξη του όγκου και τελικά να προκαλέσει απόπτωση. Το vemurafenib δεν έχει αντικαρκινικά αποτελέσματα έναντι κυτταρικών σειρών μελανώματος με την άγριου τύπου μετάλλαξη BRAF.

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις δερματικού καρκινώματος πλακωδών κυττάρων (cuSCC) σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα και CRC που έλαβαν θεραπεία με vemurafenib. Τα κλινικά ευρήματα υποδεικνύουν ότι το cuSCC μπορεί να σχετίζεται με τη θεραπεία με vemurafenib. Για να κατανοηθεί ο πιθανός μηχανισμός με τον οποίο η θεραπεία με vemurafenib συμβάλλει στην ανάπτυξη cuSCC, το vemurafenib δοκιμάστηκε in vivo στο μοντέλο ξενoμοσχεύματος cuSCC A431. Παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη διέγερση της ανάπτυξης των όγκων των ξενoμοσχευμάτων σε δόσεις υψηλότερες από 25 mg/kg δύο φορές την ημέρα (bid). Η βέλτιστη δόση των 75 mg/kg bid vemurafenib προκάλεσε επαγωγή ανάπτυξης 103% σε σύγκριση με τον έλεγχο (p=0.002). Η ανοσοϊστοχημεία έδειξε χρώση pERK μόνο στα δείγματα όγκων που υποβλήθηκαν σε αγωγή με vemurafenib (75 mg/kg) σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου που έλαβε όχημα.

Διεξήχθησαν μελέτες συνδυασμού vemurafenib και αναστολέα MEK, RO5068760, για να επιβεβαιωθεί η αναστολή του pERK.

Η επίδραση του vemurafenib στην αναστολή του μονοπατιού RAF-MEK-ERK διερευνήθηκε σε μια ομάδα κυτταρικών σειρών καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων κυτταρικών σειρών μελανώματος που εκφράζουν BRAFV600E, BRAFV600D, BRAFV600R, ή BRAFWT. Διενεργήθηκαν ανοσοδοκιμασίες φωσφορυλίωσης MEK και ERK (pMEK και pERK αντίστοιχα) για τη μέτρηση των επιπέδων pMEK και pERK σε διάφορα καρκινικά κύτταρα που υποβλήθηκαν σε αγωγή με vemurafenib σε σύγκριση με τον έλεγχο με όχημα. Σε κύτταρα που εκφράζουν μεταλλαγμένο BRAF (Colo829, WM2664 και WM1341D), το vemurafenib ανέστειλε τόσο το pERK όσο και το pMEK με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ωστόσο, σε κύτταρα που εκφράζουν BRAF WT, το vemurafenib προκάλεσε αναστολή της φωσφορυλίωσης ERK ή MEK στα κύτταρα που εκφράζουν BRAFWT, όπως τα κύτταρα HCT116, CHL-1 και SK-MEL-2.

Το vemurafenib είναι μια χαμηλού μοριακού βάρους, από του στόματος διαθέσιμη, αναστολέας ορισμένων μεταλλαγμένων μορφών της κινάσης BRAF-σερίνης-θρεονίνης, συμπεριλαμβανομένης της BRAFV600E. Το vemurafenib αναστέλλει επίσης in vitro άλλες κινάσες όπως CRAF, ARAF, άγριου τύπου BRAF, SRMS, ACK1, MAP4K5 και FGR σε παρόμοιες συγκεντρώσεις. Ορισμένες μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF, συμπεριλαμβανομένης της V600E, οδηγούν σε συνταγματικά ενεργοποιημένες πρωτεΐνες BRAF, οι οποίες μπορούν να προκαλέσουν κυτταρική διαίρεση απουσία παραγόντων ανάπτυξης που κανονικά θα απαιτούνταν για τη διαίρεση. Το vemurafenib έχει αντικαρκινικές δράσεις σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα μελανωμάτων με μεταλλαγμένο BRAFV600E.

biotech
PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Το vemurafenib απορροφάται καλά μετά από από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται σε 3 ώρες όταν χορηγείται από του στόματος δόση 960 mg δύο φορές την ημέρα για 15 ημέρες σε ασθενείς. Υπό τις ίδιες συνθήκες, το vemurafenib παρουσιάζει Cmax 62 mcg/ml και AUC 601 mcg*h/ml. Δεν είναι γνωστό πώς η τροφή επηρεάζει την απορρόφηση του vemurafenib. Παρουσιάζει λόγο συσσώρευσης 7,36 μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 960 mg.

Ανάλυση έδειξε ότι το 94% του χορηγούμενου Vemurafenib απεκκρίνεται μέσω των κοπράνων και το 1% απεκκρίνεται μέσω των ούρων.

Η εκτίμηση του όγκου κατανομής για το Vemurafenib είναι 106 L.

Η συνολική κάθαρση του σώματος είναι 31 L/ημέρα.

Μετά από από του στόματος χορήγηση (14C)-vemurafenib 960 mg σε μορφή δισκίου, τα δείγματα πλάσματος αναλύθηκαν για 48 ώρες για vemurafenib και τους μεταβολίτες του. Τα μέσος όρος δεδομένων έδειξαν ότι το vemurafenib και οι μεταβολίτες του αντιπροσώπευαν το 95% και το 5% των συστατικών στο πλάσμα, αντίστοιχα.

Το vemurafenib συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (> 99%) με την ανθρώπινη αλβουμίνη και την άλφα-1 οξεογλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος. Ο πληθυσμιακός φαινόμενος όγκος κατανομής για το vemurafenib σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα εκτιμάται σε 106 L (με διακύμανση μεταξύ ασθενών 66%).

Η βιοδιαθεσιμότητα του vemurafenib δεν έχει προσδιοριστεί. Μετά από από του στόματος χορήγηση vemurafenib 960 mg δύο φορές την ημέρα για 15 ημέρες σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα, η διάμεση Tmax ήταν περίπου 3 ώρες. Μετά από 15 ημέρες χορήγησης 960 mg δύο φορές την ημέρα, η μέση (± SD) Cmax και AUC0-12 ήταν 62 ug/mL ± 17 και 601 ± 170 ug*h/mL, αντίστοιχα. Η διάμεση εκτίμηση του λόγου συσσώρευσης από την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού για το σχήμα δύο φορές την ημέρα είναι 7,36, με επίτευξη σταθερής κατάστασης σε περίπου 15 έως 22 ημέρες μετά τη χορήγηση 960 mg δύο φορές την ημέρα. Σε σταθερή κατάσταση, η μέση έκθεση vemurafenib στο πλάσμα είναι σταθερή (συγκεντρώσεις πριν και 2-4 ώρες μετά την πρωινή δόση) όπως υποδεικνύεται από τον μέσο λόγο 1,13. Η πιθανή επίδραση των τροφίμων στην απορρόφηση του vemurafenib δεν έχει μελετηθεί. Σε κλινικές δοκιμές, το vemurafenib χορηγήθηκε ανεξάρτητα από τη λήψη τροφής.

Μετά από από του στόματος χορήγηση (14C)-vemurafenib 960 mg σε μορφή δισκίου, περίπου το 94% της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και περίπου το 1% ανακτήθηκε στα ούρα. Η πληθυσμιακή φαινόμενη κάθαρση του vemurafenib σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα εκτιμάται σε 31 L/ημέρα (με διακύμανση μεταξύ ασθενών 32%).

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το Vemurafenib (6 σύνολο), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

water_drop
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Το vemurafenib συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, όπου >99% της χορηγούμενης δόσης θα βρεθεί συνδεδεμένη με πρωτεΐνες, όπως η αλβουμίνη του ορού και η άλφα-1 οξεογλυκοπρωτεΐνη.

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Το vemurafenib μεταβολίζεται από το CYP3A4 και οι μεταβολίτες του αποτελούν το 5% των συστατικών στο πλάσμα. Η μητρική ουσία αποτελεί το υπόλοιπο 95%.

Τα αποτελέσματα από in vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το CYP3A4 ήταν το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για το μεταβολισμό του vemurafenib. Ο σχηματισμός μονο-υδροξυλιωμένων μεταβολιτών αναστέλλεται κατά περίπου 82% χρησιμοποιώντας τον αναστολέα CYP κετοκοναζόλη. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αναστολή στο μεταβολισμό σε μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος παρουσία κινιδίνης (αναστολέας CYP2D6), σουλφαφεναζόλης (αναστολέας CYP2C9), τρανυλκυπρομίνης (αναστολέας CYP2A6) και (-)-N-3-βενζυλ-φαινοβαρβιτάλης (αναστολέας CYP2C19). Επιπλέον, το CYP3A4 ήταν υπεύθυνο για το σχηματισμό των μονο-υδροξυλιωμένων μεταβολιτών.

Ο in vitro μεταβολισμός αναλύθηκε σε αρουραίο, ποντίκι, σκύλο, πίθηκο cynomolgus και άνθρωπο. Ο μεταβολισμός του vemurafenib διερευνήθηκε τόσο in vitro χρησιμοποιώντας μικροσωμάτια και ηπατοκύτταρα διαφόρων ειδών, όσο και in vivo σε αρουραίο, σκύλο και άνθρωπο. Η in vitro ανάλυση του μεταβολισμού του vemurafenib σε ηπατικά ηπατοκύτταρα στη συγκέντρωση 10 uM, σε ανθρώπους, σκύλους και πιθήκους cynomolgus δεν μετέβαλε εκτενώς το vemurafenib (αμετάβλητο vemurafenib ≥ 89%).

Στη μελέτη /σε ασθενείς/, ο εντοπισμός του vemurafenib και των μεταβολιτών στο πλάσμα, τα κόπρανα και τα ούρα έγινε για τις πρώτες 96 ώρες, με συνολική περίοδο συλλογής 432 ώρες (18 ημέρες). Τα μέσα δεδομένα από τους 7 ασθενείς έδειξαν ότι κατά τη διερευνηθείσα περίοδο (0 έως 96 ώρες), οι πιθανοί μεταβολίτες αντιπροσώπευαν < 0,5% της συνολικής χορηγούμενης δόσης στα ούρα και 0,6% της συνολικής χορηγούμενης δόσης στα κόπρανα. Σε συγκεντρωμένα δείγματα κοπράνων έως 48 ώρες μετά τη δόση, η μητρική ουσία αντιπροσώπευε τουλάχιστον 94% της συνολικής ραδιενέργειας (37% της δόσης). Σε δείγματα κοπράνων που λήφθηκαν 48-96 ώρες μετά τη δόση, η ποσότητα των μεταβολιτών αυξήθηκε, με τους M6, M3 και M8 να αντιπροσωπεύουν περίπου 19%, 14% και 12% της συνολικής χρωματογραφικής περιοχής κορυφής, αντίστοιχα (μέσες τιμές) ή 3%, 5% και 4% της δόσης, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια της περιόδου συλλογής 0-96 ωρών, οι πιθανοί μεταβολίτες M3 (μονο-υδροξυ) και M6 (γλυκοζυλίωση) αντιπροσώπευαν <0,5% της συνολικής χορηγούμενης δόσης στα ούρα. Το Vemurafenib αντιπροσώπευε περίπου το 1% της συνολικής δόσης στα ούρα.

hourglass
PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του Vemurafenib εκτιμάται σε 57 ώρες (εύρος 30-120 ώρες).

Μελέτες μίας δόσης για τον προσδιορισμό των φαρμακοκινητικών διεξήχθησαν σε ποντίκι, αρουραίο, κουνέλι, σκύλο και πίθηκο. Σε όλα τα προκλινικά είδη, οι χρόνοι ημίσειας ζωής ήταν μεταξύ 2 και 5 ωρών… Μόνο μετά από ενδοπεριτοναϊκή (IP) χορήγηση σε ποντίκια, ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν πολύ μεγαλύτερος (20,6 ώρες). Σε σύγκριση με άλλα είδη, τα κουνέλια παρουσίασαν υψηλότερα επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα με μεγαλύτερο μέσο τερματικό χρόνο ημίσειας ζωής μεταξύ 12 και 18 ωρών.

Η διάμεση τιμή των ατομικών εκτιμήσεων του χρόνου ημίσειας ζωής αποβολής για το vemurafenib είναι 57 ώρες (το εύρος 5ου και 95ου εκατοστημορίου είναι 30 έως 120 ώρες).

category
PubChem

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

  • Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
  • Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.
fact_check
PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

  • 207SMY3FQT
  • VEMURAFENIB
  • Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
  • Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών
  • Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 1A2
  • Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης

Το Vemurafenib είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του vemurafenib είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 1A2, και Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης.

  • 207SMY3FQT
  • VEMURAFENIB
  • Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
  • Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών

Το Vemurafenib είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του vemurafenib είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης.

VEMURAFENIB

Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 1A2 [MoA] · Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών [MoA] · Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης [MoA] · Αναστολέας Κινάσης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

57 ώρες (30-120 ώρες)
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

>99%
PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα
PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 12 ημέρες
Εργαλείο washout arrow_forward
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
42611257
Μοριακός τύπος
C23H18ClF2N3O3S
Μοριακό βάρος
489.9
IUPAC
N-[3-[5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluorophenyl]propane-1-sulfonamide
InChIKey
GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

  • Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
  • Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.