VEMURAFENIB
Βεμουραφενίμπη
**Φαρμακοδυναμική** Η ενεργοποίηση του BRAF οδηγεί σε κυτταρική αύξηση, πολλαπλασιασμό και μετάσταση. Το BRAF είναι ένα ενδιάμεσο μόριο στο μονοπάτι MAPK, του οποίου η ενεργοποίηση εξαρτάται από την ενεργοποίηση του ERK, την αύξηση της κυκλίνης D1 και τον κυτταρικό …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η ενεργοποίηση του BRAF οδηγεί σε κυτταρική αύξηση, πολλαπλασιασμό και μετάσταση. Το BRAF είναι ένα ενδιάμεσο μόριο στο μονοπάτι MAPK, του οποίου η ενεργοποίηση εξαρτάται από την ενεργοποίηση του ERK, την αύξηση της κυκλίνης D1 και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Η μετάλλαξη V600E παράγει μια συνταγματικά ενεργή μορφή του BRAF. Το vemurafenib έχει αποδειχθεί ότι μειώνει όλους τους δείκτες ενεργοποίησης που σχετίζονται με το BRAF. Σε κλινικές δοκιμές, η θεραπεία με vemurafenib έδειξε μείωση του κυτταροπλασματικού φωσφορυλιωμένου ERK και του κυτταρικού πολλαπλασιασμού που οδηγείται από τον δείκτη Ki-67. Μελέτες ανέφεραν επίσης μείωση στη μεταβολική δραστηριότητα που σχετίζεται με το MAPK. Όλες οι διαφορετικές αναφορές υποδεικνύουν ότι το Vemurafenib παράγει σχεδόν πλήρη αναστολή του μονοπατιού MAPK.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το vemurafenib είναι ένας από του στόματος αναστολέας της μεταλλαγμένης κινάσης BRAF-σερίνης-θρεονίνης. Το vemurafenif είναι μια μικρή μοριακή ουσία που δρα ως ανταγωνιστικός αναστολέας της μεταλλαγμένης μορφής του BRAF. Είναι ιδιαίτερα ισχυρό έναντι της μετάλλαξης BRAF V600E. Το vemurafenib αναστέλλει τις κατάντη διεργασίες για να αναστείλει την ανάπτυξη του όγκου και τελικά να προκαλέσει απόπτωση. Το vemurafenib δεν έχει αντικαρκινικά αποτελέσματα έναντι κυτταρικών σειρών μελανώματος με την άγριου τύπου μετάλλαξη BRAF.
Αναφέρθηκαν περιπτώσεις δερματικού καρκινώματος πλακωδών κυττάρων (cuSCC) σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα και CRC που έλαβαν θεραπεία με vemurafenib. Τα κλινικά ευρήματα υποδεικνύουν ότι το cuSCC μπορεί να σχετίζεται με τη θεραπεία με vemurafenib. Για να κατανοηθεί ο πιθανός μηχανισμός με τον οποίο η θεραπεία με vemurafenib συμβάλλει στην ανάπτυξη cuSCC, το vemurafenib δοκιμάστηκε in vivo στο μοντέλο ξενoμοσχεύματος cuSCC A431. Παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη διέγερση της ανάπτυξης των όγκων των ξενoμοσχευμάτων σε δόσεις υψηλότερες από 25 mg/kg δύο φορές την ημέρα (bid). Η βέλτιστη δόση των 75 mg/kg bid vemurafenib προκάλεσε επαγωγή ανάπτυξης 103% σε σύγκριση με τον έλεγχο (p=0.002). Η ανοσοϊστοχημεία έδειξε χρώση pERK μόνο στα δείγματα όγκων που υποβλήθηκαν σε αγωγή με vemurafenib (75 mg/kg) σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου που έλαβε όχημα.
Διεξήχθησαν μελέτες συνδυασμού vemurafenib και αναστολέα MEK, RO5068760, για να επιβεβαιωθεί η αναστολή του pERK.
Η επίδραση του vemurafenib στην αναστολή του μονοπατιού RAF-MEK-ERK διερευνήθηκε σε μια ομάδα κυτταρικών σειρών καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων κυτταρικών σειρών μελανώματος που εκφράζουν BRAFV600E, BRAFV600D, BRAFV600R, ή BRAFWT. Διενεργήθηκαν ανοσοδοκιμασίες φωσφορυλίωσης MEK και ERK (pMEK και pERK αντίστοιχα) για τη μέτρηση των επιπέδων pMEK και pERK σε διάφορα καρκινικά κύτταρα που υποβλήθηκαν σε αγωγή με vemurafenib σε σύγκριση με τον έλεγχο με όχημα. Σε κύτταρα που εκφράζουν μεταλλαγμένο BRAF (Colo829, WM2664 και WM1341D), το vemurafenib ανέστειλε τόσο το pERK όσο και το pMEK με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ωστόσο, σε κύτταρα που εκφράζουν BRAF WT, το vemurafenib προκάλεσε αναστολή της φωσφορυλίωσης ERK ή MEK στα κύτταρα που εκφράζουν BRAFWT, όπως τα κύτταρα HCT116, CHL-1 και SK-MEL-2.
Το vemurafenib είναι μια χαμηλού μοριακού βάρους, από του στόματος διαθέσιμη, αναστολέας ορισμένων μεταλλαγμένων μορφών της κινάσης BRAF-σερίνης-θρεονίνης, συμπεριλαμβανομένης της BRAFV600E. Το vemurafenib αναστέλλει επίσης in vitro άλλες κινάσες όπως CRAF, ARAF, άγριου τύπου BRAF, SRMS, ACK1, MAP4K5 και FGR σε παρόμοιες συγκεντρώσεις. Ορισμένες μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF, συμπεριλαμβανομένης της V600E, οδηγούν σε συνταγματικά ενεργοποιημένες πρωτεΐνες BRAF, οι οποίες μπορούν να προκαλέσουν κυτταρική διαίρεση απουσία παραγόντων ανάπτυξης που κανονικά θα απαιτούνταν για τη διαίρεση. Το vemurafenib έχει αντικαρκινικές δράσεις σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα μελανωμάτων με μεταλλαγμένο BRAFV600E.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Το vemurafenib απορροφάται καλά μετά από από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται σε 3 ώρες όταν χορηγείται από του στόματος δόση 960 mg δύο φορές την ημέρα για 15 ημέρες σε ασθενείς. Υπό τις ίδιες συνθήκες, το vemurafenib παρουσιάζει Cmax 62 mcg/ml και AUC 601 mcg*h/ml. Δεν είναι γνωστό πώς η τροφή επηρεάζει την απορρόφηση του vemurafenib. Παρουσιάζει λόγο συσσώρευσης 7,36 μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 960 mg.
Ανάλυση έδειξε ότι το 94% του χορηγούμενου Vemurafenib απεκκρίνεται μέσω των κοπράνων και το 1% απεκκρίνεται μέσω των ούρων.
Η εκτίμηση του όγκου κατανομής για το Vemurafenib είναι 106 L.
Η συνολική κάθαρση του σώματος είναι 31 L/ημέρα.
Μετά από από του στόματος χορήγηση (14C)-vemurafenib 960 mg σε μορφή δισκίου, τα δείγματα πλάσματος αναλύθηκαν για 48 ώρες για vemurafenib και τους μεταβολίτες του. Τα μέσος όρος δεδομένων έδειξαν ότι το vemurafenib και οι μεταβολίτες του αντιπροσώπευαν το 95% και το 5% των συστατικών στο πλάσμα, αντίστοιχα.
Το vemurafenib συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (> 99%) με την ανθρώπινη αλβουμίνη και την άλφα-1 οξεογλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος. Ο πληθυσμιακός φαινόμενος όγκος κατανομής για το vemurafenib σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα εκτιμάται σε 106 L (με διακύμανση μεταξύ ασθενών 66%).
Η βιοδιαθεσιμότητα του vemurafenib δεν έχει προσδιοριστεί. Μετά από από του στόματος χορήγηση vemurafenib 960 mg δύο φορές την ημέρα για 15 ημέρες σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα, η διάμεση Tmax ήταν περίπου 3 ώρες. Μετά από 15 ημέρες χορήγησης 960 mg δύο φορές την ημέρα, η μέση (± SD) Cmax και AUC0-12 ήταν 62 ug/mL ± 17 και 601 ± 170 ug*h/mL, αντίστοιχα. Η διάμεση εκτίμηση του λόγου συσσώρευσης από την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού για το σχήμα δύο φορές την ημέρα είναι 7,36, με επίτευξη σταθερής κατάστασης σε περίπου 15 έως 22 ημέρες μετά τη χορήγηση 960 mg δύο φορές την ημέρα. Σε σταθερή κατάσταση, η μέση έκθεση vemurafenib στο πλάσμα είναι σταθερή (συγκεντρώσεις πριν και 2-4 ώρες μετά την πρωινή δόση) όπως υποδεικνύεται από τον μέσο λόγο 1,13. Η πιθανή επίδραση των τροφίμων στην απορρόφηση του vemurafenib δεν έχει μελετηθεί. Σε κλινικές δοκιμές, το vemurafenib χορηγήθηκε ανεξάρτητα από τη λήψη τροφής.
Μετά από από του στόματος χορήγηση (14C)-vemurafenib 960 mg σε μορφή δισκίου, περίπου το 94% της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και περίπου το 1% ανακτήθηκε στα ούρα. Η πληθυσμιακή φαινόμενη κάθαρση του vemurafenib σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα εκτιμάται σε 31 L/ημέρα (με διακύμανση μεταξύ ασθενών 32%).
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το Vemurafenib (6 σύνολο), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Το vemurafenib συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, όπου >99% της χορηγούμενης δόσης θα βρεθεί συνδεδεμένη με πρωτεΐνες, όπως η αλβουμίνη του ορού και η άλφα-1 οξεογλυκοπρωτεΐνη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Το vemurafenib μεταβολίζεται από το CYP3A4 και οι μεταβολίτες του αποτελούν το 5% των συστατικών στο πλάσμα. Η μητρική ουσία αποτελεί το υπόλοιπο 95%.
Τα αποτελέσματα από in vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το CYP3A4 ήταν το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για το μεταβολισμό του vemurafenib. Ο σχηματισμός μονο-υδροξυλιωμένων μεταβολιτών αναστέλλεται κατά περίπου 82% χρησιμοποιώντας τον αναστολέα CYP κετοκοναζόλη. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αναστολή στο μεταβολισμό σε μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος παρουσία κινιδίνης (αναστολέας CYP2D6), σουλφαφεναζόλης (αναστολέας CYP2C9), τρανυλκυπρομίνης (αναστολέας CYP2A6) και (-)-N-3-βενζυλ-φαινοβαρβιτάλης (αναστολέας CYP2C19). Επιπλέον, το CYP3A4 ήταν υπεύθυνο για το σχηματισμό των μονο-υδροξυλιωμένων μεταβολιτών.
Ο in vitro μεταβολισμός αναλύθηκε σε αρουραίο, ποντίκι, σκύλο, πίθηκο cynomolgus και άνθρωπο. Ο μεταβολισμός του vemurafenib διερευνήθηκε τόσο in vitro χρησιμοποιώντας μικροσωμάτια και ηπατοκύτταρα διαφόρων ειδών, όσο και in vivo σε αρουραίο, σκύλο και άνθρωπο. Η in vitro ανάλυση του μεταβολισμού του vemurafenib σε ηπατικά ηπατοκύτταρα στη συγκέντρωση 10 uM, σε ανθρώπους, σκύλους και πιθήκους cynomolgus δεν μετέβαλε εκτενώς το vemurafenib (αμετάβλητο vemurafenib ≥ 89%).
Στη μελέτη /σε ασθενείς/, ο εντοπισμός του vemurafenib και των μεταβολιτών στο πλάσμα, τα κόπρανα και τα ούρα έγινε για τις πρώτες 96 ώρες, με συνολική περίοδο συλλογής 432 ώρες (18 ημέρες). Τα μέσα δεδομένα από τους 7 ασθενείς έδειξαν ότι κατά τη διερευνηθείσα περίοδο (0 έως 96 ώρες), οι πιθανοί μεταβολίτες αντιπροσώπευαν < 0,5% της συνολικής χορηγούμενης δόσης στα ούρα και 0,6% της συνολικής χορηγούμενης δόσης στα κόπρανα. Σε συγκεντρωμένα δείγματα κοπράνων έως 48 ώρες μετά τη δόση, η μητρική ουσία αντιπροσώπευε τουλάχιστον 94% της συνολικής ραδιενέργειας (37% της δόσης). Σε δείγματα κοπράνων που λήφθηκαν 48-96 ώρες μετά τη δόση, η ποσότητα των μεταβολιτών αυξήθηκε, με τους M6, M3 και M8 να αντιπροσωπεύουν περίπου 19%, 14% και 12% της συνολικής χρωματογραφικής περιοχής κορυφής, αντίστοιχα (μέσες τιμές) ή 3%, 5% και 4% της δόσης, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια της περιόδου συλλογής 0-96 ωρών, οι πιθανοί μεταβολίτες M3 (μονο-υδροξυ) και M6 (γλυκοζυλίωση) αντιπροσώπευαν <0,5% της συνολικής χορηγούμενης δόσης στα ούρα. Το Vemurafenib αντιπροσώπευε περίπου το 1% της συνολικής δόσης στα ούρα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του Vemurafenib εκτιμάται σε 57 ώρες (εύρος 30-120 ώρες).
Μελέτες μίας δόσης για τον προσδιορισμό των φαρμακοκινητικών διεξήχθησαν σε ποντίκι, αρουραίο, κουνέλι, σκύλο και πίθηκο. Σε όλα τα προκλινικά είδη, οι χρόνοι ημίσειας ζωής ήταν μεταξύ 2 και 5 ωρών… Μόνο μετά από ενδοπεριτοναϊκή (IP) χορήγηση σε ποντίκια, ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν πολύ μεγαλύτερος (20,6 ώρες). Σε σύγκριση με άλλα είδη, τα κουνέλια παρουσίασαν υψηλότερα επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα με μεγαλύτερο μέσο τερματικό χρόνο ημίσειας ζωής μεταξύ 12 και 18 ωρών.
Η διάμεση τιμή των ατομικών εκτιμήσεων του χρόνου ημίσειας ζωής αποβολής για το vemurafenib είναι 57 ώρες (το εύρος 5ου και 95ου εκατοστημορίου είναι 30 έως 120 ώρες).
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
- Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
- Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
- 207SMY3FQT
- VEMURAFENIB
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 1A2
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης
Το Vemurafenib είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του vemurafenib είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 1A2, και Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης.
- 207SMY3FQT
- VEMURAFENIB
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών
Το Vemurafenib είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης του vemurafenib είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης.
VEMURAFENIB
Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 1A2 [MoA] · Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών [MoA] · Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης [MoA] · Αναστολέας Κινάσης [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
- Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
- Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.