Σκευάσματα & Τιμολόγηση
| Σκεύασμα | Περιεκτικότητα | Λιανική |
|---|---|---|
| 240 / TAB | 1220.78 € |
ZELBORAF — Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος (ΠΧΠ), ανά ενότητα
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: Με ή χωρίς φαγητό, αλλά η σταθερή πρόσληψη των δύο ημερήσιων δόσεων με άδειο στομάχι πρέπει να αποφεύγεται.
- Δόση έναρξης: 960 mg δύο φορές την ημέρα
-
ΗλικιωμένοιΔεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών.
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΤα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα. Κίνδυνος για αυξημένη έκθεση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
-
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΤα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα. Οι ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Καμία σύσταση για τη δοσολογία.
-
Μη Καυκάσιοι ασθενείςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία
-
Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Μετάλλαξη BRAF V600ΠληθυσμόςΑσθενείς με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 όγκοΟ όγκος θα πρέπει να έχει επιβεβαιωθεί από επικυρωμένη δοκιμασία. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με άγριου τύπου BRAF κακόηθες μελάνωμα.
-
Αντίδραση υπερευαισθησίαςσοβαρήΟριστική διακοπή της θεραπείας σε σοβαρές αντιδράσεις (αναφυλαξία, σύνδρομο Stevens-Johnson, γενικευμένο εξάνθημα, ερύθημα, υπόταση).
-
Δερματολογικές αντιδράσειςσοβαρήΟριστική διακοπή της θεραπείας σε σοβαρή δερματολογική αντίδραση (σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, DRESS).
-
Ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοβολίαπροσοχήΧρήση με προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα ή διαδοχικά με ακτινοθεραπεία.
-
Επιμήκυνση του διαστήματος QTυψηλήΠληθυσμόςΑσθενείς με μη ελεγχόμενες ανωμαλίες ηλεκτρολυτών (μαγνήσιο), σύνδρομο μακρού QT, ή λήψη φαρμακευτικών προϊόντων που προκαλούν επιμήκυνση του QTΔεν συνιστάται η θεραπεία.
-
Επιμήκυνση του διαστήματος QTυψηλήΠληθυσμόςΑσθενείς με QTc > 500 ms πριν την έναρξη της θεραπείαςΔεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας.
-
Επιμήκυνση του διαστήματος QTυψηλήΠληθυσμόςΑσθενείς με QTc > 500 ms κατά τη διάρκεια της θεραπείαςΠροσωρινή διακοπή της θεραπείας, διόρθωση μη φυσιολογικών ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένου του μαγνησίου), έλεγχος παραγόντων καρδιακού κινδύνου. Επανέναρξη σε χαμηλότερη δόση όταν QTc < 500 ms.
-
Επιμήκυνση του διαστήματος QTυψηλήΠληθυσμόςΑσθενείς με αύξηση QTc > 500 ms ΚΑΙ μεταβολή > 60 ms από τις τιμές προ θεραπείαςΟριστική διακοπή της θεραπείας.
-
Οφθαλμολογικές αντιδράσειςσοβαρήΠαρακολούθηση των ασθενών σε τακτική βάση για οφθαλμολογικές αντιδράσεις (ραγοειδίτιδα, ιρίτιδα, απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς).
-
Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (cuSCC)Αφαίρεση ύποπτων δερματικών αλλοιώσεων, παθολογοανατομική εξέταση, θεραπεία. Συνέχιση θεραπείας χωρίς προσαρμογή δόσης σε ασθενείς που αναπτύσσουν cuSCC. Ενημέρωση ιατρού για αλλαγές στο δέρμα.
-
Μη Δερματικό Καρκίνωμα από Πλακώδες Επιθήλιο (non-cuSCC)Αντιμετώπιση παθολογικών ευρημάτων σύμφωνα με την κλινική πρακτική.
-
Νέο πρωτοπαθές κακόηθες μελάνωμαΑντιμετώπιση με εκτομή, συνέχιση θεραπείας χωρίς προσαρμογή δόσης. Παρακολούθηση για δερματικές αλλοιώσεις όπως για cuSCC.
-
Άλλες κακοήθειες (σχετιζόμενες με μεταλλάξεις RAS)προσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με προϋπάρχοντα ή συνυπάρχοντα κακοήθη όγκο που σχετίζεται με μετάλλαξη RASΠροσεκτική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου πριν τη χορήγηση.
-
ΠαγκρεατίτιδαΆμεση διερεύνηση ανεξήγητου κοιλιακού άλγους. Στενή παρακολούθηση κατά την επανέναρξη μετά από επεισόδιο.
-
Ηπατική βλάβησοβαρήΑντιμετώπιση παθολογικών εργαστηριακών τιμών με μείωση δόσης, προσωρινή παύση ή διακοπή.
-
Νεφρική δυσλειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργίαΧρήση με προσοχή, στενή παρακολούθηση.
-
ΦωτοευαισθησίαΑποφυγή έκθεσης στον ήλιο. Χρήση προστατευτικής ένδυσης και αντιηλιακής προστασίας (SPF ≥ 30). Τροποποίηση δόσης για φωτοευαισθησία βαθμού 2 (μη ανεκτές) ή παραπάνω.
-
Ρίκνωση παλαμιαίας απονεύρωσης (Dupuytren) και ίνωση της πελματιαίας απονεύρωσηςΑντιμετώπιση με μείωση δόσης, προσωρινή διακοπή, ή οριστική διακοπή της θεραπείας.
-
Αλληλεπιδράσεις με CYP1A2 και CYP3A4 υποστρώματααντένδειξηΠληθυσμόςΦαρμακευτικά προϊόντα με στενά θεραπευτικά παράθυρα που μεταβολίζονται μέσω CYP1A2 και CYP3A4Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση. Εξέταση τροποποίησης δόσης.
-
Αλληλεπιδράσεις με P-gp υποστρώματαπροσοχήΠληθυσμόςΦαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη (NTI) που είναι υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, αλισκιρένη)Προσοχή. Εξέταση μείωσης δόσης και/ή επιπρόσθετης παρακολούθησης των επιπέδων του φαρμάκου.
-
Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4, P-gp και γλυκουρονιδίωσης (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή βαλσαμόχορτο)προσοχήΑποφυγή ταυτόχρονης χορήγησης όταν είναι δυνατό. Εξέταση εναλλακτικής θεραπείας με μικρότερο επαγωγικό δυναμικό.
-
Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4/P-gpπροσοχήΠροσοχή. Παρακολούθηση ασθενών για την ασφάλεια και εφαρμογή τροποποιήσεων της δόσης, εάν ενδείκνυται κλινικά.
-
Ταυτόχρονη χορήγηση με ipilimumabαντένδειξηΔεν συνιστάται λόγω αυξήσεων τρανσαμινασών και χολερυθρίνης.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP1A2 με στενά θεραπευτικά παράθυρα (π.χ. αγομελατίνη, αλοσετρόνη, ντουλοξετίνη, μελατονίνη, ραμελτεόνη, τακρίνη, τιζανιδίνη, θεοφυλλίνη)δε συνιστάταιΗ βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο πλάσμα.ΣύστασηΕάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, επιδείξτε προσοχή. Μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμάκου μπορεί να εξετασθεί.
-
Καφεΐνη (υπόστρωμα CYP1A2)προσοχήΑύξηση της έκθεσης στο πλάσμα (AUC) κατά 2,6 φορές.
-
Τιζανιδίνη (υπόστρωμα CYP1A2)προσοχήΑύξηση Cmax κατά 2,2 φορές και AUC κατά 4,7 φορές.
-
Παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP3A4 με στενά θεραπευτικά παράθυρα (π.χ. αντισυλληπτικά χάπια)δε συνιστάταιΗ βεμουραφενίμπη ενδέχεται να μειώσει την έκθεση στο πλάσμα και την αποτελεσματικότητά τους.ΣύστασηΕάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, μπορεί να εξετάζονται προσαρμογές της δόσης.
-
Μιδαζολάμη (υπόστρωμα CYP3A4)προσοχήΜείωση της AUC κατά μέσο όρο κατά 39% (μέγιστη μείωση κατά 80%).
-
S-βαρφαρίνη (υπόστρωμα CYP2C9)προσοχή18% αύξηση στην AUC.ΣύστασηΕξετάστε την πιθανότητα επιπρόσθετης παρακολούθησης της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR).
-
Υποστρώματα του CYP2C8 με στενό θεραπευτικό παράθυροπροσοχήΗ βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις τους.
-
ΑκτινοθεραπείαπροσοχήΕνίσχυση της τοξικότητας από ακτινοθεραπεία.
-
Υποστρώματα της P-gp (π.χ. αλισκιρένη, αμπρισεντάνη, κολχικίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, εβερόλιμους, φεξοφεναδίνη, λαπατινίμπη, μαραβιρόκη, νιλοτινίμπη, ποσακοναζόλη, ρανολαζίνη, σιρόλιμους, σιταγλιπτίνη, ταλινολόλη, τοποτεκάνη)προσοχήΑύξηση της έκθεσης (π.χ. διγοξίνη AUC 1,8x, Cmax 1,5x).ΣύστασηΜπορεί να εξετάζεται η πιθανότητα μείωσης της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος. Εξετάστε την πιθανότητα επιπρόσθετης παρακολούθησης των επιπέδων του φαρμάκου για φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη.
-
προσοχήΔεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η βεμουραφενίμπη μπορεί να αυξήσει την έκθεση.
-
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, της γλυκουρονιδίωσης και, ή των πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, νεφαζοδόνη, αταζαναβίρη)προσοχήΜπορεί να μεταβάλουν τις συγκεντρώσεις της βεμουραφενίμπης (π.χ. ιτρακοναζόλη αύξησε την AUC της βεμουραφενίμπης κατά ~40%).ΣύστασηΠαρακολουθήστε προσεκτικά για την ασφάλεια και εφαρμόστε τροποποιήσεις της δόσης, εάν ενδείκνυται κλινικά.
-
Ισχυροί επαγωγείς της P-gp, της γλυκουρονιδίωσης, και, ή του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή St John’s Wort, υπερικό [Hypericum perforatum])αποφεύγεταιΜπορεί να οδηγήσει σε υποέκθεση σε βεμουραφενίμπη (π.χ. ριφαμπικίνη μείωσε την έκθεση της βεμουραφενίμπης κατά ~40%).ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση.
-
Αναστολείς των P-gp, BCRP (που δεν είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4) (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη, γεφιτινίμπη)προσοχήΆγνωστη επίδραση, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η φαρμακοκινητική της βεμουραφενίμπης θα μπορούσε να επηρεαστεί.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Θυλακίτιδα (Πολύ συχνές)
- Δερματικό SCC (Πολύ συχνές)
- Κερατοακάνθωμα (Πολύ συχνές)
- Σμηγματορροϊκή κεράτωση (Πολύ συχνές)
- Θήλωμα του δέρματος (Πολύ συχνές)
- Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα (Συχνές)
- Μη δερματικό SCC (Όχι συχνές)
- Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (Σπάνιες)
- Αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος (Σπάνιες)
- Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα
- Ουδετεροπενία
- Θρομβοπενία
- Σαρκοείδωση (Όχι συχνές)
- Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (Σπάνιες)
- Μειωμένη όρεξη
- Κεφαλαλγία
- Δυσγευσία
- Ζάλη
- Περιφερική νευροπάθεια
- Παράλυση VII νεύρου (Συχνές)
- Ραγοειδίτιδα (Συχνές)
- Απόφραξη φλέβας αμφιβληστροειδούς (Όχι συχνές)
- Ιριδοκυκλίτιδα (Όχι συχνές)
- Αγγειίτιδα
- Βήχας
- Διάρροια
- Έμετος
- Ναυτία
- Δυσκοιλιότητα
- Στοματίτιδα
- Παγκρεατίτιδα
- Ηπατική βλάβη (Όχι συχνές)
- Αντίδραση φωτοευαισθησίας (Πολύ συχνές)
- Ακτινική κεράτωση (Πολύ συχνές)
- Ερύθημα (Πολύ συχνές)
- Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (Πολύ συχνές)
- Έγκαυμα από ηλιακή ακτινοβολία (Πολύ συχνές)
- Βλατιδώδες εξάνθημα (Συχνές)
- Υποδερματίτιδα (συμπεριλαμβανομένου του οζώδους ερυθήματος) (Συχνές)
- Τριχώδης κεράτωση (Συχνές)
- Εξάνθημα
- Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
- Κνησμός
- Υπερκεράτωση
- Αλωπεκία
- Ξηροδερμία
- Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Αρθραλγία
- Μυαλγία
- Μυοσκελετικό άλγος
- Οσφυαλγία
- Αρθρίτιδα
- Άλγος στα άκρα (Πολύ συχνές)
- Ίνωση της πελματιαίας απονεύρωσης (Όχι συχνές)
- Ρίκνωση παλαμιαίας απονεύρωσης (Dupuytren) (Όχι συχνές)
- Οξεία διάμεση νεφρίτιδα (Όχι συχνές)
- Οξεία σωληναριακή νέκρωση (Όχι συχνές)
- Κόπωση
- Πυρεξία
- Περιφερικό οίδημα
- Εξασθένηση
- Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) (Πολύ συχνές)
- Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση (Πολύ συχνές)
- Αυξημένη χολερυθρίνη (Πολύ συχνές)
- Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση (GGT) (Πολύ συχνές)
- Μείωση σωματικού βάρους (Πολύ συχνές)
- Επιμήκυνση QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (Πολύ συχνές)
- Αυξημένη AST
- Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
- Ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοβολία (Όχι συχνές)
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΗ βεμουραφενίμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες εκτός και εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερέχει του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο.Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βεμουραφενίμπης σε έγκυες γυναίκες. Η βεμουραφενίμπη δεν έχει ενδείξεις τερατογένεσης σε έμβρυα ποντικών ή κονίκλων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σε μελέτες σε ζώα, η βεμουραφενίμπη βρέθηκε ότι διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση τον μηχανισμό δράσης της, η βεμουραφενίμπη θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα.
-
ΓαλουχίαΘα πρέπει να ληφθεί η απόφαση σχετικά με τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή της βεμουραφενίμπης, δεδομένου του οφέλους του θηλασμού για το παιδί αλλά και του οφέλους της θεραπείας για τη γυναίκα.Δεν είναι γνωστό εάν η βεμουραφενίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος σε νεογνά / βρέφη.
-
ΓονιμότηταΔεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση της επίδρασης της βεμουραφενίμπης στη γονιμότητα.Ωστόσο, σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε ποντικούς και σκύλους, δεν έχουν βρεθεί ιστοπαθολογικά ευρήματα που να σχετίζονται με το αναπαραγωγικό σύστημα αρσενικών και θηλυκών (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η βεμουραφενίμπη είναι ένας αναστολέας της BRAF κινάσης σερίνης-θρεονίνης. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF έχουν ως αποτέλεσμα την ιδιοσυστατική ενεργοποίηση των πρωτεϊνών BRAF, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό απουσία αυξητικών παραγόντων. Προκλινικά δεδομένα από βιοχημικές δοκιμές κατέδειξαν ότι η βεμουραφενίμπη μπορεί να αναστέλλει ισχυρά τις κινάσες BRAF με ενεργές μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 600.
Αυτή η ανασταλτική δράση επιβεβαιώθηκε στις δοκιμασίες φωσφορυλίωσης ERK και κυτταρικού αντι-πολλαπλασιασμού στις διαθέσιμες κυτταρικές σειρές του μελανώματος που εκφράζουν BRAF με μετάλλαξη V600. Στις αναλύσεις κυτταρικού αντι-πολλαπλασιασμού, η ανασταλτική συγκέντρωση 50 (IC50) κατά των μεταλλαγμένων κυτταρικών σειρών V600 (V600E, V600R, V600D και V600K μεταλλαγμένες κυτταρικές σειρές) κυμάνθηκε από 0,016 έως 1,131 μM ενώ η IC50 κατά των άγριων κυτταρικών τύπων BRAF ήταν 12,06 και 14,32 μM, αντίστοιχα.
Καθορισμός της κατάστασης μετάλλαξης BRAF
Πριν τη λήψη βεμουραφενίμπης, οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν θετικό όγκο στη μετάλλαξη BRAF V600, ο οποίος να έχει επιβεβαιωθεί από επικυρωμένη δοκιμασία. Στις δοκιμές φάσης ΙΙ και φάσης ΙΙΙ, οι κατάλληλοι ασθενείς εντοπίσθηκαν με τη χρήση δοκιμής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο (τεστ ανίχνευσης μετάλλαξης cobas 4800 BRAF V600). Η δοκιμή αυτή έχει έγκριση CE και χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της κατάστασης μετάλλαξης BRAF σε DNA που απομονώθηκε από σταθεροποιημένα ιστοτεμάχια όγκου με φορμαλίνη, εμβυθισμένα σε παραφίνη (FFPE). Έχει σχεδιασθεί για να ανιχνεύει την κυρίαρχη μετάλλαξη BRAF V600Ε με μεγάλη ευαισθησία (μέχρι και 5% αλληλουχία V600E σε μία άγριου τύπου αλληλουχία από FFPE που προέρχονται από DNA). Μη κλινικές και κλινικές μελέτες με αναδρομικές αναλύσεις αλληλουχίας καταδεικνύουν ότι η δοκιμή αυτή ανιχνεύει επίσης και τις λιγότερο συχνές μεταλλάξεις BRAF V600D και V600K με χαμηλότερη ευαισθησία. Από τα διαθέσιμα δείγματα από τις μη κλινικές και κλινικές μελέτες (n=920) που είχαν θετική μετάλλαξη με τη δοκιμή Cobas και αναλύθηκαν επιπλέον για τον προσδιορισμό της αλληλουχίας, δεν αναγνωρίστηκε κανένα δείγμα ως άγριου τύπου αλληλουχία κατά Sanger και 454.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της βεμουραφενίμπης έχει αξιολογηθεί σε 336 ασθενείς οι οποίοι συμμετείχαν σε κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (NO25026) και σε 278 ασθενείς από δύο κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ (NP 22657 και ΜΟ25743). Όλοι οι ασθενείς έπρεπε να έχουν προχωρημένο μελάνωμα με μεταλλάξεις του BRAF V600, σύμφωνα με τη δοκιμασία cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.
Αποτελέσματα της μελέτης Φάσης ΙΙΙ (NO25026) σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία Μία ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη φάσης ΙΙΙ μελέτη υποστηρίζει τη χρήση βεμουραφενίμπης σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600Ε ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με βεμουραφενίμπη (960 mg δύο φορές ημερησίως) ή δακαρβαζίνη (1000 mg/m2 την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες). Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 675 ασθενείς σε βεμουραφενίμπη (n=337) ή δακαρβαζίνη (n =338). Η διάμεση ηλικία ήταν 54 ετών. Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στα συν-πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της συνολικής επιβίωσης OS (p <0,0001) και της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου PFS (p <0,0001).
Αποτελέσματα της μελέτης φάσης ΙΙ (NP22657) σε ασθενείς που απέτυχαν τουλάχιστον σε μία προηγούμενη θεραπεία Μία πολυεθνική μελέτη φάσης ΙΙ, μονού θεραπευτικού σκέλους, πολυκεντρική, διεξήχθη σε 132 ασθενείς που είχαν θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600Ε μεταστατικό μελάνωμα. Το κύριο καταληκτικό σημείο του καλύτερου επιβεβαιωμένου ποσοστού συνολικής ανταπόκρισης ήταν 53% (95% ΔΕ: 44%, 62%). Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 15,9 μήνες (95% ΔΕ: 11.6, 18.3). Το συνολικό ποσοστό επιβίωσης στους 6 μήνες ήταν 77% και στους 12 μήνες ήταν 58%.
Αποτελέσματα από τη μελέτη φάσης ΙΙ (MO25743) σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις Μία πολυκεντρική μελέτη μονού θεραπευτικού σκέλους (Ν = 146) της βεμουραφενίμπης διενεργήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 και με εγκεφαλικές μεταστάσεις. Ο κύριος στόχος ήταν το ποσοστό βέλτιστης συνολικής ανταπόκρισης (BORR) στον εγκέφαλο (17,8% για ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία και 17,9% για ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία).
Η βεμουραφενίμπη είναι μία ουσία Τάξης IV (χαμηλή διαλυτότητα και διαπερατότητα), βάσει των κριτηρίων που περιγράφονται στο Σύστημα Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης φαρμάκων.
Απορρόφηση
Η βιοδιαθεσιμότητα σε σταθεροποιημένη κατάσταση κυμάνθηκε μεταξύ 32 και 115% (μέση τιμή 64%) μετά από ενδοφλέβια μικρό-δόση. Η βεμουραφενίμπη απορροφάται με διάμεσο χρόνο Tmax περίπου 4 ωρών μετά από μία δόση 960 mg. Η βεμουραφενίμπη εμφανίζει υψηλή ποικιλότητα μεταξύ των ασθενών. Η συσσώρευση συμβαίνει με πολλαπλές δόσεις βεμουραφενίμπης δύο φορές την ημέρα. Οι τροφές (υψηλές σε λιπαρά) αυξάνουν τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης βεμουραφενίμπης 960 mg. Η αναλογία των γεωμετρικών μέσων μεταξύ μη νηστείας και κατάστασης νηστείας για τη Cmax και AUC ήταν 2,5 και 4,6 έως 5,1 φορές, αντίστοιχα. Η διάμεση Tmax αυξήθηκε από 4 σε 7,5 ώρες όταν εφάπαξ δόση βεμουραφενίμπης ελήφθη με τροφή. Η σταθερή πρόσληψη της βεμουραφενίμπης με άδειο στομάχι μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικά χαμηλότερη έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση.
Κατανομή
Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της βεμουραφενίμπης σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα εκτιμάται ότι είναι 91 L. Υπάρχει ισχυρή δέσμευση από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro (>99%).
Βιομετασχηματισμός
Το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για το μεταβολισμό της βεμουραφενίμπης in vitro είναι το CYP3A4. Συζευγμένοι μεταβολίτες (γλυκουρονιδίωση και γλυκοζυλίωση) έχουν επίσης ανιχνευθεί στον άνθρωπο. Ωστόσο, η μητρική ουσία ήταν το βασικό συστατικό (95%) στο πλάσμα.
Αποβολή
Η φαινομενική κάθαρση βεμουραφενίμπης εκτιμάται ότι είναι 29,3 L/ημέρα. Η ημίσεια ζωή αποβολής στον πληθυσμό που εκτιμάται από την ΦΚ ανάλυση της βεμουραφενίμπης είναι 51,6 ώρες (το εύρος 5ου και 95ου εκατοστημορίου της ατομικής εκτίμησης ημίσειας ζωής είναι 29,8 - 119,5 ώρες). Κατά μέσο όρο 95% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα, ενώ <1% στα ούρα. Η νεφρική αποβολή δε φαίνεται να είναι σημαντική για την αποβολή της βεμουραφενίμπης, ενώ η χολική απέκκριση της αμετάβλητης ένωσης μπορεί να είναι μια σημαντική οδός αποβολής. Η βεμουραφενίμπη είναι υπόστρωμα και αναστολέας της P-gp in vitro.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η ηλικία δεν έχει στατιστικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της βεμουραφενίμπης.
Φύλο Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε 17% μεγαλύτερη φαινομενική κάθαρση (CL/F) και 48% μεγαλύτερο φαινομενικό όγκο κατανομής (V/F) στους άνδρες σε σύγκριση με τις γυναίκες. Δεν είναι σαφές κατά πόσο αυτό είναι αποτέλεσμα του φύλου ή του μεγέθους του σώματος. Ωστόσο, οι διαφορές στην έκθεση δεν είναι αρκετά μεγάλες για να δικαιολογηθεί αναπροσαρμογή της δόσης ανάλογα με το μέγεθος του σώματος ή το φύλο.
Νεφρική δυσλειτουργία Η ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασαν τη φαινομενική κάθαρση της βεμουραφενίμπης (κάθαρση κρεατινίνης > 40 ml/min). Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ηπατική δυσλειτουργία Σημαντικό τμήμα της βεμουραφενίμπης αποβάλλεται μέσω του ήπατος. Οι αυξήσεις των ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης και αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης μέχρι και τρεις φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο δεν επηρέασαν τη φαινομενική κάθαρση της βεμουραφενίμπης. Τα στοιχεία είναι ανεπαρκή για να καθορισθεί η επίδραση της μεταβολικής ή απεκκριτικά ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της βεμουραφενίμπης (βλέπε Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Παιδιατρικός πληθυσμός Τα περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα από έξι εφήβους ασθενείς ηλικίας μεταξύ 15 και 17 ετών καταδεικνύουν ότι τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της βεμουραφενίμπης σε εφήβους είναι σε γενικές γραμμές παρόμοια με εκείνα σε ενήλικες (βλ. Δοσολογία).